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| | | Questions answered: 10, Questions asked: 0, PRO-level points: 16 | | | Sample translations submitted: 4| English to Portuguese: Pharmaceuticals - cancer vaccine/drugs - Biology/Medicine | Source text - English
The method of vaccination against cancer or the method ofimmunosuppression typically leads to a MHC class I restricted T cell response, the T cells of which are specific for an epitope of the invention.
Thus, (i), (ii), (iii), (iv) can be used in a form or manner in which they stimulate such a MHC class I restricted T cell response. Such methods are known in the art. Generally a MHC class I restricted T cell response can be obtained by vaccinating using an appropriate dose, route of administration, adjuvant or delivery system. Thus, the vaccine of the invention may comprise one or more components (for example, as discussed herein in relation to the vaccine of the invention) in addition to (i), (ii), (iii) or (iv). The components of the vaccine may be administered simultaneously, separately or sequentially to the host.
Thus, the invention also provides a vaccine comprising (i), (ii), (iii) or (iv), which vaccine is capable of stimulating a MHC class I restricted T cell response directed to an epitope (polypeptide) of the invention. Typically such a vaccine comprises an adjuvant or delivery system which stimulates a MHC class I restricted T cell response.
The adjuvant may be capable of causing or augmenting a MHC class II restricted T cell (typically CD4) reponse which is favourable to the production of a MHC class I restricted T cell response, such as a Thl response. Thus, the adjuvant may comprise a MHC class II restricted T cell epitope (or a precursor which can be processed in vivo to provide such an epitope). The adjuvant may be a cytokine, such as a cytokine which stimulates a MHC class I restricted T cell response or favourable MHC class II restricted T cell response (e. g. IL-2,IL- 7, IL-12 orIFN-y). The adjuvant may be, for example, CFA (Golding and Scott, Ann. N. Y. Acad. Sci. 754 (1995), 126-137), amuramyl dipeptide (e. g. of a mycobacterial cell wall), monophosphoryl lipid A, lipopolysaccharide (e. g. from B. abortus), liposomes,SAF-1 (Golding and Scott, Ann. N. Y. Acad. Sci. 754 (1995), 126-137), a saponin (e. g. Quil A), keyhole limpet hemocyanin, yeast TY particle, beta 2-microglobulin or mannan (e. g. oxidised mannan).
The delivery system is typically capable of providing (i), (ii), (iv) or an epitope or analogue expressed from (iii) or (iv) to an APC, such as a professional APC.
As mentioned above the particular route of administration used may aid the stimulating of a MHC class I restricted T cell response and, thus, (i), (ii), (iii), (iv) or the vaccine of the invention may be provided in a form suitable for administering by such a route. Intraperitoneal or intravenous routes are preferred. In one embodiment these substances are delivered by biolistic means.
Generally a low dose of antigen favours the development of a MHC class I restricted T cell response. Thus, in the method a suitable low dose of a compound of the invention can be given. The vaccine may be provided in an amount and concentration that is suitable for administering to provide an appropriate low dose. In one embodiment (iv) is administered in the form of "naked DNA".
The invention also relates to a composition, preferably a pharmaceutical composition, which is particularly useful for the delivery of polynucleotides of the invention to cells or tissues of a subject in the scope of a gene therapeutic method, especially in case of cancer treatment. The term "gene therapy method" is preferably understood as a method for the introduction of a polynucleotide into cells either in vivo or by introduction into cells in vitro followed by reimplantation into a subject. "Gene therapy" in particular concerns the case where the polynucleotide is expressed in a target tissue, especially tissue comprising cell expressing MHC-I molecules.
Preferably, the composition, in particular pharmaceutical composition, furthermore comprises apharmaceutically acceptable carrier or diluent. The carrier or diluent is non toxic to recipients at the dosages and concentrations employed. Representative examples of carrier or diluent for injectable solutions include water, isotonic saline solutions which are preferably buffered at the physiological pH (such as phosphate buffered saline or Tris-buffered saline), mannitol, dextrose, glycerol and ethanol, as well as polypeptides or protein such as human serum albumin. This carrier or diluent is preferably isotonic, hypotonic or weakly hypertonic and has a relatively low ionic strength. Furthermore, it may contain any relevant solvents, aqueous or partly aqueous liquid carriers comprising sterile, pyrogen-free water, dispersion media, coatings, and equivalents. The pH of the pharmaceutical preparation is suitably adjusted and buffered.
The invention more particularly pertains to a composition, in particular pharmaceutical composition, comprising at least one of the complexes described above and also incorporating at least one adjuvant capable of improving the transfection capacity of said complex.
Adjuvants may be selected from the group consisting of a chloroquine, protic polar compounds such as propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol,EtOH, 1-methyl L-2-pyrolidine or their derivatives, or aprotic polar compounds such as dimethylsulfoxide (DMSO), diethylsulfoxide, di-n-propylsulfoxide, dimethylsulfone, sulfolane, dimethylformamide, dimethylacetamide,tetramethylurea, acetonitrile and their derivatives.
In a preferred embodiment, the polynucleotide which is contained in the composition is a DNA. Other particular embodiments of the invention are compositions, in particular pharmaceutical compositions, wherein said polynucleotide is naked, associated with viral polypeptides or complexed with cationic components, more preferably with cationic lipids. In general, the concentration of polynucleotide in such a composition is from about 0.1pg/ml to about 20 mg/ml.
The composition, in particular pharmaceutical composition, in accordance with the present invention can be administered into a vertebrate tissue. This administration may be made by intradermal, subdermal, intravenous, intramuscular,intranasal, intracerebral, intratracheal, intraarterial,intraperitoneal, intravesical, intrapleural, intracoronary or intratumoral injection, by means of a syringe or other devices.Transdermal administration is also contemplated, as are inhalation, aerosol routes, instillation or topical application.
According to the present invention, the composition, in particular pharmaceutical composition, can be administered into target tissues of the vertebrate body including those of muscle, skin, brain, lung, liver, spleen, bone marrow, thymus, heart, lymph, bone, cartilage, pancreas, kidney, gall bladder, stomach, intestine, testis, ovary, uterus, rectum, nervous system, eye, gland, connective tissue, blood, etc. In a preferred embodiment, said composition will be administered into tumor.
Administration of such a composition to a patient allows to elicit an immune response based on the activation of cytotoxic lymphocytes by the polypeptides encoded by said nucleotide sequences. The composition of the invention is particularly suitable for the treatment or prevention of MUC-1-expressing cancers, such as breast cancer, ovary cancer, pancreas or lung cancer.
According to a special embodiment, the compositions of the present invention, i. e. containing polypeptide or polynucleotide sequences of the instant invention (see above), is suitable for the treatment or prevention ofMUC1-expressing cancers, wherein said treatment or prevention comprises:-a step a) consisting in administering to a patient a composition of the present invention,-a step b) consisting in administering to the same patient in need a second composition, wherein said composition is either a composition of the present invention, or a composition containing a MUC-1 polypeptide, or a polynucleotide encoding such a MUC-1 polypeptide, wherein said MUC-1 polypeptide is the full length MUC-1 polypeptide of SEQ ID NO: 2, or aMUC-1 polypeptide as disclosed in US 4,963,848, US 5,053,489, WO 8805054 or US 5,861,381 corresponding to MUC-1 polypeptide presenting varying tandem repeat sequence.
According to this special embodiment, both administration steps a) and b) can be made independently of each other or in the same time. This special embodiment can result in boosting the immune response developed by the treated patient.
According to the invention, the term"cells"includes prokaryote cells and eukaryote cells, yeast cells, plant cells, human or animal cells, in particular mammalian cells. In particular, cancer cells should be mentioned. The invention can be applied in vivo to the interstitial or luminal space of tissues in the lungs, the trachea, the skin, the muscles, the brain, the liver, the heart, the spleen, the bone marrow, the thymus, the bladder, the lymphatic system, the blood, the pancreas, the stomach, the kidneys, the ovaries, the testicles, the rectum, the peripheral or central nervous system, the eyes, the lymphoid organs, the cartilage, the endothelium. In preferred embodiments, the cell will be a muscle cell, a haematopoietic system stem cell or an airways cell, a tracheal or pulmonary cell, or a tumor cell.
The present invention also relates to a process for transferring a nucleic acid into cells wherein said process comprises contacting said cells with at least one polynucleotide according to the invention. This process may be applied by direct administration of said polynucleotide to cells of the animal in vivo, or by in vitro treatment of cells which were recovered from the animal and then re-introduced into the animal body (ex vivo process). In in vitro application, cells cultivated on an appropriate medium are placed in contact with a suspension consisting of polynucleotide of the invention. After an incubation time, the cells are washed and recovered. Introduction of the polynucleotide can be verified (eventually after lysis of the cells) by any appropriate method.
In the case of in vivo treatment according to the invention, in order to improve the transfection rate, the patient may undergo a macrophage depletion treatment prior to administration of the pharmaceutical preparations described above. Such a technique is described in the literature (refer particularly to Van Rooijen et al., 1997, TibTech 15,178-184).
The present invention further concerns the use of a polypeptide or analogue or a polynucleotide, a vector or a host cell as defined above for the preparation of a composition intended for diagnostic, curative, preventive or vaccination treatment of man or animals, and more specifically for the treatment of cancer.
Moreover, the present invention relates to a diagnostic composition comprising at least one polypeptide as defined above. The use of a polypeptide of the invention in a diagnostic composition is illustrated by the following processes:-a process which enables the detection and eventually the quantification of an antibody directed against said polypeptide consists in (i) contacting with said polypeptide a biological sample susceptible to containing said antibody and (ii) detecting the formation of an immune complex between said antibody and said polypeptide.
-a process which enables the detection and eventually the quantificationof MUC-1-specific T lymphocytes according to the ELISPOT technique (Scheibenbogen et al., 1997, Clinical Cancer Research 3,221-226); Tetramer analysis (e. g., as described in Altman et al., 1996, Science 274: 94-96) or other techniques which allow the identification of specific T cells by virtue of specificity of their T cell receptor for the polypeptides of this invention.
The methods, compositions, uses of the invention can be used for the treatment of all kinds of cancer the treatment and/or diagnostic of which being related to or dependent on the immune properties of the polypeptides of the invention. The compositions, and uses of the present invention may be desirably employed in humans, although animal treatment is also encompassed by the uses described herein.
WO0118035 (equivalent to EP1210430) – source:
http://v3.espacenet.com/textdes?DB=EPODOC&IDX=WO0118035&F=0&QPN=WO0118035 | Translation - Portuguese
De uma forma típica, a vacinação contra o cancro ou a imunossupressão provoca uma resposta de células T restritas da classe I do CPH, células T essas que são específicas para um epítopo da invenção.
Sendo assim, é possível utilizar os componentes (i), (ii) ou (iv) sob uma forma ou de uma maneira tal que estimulem uma resposta deste tipo por parte das células T restritas da classe I do CPH. Tais métodos são conhecidos na especialidade. De um modo geral, é possível obter uma resposta das células T restritas da classe I do CPH por meio de vacinação utilizando uma dose, uma via de administração, um adjuvante ou um sistema de administração adequado. Assim, a vacina da invenção pode compreender um ou vários componentes (por exemplo, tal como aqui se descreveu em relação à vacina da invenção) para além de (i), (ii) ou (iv). Os componentes da vacina podem ser administrados ao hospedeiro de um modo simultâneo, separado ou sequencial.
Assim sendo, a invenção também proporciona uma vacina que compreenda um dos componentes (i), (ii) ou (iv), sendo tal vacina capaz de estimular uma resposta das células T restritas da classe I do CPH dirigida contra um epítopo (polipeptido) da invenção. De uma forma típica, uma tal vacina compreende um adjuvante ou sistema de administração que estimula uma resposta das células T restritas da classe I do CPH.
O adjuvante pode ser capaz de provocar ou aumentar uma resposta das células T restritas da classe II do CPH (tipicamente, CD4), a qual é favorável à produção de uma resposta das células T restritas da classe I do CPH, tal como uma resposta de Th1. Assim, o adjuvante pode compreender um epítopo de células T restritas da classe II do CPH (ou um precursor que possa ser processado in vivo para proporcionar um tal epítopo). O adjuvante pode ser uma citoquina, tal como uma citoquina que estimule uma resposta das células T restritas da classe I do CPH ou uma resposta favorável das células T restritas da classe II do CPH (v.g., IL-2, IL-7, IL-12 ou IFN-). O adjuvante pode ser, por exemplo, ACF (em inglês CFA) (Golding e Scott, Ann. N.Y. Acad. Sci. 754 (1995), 126-137), um dipeptido muramílico (v.g., de uma parede de uma célula micobacteriana), monofosforil-lípido A, um lipopolissacárido (v.g., de B. abortus), lipossomas, FAS-1 (em inglês SAF-1) (Golding e Scott, Ann. N.Y. Acad. Sci. 754 (1995), 126-137), uma saponina (v.g., ‘Quil A’), hemocianina de diodora apertura (lapa), partícula TY de levedura, 2-microglobulina ou manano (v.g., manano oxidado).
Tipicamente, o sistema de administração é capaz de fornecer (i), (ii), (iv) ou um epítopo expresso a partir de (iv) a uma CAA, tal como uma CAA profissional.
Tal como se referiu antes, a via de administração particular utilizável pode ajudar a estimular uma resposta de células T restritas da classe I do CPH e por tal motivo é possível proporcionar os componentes (i), (ii) ou (iv) ou mesmo a vacina da invenção sob uma forma adequada para a administração por tal via. É preferível a via intraperitoneal ou intravenosa. De acordo com uma variante, estas substâncias são administradas por meios biolísticos.
De um modo geral, a administração de uma dose baixa de antigénio favorece o desenvolvimento de uma resposta de células T restritas da classe I do CPH. Assim, de acordo com o método, é possível administrar uma dose baixa adequada de um composto da invenção. A vacina pode ser administrada numa quantidade e numa concentração tais que sejam adequadas à administração de uma dose baixa adequada. De acordo com uma variante, o componente (iv) é administrado sob a forma de “ADN desprotegido”.
A invenção também diz respeito a uma composição, de preferência uma composição farmacêutica, que é particularmente útil para a administração dos polinucleótidos da invenção a células ou tecidos de um paciente, no âmbito de um método de terapia génica e em especial no caso do tratamento de cancros. De preferência, utiliza-se o termo “método de terapia génica” para designar um método para a introdução de um polinucleótido dentro de células, quer in vivo quer por meio da introdução nas células in vitro e subsequente re-implantação num paciente. Em particular, o termo “terapia génica” designa o caso em que o polinucleótido é expresso num tecido destinatário, especialmente um tecido que compreenda células que exprimam moléculas do CPH-I.
De preferência, a composição e em particular a composição farmacêutica compreende ainda um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. O veículo ou diluente é não tóxico para os pacientes nas dosagens e nas concentrações utilizadas. Como exemplos representativos de um veículo ou diluente para soluções injectáveis refere-se a água, os solutos salinos isotónicos que são prefe-rencialmente tamponados para se obter o pH fisiológico (tais como o soluto salino tamponado com fosfato ou o soluto salino tamponado com Tris), manitol, dextrose, glicerol e etanol, bem como polipeptidos ou proteínas, tais como a albumina do soro humano. De preferência, tal veículo ou diluente é isotónico, hipotónico ou ligeiramente hipertónico e possui uma força iónica relativamente fraca. Além do mais, pode conter quaisquer solventes, veículos líquidos aquosos ou parcialmente aquosos que compreendam água estéril e isenta de pirogénio, meios de dispersão, revestimentos e substâncias equivalentes relevantes. O valor do pH da preparação farmacêutica é adequadamente ajustado e tamponado.
De um modo mais particular, a invenção diz respeito a uma composição, em especial uma composição farmacêutica, que compreenda pelo menos um dos complexos descritos antes e que também incorpore pelo menos um adjuvante capaz de reforçar a capacidade de transfecção do referido complexo. Os adjuvantes podem ser seleccionados entre o conjunto constituído por uma cloroquina, compostos polares próticos, tais como propileno-glicol, polietileno-glicol, glicerol, EtOH, 1-metil-L-2-pirrolidina ou seus derivados, ou compostos polares apróticos, tais como dimetilsulfóxido (DMSO), dietilsulfóxido, di-n-propilsulfóxido, dimetilsulfona, sulfolano, dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrametilureia, acetonitrilo e seus derivados.
De acordo com uma variante preferida, o polinucleótido incorporado na composição é um ADN. Constituem outras variantes particulares da invenção as composições, em particular composições farmacêuticas, em que o referido polinucleótido está desprotegido, associado a polipeptidos virais ou constituído em complexo com componentes catiónicos e mais preferencialmente com lípidos catiónicos. De um modo geral, a concentração de polinucleótido numa tal composição está compreendida entre cerca de 0,1 g/mL e cerca de 20 mg/mL.
A composição, em particular a composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção é adequada para administração a um tecido de um ser vertebrado. Esta administração pode ter lugar por injecção intradérmica, subdérmica, intravenosa, intramuscular, intranasal, intracerebral, intratraqueal, intra-arterial, intraperitoneal, intravesical, intrapleural, intracoronária ou intra-tumoral, utilizando para tal uma seringa ou outros dispositivos. A administração transdérmica também está contemplada, bem como a administração por inalação, em aerossóis, por instilação ou por aplicação tópica.
De acordo com a presente invenção, a composição, em particular a composição farmacêutica, é adequada para administração a tecidos destinatários do corpo de um ser vertebrado, incluindo os tecidos dos músculos, da pele, do cérebro, do pulmão, do fígado, do baço, da medula óssea, do timo, do coração, do sistema linfático, do osso, da cartilagem, do pâncreas, do rim, da vesícula biliar, do estômago, do intestino, do testículo, do ovário, do útero, do recto, do sistema nervoso, do olho, das glândulas, do tecido conjuntivo, do sangue, etc.. De acordo com uma variante preferida, a referida composição irá ser administrada dentro do tumor.
A administração de uma tal composição a um paciente permite desencadear uma resposta imunitária, baseada na activação dos linfócitos citotóxicos pelos polipeptidos codificados pelas referidas sequências nucleotídicas. A composição da invenção é particularmente adequada para o tratamento ou para a prevenção de cancros nos quais se dá a expressão de MUC-1, tais como o cancro da mama, o cancro do ovário, o cancro do pâncreas ou o cancro do pulmão.
De acordo com uma variante especial, as composições da presente invenção, isto é, composições que contêm sequências polipeptídicas ou polinucleotídicas da presente invenção (ver supra), são adequadas para o tratamento ou para a prevenção de um cancro no qual se dê a expressão de MUC-1, em que o referido tratamento ou a referida prevenção compreendem:
- um passo a) que consiste em administrar a um paciente uma composição da presente invenção,
- um passo b) que consiste em administrar, ao mesmo paciente necessitado, uma segunda composição, em que a referida composição é uma composição da presente invenção ou é uma composição que contenha um polipeptido MUC-1 ou um polinucleótido que codifique um tal polipeptido MUC-1, em que o referido poli-peptido MUC-1 é o polipeptido MUC-1 de comprimento completo de SEQ ID NO:2, ou um polipeptido MUC-1 conforme descrito num dos documentos US 4 963 848, US 5 053 489, WO 8805054 ou US 5 861 381 correspondente ao polipeptido MUC-1 que apresenta uma sequência repetitiva em tandem de número variável.
De acordo com esta variante especial, os dois passos a) e b) de administração podem ter lugar de um modo independente ou em simultâneo. Esta variante especial pode dar origem a um reforço da resposta imunitária desenvolvida pelo paciente tratado.
De acordo com a invenção, o termo “células” designa as células procarióticas e as células eucarióticas, as células de levedura, as células vegetais ou as células humanas ou de animais e em particular as células de mamíferos. Em particular, dever-se-á referir as células cancerosas. A invenção pode ser aplicada in vivo ao espaço intersticial ou luminal dos tecidos dos pulmões, da traqueia, da pele, dos músculos, da pele, do cérebro, do fígado, do coração, do baço, da medula óssea, do timo, da bexiga, do sistema linfático, do sangue, do pâncreas, do estômago, dos rins, dos ovários, dos testículos, do recto, do sistema nervoso periférico ou central, dos olhos, dos órgãos linfóides, da cartilagem ou do endotélio. De acordo com uma variante preferida, a célula irá ser uma célula muscular, uma célula estaminal do sistema hematopoiético ou uma célula das vias aéreas respiratórias, uma célula traqueal ou pulmonar ou uma célula tumoral.
A presente invenção também diz respeito a um processo para transferir um ácido nucleico para dentro de células, consistindo tal processo em fazer contactar as referidas células pelo menos com um polinucleótido de acordo com a invenção. Este processo é adequado para aplicação por administração directa do referido polinucleótido a células do animal in vivo ou então para aplicação por tratamento in vitro das células recuperadas a partir do animal e subsequente reintrodução no corpo do animal (processo ex vivo). De acordo com a aplicação in vitro, faz-se contactar células, criadas em cultura num meio adequado, com uma suspensão constituída pelo polinucleótido da invenção. Decorrido um determinado período de incubação, as células são lavadas e recuperadas. A introdução do polinucleótido pode ser verificada (eventualmente, após a citólise) por meio de um método adequado. No caso do tratamento in vivo de acordo com a invenção, para se conseguir melhorar a taxa de transfecção, é possível submeter o paciente a um tratamento de depleção de macrófagos antes da administração das preparações farmacêuticas descritas antes. Uma tal técnica encontra-se descrita na literatura (em particular, faz-se referência a Van Rooijen et al., 1997, TibTech 15, 178-184).
A presente invenção diz ainda respeito à utilização de um polipeptido ou um polinucleótido, um vector ou uma célula hospedeira, tal como definidos antes, para a preparação de uma composição para o diagnóstico, a cura, a prevenção ou o tratamento por vacinação de seres humanos ou animais e mais especificamente para o tratamento de cancro.
Além do mais, a presente invenção diz respeito a uma composição para diagnóstico, a qual compreende pelo menos um dos polipeptidos definidos antes. A utilização de um polipeptido da invenção numa composição para diagnóstico está ilustrada nos processos seguintes:
- há um processo que permite detectar e eventualmente quantificar um anticorpo dirigido contra o referido polipeptido, o qual consiste em (i) fazer contactar com o referido polipeptido uma amostra biológica susceptível de conter o referido anticorpo e (ii) detectar a formação de um complexo imunitário entre o referido anticorpo e o referido polipeptido;
- há um processo que permite detectar e eventualmente quantificar os linfócitos T específicos de MUC-1 de acordo com a técnica ‘ELISPOT’ ((Scheibenbogen et al., 1997, Clinical Cancer Research 3, 221-226), a análise tetramérica (v.g., conforme descrito por Altman et al., 1996, Science 274:94-96) ou outras técnicas que permitem identificar células T específicas com base na especificidade do seu receptor das células T para os polipeptidos da presente invenção.
As composições ou utilizações da invenção são adequadas para aplicação no tratamento de todos os tipos de cancro, estando o seu tratamento e/ou diagnóstico relacionado com as propriedades imunitárias dos polipeptidos da invenção ou delas dependente. As composições e utilizações da presente invenção podem ser desejavelmente utilizadas em seres humanos, embora o tratamento de animais também esteja abrangido nas utilizações aqui descritas. | | English to Portuguese: Pharmaceuticals - chemistry - drugs/salts/isomers/prodrugs | Source text - English
The compounds of formula I form salts which are also within the scope of this invention. Reference to a compound of the formula I herein is understood to include reference to salts thereof, unless otherwise indicated. The term"salt (s)", as employed herein, denotes acidic and/or basic salts formed with inorganic and/or organic acids and bases. In addition, when a compound of formula I contains both a basic moiety, such as but not limited to a pyridine or imidazole, and an acidic moiety such as but not limited to a carboxylic acid, zwitterions ("inner salts") may be formed and are included within the term"salt(s)" as used herein. Pharmaceutically acceptable (i. e., non-toxic, physiologically acceptable) salts are preferred, although other salts are also useful, e.g., in isolation or purification steps which may be employed during preparation. Salts of the compounds of the formula I may be formed, for example, by reacting a compound I with an amount of acid or base, such as an equivalent amount, in a medium such as one in which the salt precipitates or in an aqueous medium followed by lyophilization.
The compounds of formula I which contain a basic moiety, such as but not limited to an amine or a pyridine or imidazole ring, may form salts with a variety of organic and inorganic acids. Exemplary acid addition salts include acetates (such as those formed with acetic acid or trihaloacetic acid, for example, trifluoroacetic acid), adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzenesulfonates, bisulfates, borates, butyrates, citrates, camphorates, camphorsulfonates, cyclopentane-propionates, digluconates, dodecylsulfates, ethanesulfonates, fumarates, glucoheptanoates, glycerophosphates, hemisulfates, heptanoates, hexanoates, hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, hydroxyethanesulfonates (e.g., 2-hydroxyethanesulfonates), lactates, maleates, methanesulfonates, naphthalenesulfonates (e.g., 2-naphthalenesulfonates), nicotinates, nitrates, oxalates, pectinates, persulfates, phenylpropionates (e.g., 3-phenylpropionates), phosphates, picrates, pivalates, propionates, salicylates, succinates, sulfates (such as those formed with sulfuric acid), sulfonates (such as those mentioned herein), tartrates, thiocyanates, toluenesulfonates such as tosylates, undecanoates, and the like.
The compounds of formula I which contain an acidic moiety, such but not limited to a carboxylic acid, may form salts with a variety of organic and inorganic bases. Exemplary basic salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium, lithium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, salts with organic bases (for example, organic amines) such as benzathines, dicyclohexylamines, hydrabamines (formed with N, Nbis (dehydroabietyl) ethylenediamine), N-methyl-D-glucamines, N-methyl-glycamides, t-butyl amines, and salts with amino acids such as arginine, lysine and the like. Basic nitrogen-containing groups may be quaternized with agents such as lower alkyl halides (e.g. methyl, ethyl, propyl, and butyl chlorides, bromides and iodides), dialkyl sulfates (e.g. dimethyl, diethyl, dibutyl, and diamyl sulfates), long chain halides (e.g. decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides), aralkyl halides (e.g. benzyl and phenethyl bromides), and others.
Prodrugs and solvates of the compounds of the invention are also contemplated herein. Theterm"prodrug"as employed herein denotes a compound which, upon administration to a subject, undergoes chemical conversion by metabolic or chemical processes to yield a compound of the formulaI, or a salt and/or solvate thereof. Solvates of the compounds of formula I include, for example, hydrates.
Compounds of the formula I, and salts thereof, may exist in their tautomeric form (for example, as an amide or imino ether). All such tautomeric forms are contemplated herein as part of the present invention.
All stereoisomers of the present compounds (for example, those which may exist due to asymmetric carbons on various substituents), including enantiomeric forms and diastereomeric forms, are contemplated within the scope of this invention.
Individual stereoisomers of the compounds of the invention may, for example, be substantially free of other isomers (e.g., as a pure or substantially pure optical isomer having a specified activity), or may be admixed, for example, as racemates or with all other, or other selected, stereoisomers. The chiral centers of the present invention may have the S or R configuration as defined by the IUPAC 1974 Recommendations.
The racemic forms can be resolved by physical methods, such as, for example, fractional crystallization, separation or crystallization of diastereomeric derivatives or separation by chiral column chromatography. The individual optical isomers can be obtained from the racemates by any suitable method, including without limitation, conventional methods, such as, for example, salt formation with an optically active acid followed by crystallization.
All configurational isomers of the compounds of the present invention are contemplated, either in admixture or in pure or substantially pure form. The definition of compounds of the present invention embraces both cis(Z) and trans (E) alkene isomers, as well as cis and trans isomers of cyclic hydrocarbon or heterocyclo rings. In certain cases, for example, the exo or endo conformation can be preferred for the fused ring system bonded to G-L in formulaI. For example, for androgen receptor antagonists (or selective androgen receptor modulators), where Y is O orNR7, the exo configuration can be preferred, while for most other definitions of Y, the endo configuration can be preferred. As can be appreciated, the preferred configuration can be a function of the particular compound and its preferred activity.
Separation of configurational isomers can be achieved by any suitable method, such as column chromatography.
WO0224702 (equivalent to EP1319007) – source:
http://v3.espacenet.com/textdes?DB=EPODOC&IDX=WO0224702&F=0&QPN=WO0224702 | Translation - Portuguese
Os compostos de fórmula estrutural I foram sais que também estão abrangidos no âmbito da presente invenção. Quando aqui se faz referência a um composto de fórmula estrutural I, pretende-se que os seus sais também estejam abrangidos, salvo quando indicado de outro modo. O termo “sal(is)”, tal como aqui utilizado, designa sais acídicos e/ou básicos obtidos a partir de ácidos e bases inorgânicos e/ou orgânicos. Além disso, no caso de um composto de fórmula estrutural I conter tanto um radical básico, tal como, mas sem que isso constitua qualquer limitação, uma piridina ou um imidazole, como um radical acídico, tal como, mas sem que isso constitua qualquer limitação, um ácido carboxílico, então pode ocorrer a formação de iões simétricos (“sais internos”), os quais se encontram abrangidos pelo termo “sal(is)” tal como aqui utilizado. São preferíveis os sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos e aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico), embora existam outros sais que também são úteis, v.g., nos passos de isolamento ou purificação que podem ser utilizados durante a preparação. Os sais dos compostos de fórmula estrutural I podem ser obtidos, por exemplo, por reacção de um composto I com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, num meio, tal como um meio em que o sal precipite ou um meio aquoso, e subsequente liofilização.
Os compostos de fórmula estrutural I que contêm um radical básico, tal como, mas sem que isso constitua qualquer limitação, uma piridina ou um anel imidazole, podem formar sais com diversos ácidos orgânicos e inorgânicos. Como exemplos de sais de adição de ácidos refere-se acetatos (tais como os que se formam com ácido acético ou ácido tri-haloacético, por exemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, glico- -heptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos, bromidratos, iodidratos, hidroxietanossulfonatos (v.g., 2-hidroxietanossulfonatos), lactatos, maleatos, metanossulfo-natos, naftalenossulfonatos (v.g., 2-naftalenossulfonatos), nico-tinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, fenilpropionatos (v.g., 3-fenilpropionatos), fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tais como os que se formam com ácido sulfúrico), sulfonatos (tais como os que aqui foram referidos antes), tartratos, tiocianatos, toluenossulfonatos, tais como tosilatos, undecanoatos e semelhantes.
Os compostos de fórmula estrutural que contêm um radical acídico, tal como, mas sem que isso constitua qualquer limitação, um ácido carboxílico, podem formar sais com diversas bases orgânicas e inorgânicas. Como exemplos de sais básicos refere-se os sais de amónio, sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de cálcio e magnésio, sais de bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas), tais como benzatinas, diciclo-hexilaminas, hidra-baminas (formadas com N, N-bis(desidroabietil)-etilenodiamina), N--metil-D-glucaminas, N-metil-glicamidas e t-butil-aminas, e sais com aminoácidos, tais como arginina e lisina, e semelhantes. Os grupos que contêm azoto básico podem ser quaternizados com agentes, tais como halogenetos de alquilo inferior (v.g., cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo), sulfatos de dialquilo (v.g., sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo), halogenetos de cadeia longa (v.g., cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo), halogenetos de aralquilo (v.g., brometos de benzilo e fenetilo) e outros.
Também aqui são contemplados os pró-fármacos e solvatos dos compostos da invenção. Tal como aqui utilizado, o termo “pró-fármaco” designa um composto que depois de ser administrado a um paciente sofre uma conversão química por processos metabólicos ou químicos para proporcionar um composto de fórmula estrutural I ou um seu sal e/ou solvato. Como solvatos dos compostos de fórmula estrutural I refere-se, por exemplo, os hidratos.
Os compostos de fórmula estrutural I e os seus sais podem existir na sua forma tautomérica (por exemplo, sob a forma de uma amida ou de um imino-éter). Todas as formas tautoméricas desse tipo são aqui contempladas enquanto parte constituinte da presente invenção.
Todos os estereoisómeros dos compostos da presente invenção (por exemplo, aqueles que podem existir devido à presença de átomos de carbono assimétricos em diversos substituintes), incluindo as formas enantioméricas e diastereoméricos, estão contempladas no âmbito da presente invenção. Os estereoisómeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser praticamente isentos de outros isómeros (v.g., sob a forma de um isómero óptico puro ou praticamente puro que possua uma actividade específica) ou então podem ser misturados, por exemplo, sob a forma de racematos ou com todos os outros estereoisómeros ou com outros estereoisómeros seleccionados. Os centros quirais da presente invenção podem assumir a configuração S ou R, conforme definido pelas recomendações de 1974 da instituição IUPAC. As formas racémicas podem ser submetidas a resolução por métodos físicos, tais como, por exemplo, cristalização fraccional, separação ou cristaliazção de derivados diastereoméricos ou separação por cromatografia em coluna quiral. Os isómeros ópticos individuais podem ser obtidos a partir dos racematos por qualquer método adequado, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os métodos convencionais, tais como, por exemplo, a formação de sais com um ácido opticamente activo e subsequente cristalização.
Todos os isómeros configuracionais dos compostos da presente invenção estão contemplados, quer sob a forma de uma mistura quer sob uma forma pura ou praticamente pura. A definição de compostos da presente invenção abrange os isómeros cis (Z) e trans (E) de alceno e ainda os isómeros cis e trans de hidrocarbonetos cíclicos ou anéis heterociclo. Em determinados casos, por exemplo, pode ser preferível uma conformação exo ou endo para o sistema de anéis fundido ligados ao grupo representado por G-L na fórmula estrutural I. Por exemplo, no caso dos antagonistas do receptor de androgénio (ou moduladores selectivos do receptor de androgénio), em que o símbolo Y representa um átomo de O ou um grupo de fórmula geral NR7, pode ser preferível a configuração exo, ao passo que para a maior parte das outras significações do símbolo Y, pode ser preferível a configuração endo. Tal como se pode apreciar, a configuração preferível pode depender de um determinado compostos e da sua actividade preferida. A separação de isómeros conformacionais pode ser efectuada por qualquer método adequado, tal como a cromatografia em coluna. | | English to Portuguese: Pharmaceuticals - chemistry - drugs utility and compositions for administration | Source text - English
The present compounds have therapeutic utility in the modulation of immune cell activation/proliferation, e. g., as competitive inhibitors of intercellular ligand/receptor binding reactions involving CAMs (Cellular Adhesion Molecules) and Leukointegrins. For example, the present compounds modulate LFA-ICAM 1, and are particularly useful as LFA-ICAM 1 antagonists, and in the treatment of all conditions associated with LFA-ICAM 1 such as immunological disorders. Preferred utilities for the present compounds include, but are not limited to: inflammatory conditions such as those resulting from a response of the non-specific immune system in a mammal (e. g., adult respiratory distress syndrome, shock, oxygen toxicity, multiple organ injury syndrome secondary to septicemia, multiple organ injury syndrome secondary to trauma,reperfusion injury of tissue due to cardiopulmonary bypass, myocardialinfarction or use with thrombolysis agents, acute glomerulonephritis, vasculitis, reactive arthritis, dermatosis with acute inflammatory components, stroke, thermal injury, hemodialysis, leukapheresis, ulcerative colitis, necrotizing enterocolitis and granulocyte transfusion associated syndrome) and conditions resulting from a response of the specific immune system in a mammal (e. g., psoriasis, organ/tissue transplant rejection, graft vs. host reactions and autoimmune diseases including Raynaud's syndrome, autoimmune thyroiditis, dermatitis, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, insulin-dependent diabetes mellitus, uveitis, inflammatory bowel disease includingCrohn's disease and ulcerative colitis, and systemic lupus erythematosus). The present compounds can be used in treating asthma or as an adjunct to minimize toxicity with cytokine therapy in the treatment of cancers. The present compounds can be employed in the treatment of all diseases currently treatable through steroid therapy. The present compounds may be employed for the treatment of these and other disorders alone or with other immunosuppressive or antiinflammatory agents. In accordance with the invention, a compound of the formula I can be administered prior to the onset of inflammation (so as to suppress an anticipated inflammation) or after the initiation of inflammation.
When provided prophylactically, theimmunosupressive compound (s) are preferably provided in advance of any inflammatory response or symptom (for example, prior to, at, or shortly after the time of an organ or tissue transplant but in advance of any symptoms or organ rejection). The prophylactic administration of a compound of the formula I prevents or attenuates any subsequent inflammatory response (such as, for example, rejection of a transplanted organ or tissue,etc.) Administration of a compound of the formula I attenuates any actual inflammation (such as, for example, the rejection of a transplanted organ or tissue).
The compounds of the formula I can be administered for any of the uses described herein by any suitable means, for example, orally, such as in the form of tablets, capsules, granules or powders; sublingually; bucally; parenterally, such as by subcutaneous, intravenous, intramuscular, or intrasternal injection or infusion techniques (e. g., as sterile injectable aqueous or non-aqueous solutions or suspensions); nasally, including administration to the nasal membranes, such as by inhalation spray; topically, such as in the form of a cream or ointment; or rectally such as in the form of suppositories; in dosage unit formulations containing non-toxic, pharmaceutically acceptable vehicles or diluents. The present compounds can, for example, be administered in a form suitable for immediate release or extended release. Immediate release or extended release can be achieved by the use of suitable pharmaceutical compositions comprising the present compounds, or, particularly in the case of extended release, by the use of devices such as subcutaneous implants or osmotic pumps. The present compounds can also be administered liposomally.
Exemplary compositions for oral administration include suspensions which can contain, for example, microcrystalline cellulose for imparting bulk, alginic acid or sodium alginate as a suspending agent, methylcellulose as a viscosity enhancer, and sweeteners or flavoring agents such as those known in the art; and immediate release tablets which can contain, for example, microcrystalline cellulose, calcium phosphate, starch, magnesium stearate and/or lactose and/or other excipients, binders, extenders, disintegrants, diluents and lubricants such as those known in the art. The compounds of formula I can also be delivered through the oral cavity by sublingual and/or buccal administration. Molded tablets, compressed tablets or freeze-dried tablets are exemplary forms which may be used. Exemplary compositions include those formulating the present compound (s) with fast dissolving diluents such as mannitol, lactose, sucrose and/or cyclodextrins. Also included in such formulations may be high molecular weight excipients such as celluloses (avicel) or polyethylene glycols (PEG). Such formulations can also include an excipient to aid mucosal adhesion such as hydroxy propyl cellulose (HPC), hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC), sodiumcarboxy methyl cellulose (SCMC), maleic anhydride copolymer (e. g., Gantrez), and agents to control release such as polyacrylic copolymer (e. g. Carbopol 934). Lubricants, glidants, flavors, coloring agents and stabilizers may also be added for ease of fabrication and use.
Exemplary compositions for nasal aerosol or inhalation administration include solutions in saline which can contain, for example, benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption promoters to enhance bioavailability, and/or other solubilizing or dispersing agents such as those known in the art.
Exemplary compositions for parenteral administration include injectable solutions or suspensions which can contain, for example, suitable non-toxic, parenterally acceptable diluents or solvents, such as mannitol,1, 3-butanediol, water, Ringer's solution, an isotonic sodium chloride solution, or other suitable dispersing or wetting and suspending agents, including synthetic mono-or diglycerides, and fatty acids, including oleic acid, or Cremaphor.
Exemplary compositions for rectal administration include suppositories which can contain, for example, a suitable non-irritating excipient, such as cocoa butter, synthetic glyceride esters or polyethylene glycols, which are solid at ordinary temperatures, but liquify and/or dissolve in the rectal cavity to release the drug.
Exemplary compositions for topical administration include a topical carrier such as Plastibase (mineral oil gelled with polyethylene).
The effective amount of a compound of the present invention can be determined by one of ordinary skill in the art, and includes exemplary dosage amounts for a adult human of from about 1 to 100 (for example, 15)mg/kg of body weight of active compound per day, which can be administered in a single dose or in the form of individual divided doses, such as from 1 to 4 times per day. It will be understood that the specific dose level and frequency of dosage for any particular subject can be varied and will depend upon a variety of factors including the activity of the specific compound employed, the metabolic stability and length of action of that compound, the species, age, body weight, general health, sex and diet of the subject, the mode and time of administration, rate of excretion, drug combination, and severity of the particular condition. Preferred subjects for treatment include animals, most preferably mammalian species such as humans, and domestic animals such as dogs, cats and the like, subject to NHR-associated conditions.
WO0224702 (equivalent to EP1319007) – source:
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Os compostos da presente invenção possuem utilidade terapêutica para a modulação da activação/proliferação de células imunitárias, v.g., enquanto inibidores competitivos das reacções de ligação entre ligando/receptor a nível intercelular nas quais participam as MAC (moléculas de adesão celular) (em inglês CAM) e as leucointegrinas. Por exemplo, os compostos da presente invenção modulam a M1ACI-MAL (em inglês LFA-ICAM 1) e são particularmente úteis como antagonistas de M1ACI-MAL e para o tratamento de todos os estados patológicos associados à M1ACI-MAL, tais como os distúrbios imunológicos. Como exemplos de casos em que os compostos da presente invenção são preferencialmente úteis refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação: estados inflamatórios, tais como os resultantes de uma resposta do sistema imunitário não específico num mamífero (v.g., síndroma das dificuldades respiratórias em adultos, choque, toxicidade do oxigénio, síndroma da lesão de múltiplos órgãos provocada por septicemia, síndroma da lesão de múltiplos órgãos provocada por trauma, lesão por reperfusão de tecido devida a circuito de derivação cardiopulmonar, enfarte do miocárdio ou utilização com agentes de trombólise, glomerulo-nefrite aguda, vasculite, artrite reactiva, dermatose com componentes inflamatórios agudos, apoplexia, lesão térmica, hemodiálise, leucaferése, colite ulcerativa, enterocolite necrótica e síndroma associada à transfusão de granulócitos) e estados patológicos resultantes de uma resposta do sistema imunitário específico num mamífero (v.g., psoríase, rejeição de transplante de órgãos/tecidos, reacções do hospedeiro face ao enxerto e doenças de natureza autoimunitária, incluindo a síndroma de Raynaud, tiroidite de natureza autoimunitária, dermatite, esclerose múltipla, artrite reumatóide, diabetes mellitus dependente de insulina, uveíte, doença intestinal inflamatória, incluindo a doença de Crohn e a colite ulcerativa, e lúpus sistémico eritematoso). Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de asma ou como adjuntos para minimizar a toxicidade da terapia com citoquinas no tratamento de cancros. Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de todas as doenças que são actualmente tratáveis através de terapia com esteróides. Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento destes e de outros distúrbios, por si sós ou em conjunto com outros agentes imunossupressores ou anti-inflamatórios. É possível administrar um composto de fórmula estrutural I antes do início da inflamação (para assim suprimir uma inflamação antecipada) ou depois do início da inflamação. No caso da administração profiláctica, administra-se o(s) composto(s) preferencialmente antes de qualquer resposta ou sintoma inflamatório (por exemplo, antes do momento de um transplante de um órgão ou tecido ou imediatamente após o mesmo, mas antes de surgirem quaisquer sintomas ou da rejeição do órgão). A administração profiláctica de um composto de fórmula estrutural I evita ou atenua qualquer resposta inflamatória subsequente (tal como, por exemplo, rejeição de um órgão ou tecido transplantado, etc.). A administração de um composto de fórmula estrutural I atenua qualquer inflamação existente (tal como, por exemplo, a rejeição de um órgão ou tecido transplantado).
Para qualquer uma das utilizações aqui descritas, é possível administrar os compostos de fórmula estrutural I por quaisquer meios adequados, tais como por via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós; por via sublingual; por via bucal; por via parentérica, por exemplo, por técnicas de infusão ou injecção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intrasternal (v.g., sob a forma de soluções ou suspensões estéreis e injectáveis, aquosas ou não aquosas); por via nasal, incluindo a administração às membranas nasais, por exemplo, por pulverização inalável; por via tópica, por exemplo, sob a forma de um creme ou unguento, ou por via rectal, por exemplo, sob a forma de supositórios; em formulações de dosagem unitária que contenham veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis e não tóxicos. Os compostos da presente invenção podem ser administrados, por exemplo, sob uma forma adequada para libertação imediata ou para libertação prolongada. A libertação imediata ou libertação prolongada pode ser conseguida utilizando composições farmacêuticas adequadas que incorporam os compostos da presente invenção ou então, particularmente no caso da libertação prolongada, utilizando dispositivos tais como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em lipossomas.
Como composições exemplificativas para administração oral refere-se as suspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para conferir volume, ácido algínico ou alginato de sódio como agente de suspensão, metilcelulose como intensificador da viscosidade e agentes edulcorantes ou aromatizantes, tais como os que são conhecidos na especialidade, e os comprimidos de libertação imediata, os quais podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, fosfato de cálcio, amido, estearato de magnésio e/ou lactose e/ou outros excipientes, aglutinantes, cargas expansoras, desintegrantes, diluentes e lubrificantes, tais como os que são conhecidos na especialidade. Os compostos de fórmula estrutural I também podem ser administrados através da cavidade oral por administração sublingual e/ou bucal. Como exemplos de formas utilizáveis refere-se os comprimidos moldados, os comprimidos prensados ou os comprimidos liofilizados. As composições exemplificativas compreendem aquelas em que se formula o(s) composto(s) da presente invenção com diluentes de dissolução rápida, tais como manitol, lactose, sacarose e/ou ciclodextrinas. Tais formulações também podem compreender excipientes de elevado peso molecular, tais como celuloses (avicel) ou polietileno-glicóis (PEG). Tais formulações também podem conter um excipiente para auxiliar à adesão mucosal, tal como hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropil-metil-celulose (HPMC), carboxi-metil-celulose sódica (SCMC), copolímero de anidrido maleico (v.g., Gantrez), e agentes para regular a libertação, tais como copolímero poliacrílico (v.g. ‘Carbopol 934’). Por razões de facilidade de fabrico e utilização, também é possível adicionar agentes lubrificantes, deslizantes, aromatizantes, corantes e estabilizadores.
Como composições exemplificativas para administração por aerossol nasal ou inalação refere-se as soluções em soluto salino, as quais podem conter, por exemplo, álcool benzílico ou outros conservantes adequados, agentes que favorecem a absorção para intensificar a biodisponibilidade e/ou outros agentes solubilizadores ou dispersantes, tais como os que são conhecidos na especialidade.
Como composições exemplificativas para administração parentérica refere-se as soluções ou suspensões injectáveis, as quais podem conter, por exemplo, diluentes ou solventes adequados que sejam parentericamente aceitáveis e não tóxicos, tais como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução isotónica de cloreto de sódio, ou outros agentes dispersantes ou humectantes e de suspensão adequados, tais como monoglicéridos ou diglicéridos e ácidos gordos sintéticos, incluindo o ácido oleico, ou ‘Cremaphor’.
Como composições exemplificativas para administração rectal refere-se os supositórios, os quais podem conter, por exemplo, um excipiente não irritante, tal como manteiga de cacau, ésteres de glicéridos sintéticos ou polietileno-glicóis, que se encontram no estado sólido às temperaturas normais, mas que se liquefazem e/ou dissolvem na cavidade rectal para libertar o fármaco.
As composições exemplificativas para administração tópica compreendem um veículo tópico, tal como ‘Plastibase’ (óleo mineral gelificado com polietileno).
A quantidade eficaz de um composto da presente invenção pode ser determinada por um especialista na matéria e compreende as quantidades de dosagem exemplificativas para um ser humano adulto, as quais estão compreendidas entre cerca de 1 e 100 (por exemplo, 15) mg/kg de massa corporal de composto activo por dia, administráveis numa dose única ou sob a forma de doses divididas individuais, por exemplo, entre 1 e 4 vezes por dia. Faz-se observar que a dose e a frequência de dosagem específicas um determinado paciente pode variar e irá depender de diversos factores, incluindo a actividade do composto específico utilizado, a estabilidade metabólica e a duração de acção de tal composto, a espécie, a idade, a massa corporal, o estado geral de saúde, o género e a dieta do paciente, o modo e o momento de administração, a taxa de excreção, a combinação de fármacos e a gravidade do estado patológico em causa. Como pacientes preferidos para o tratamento refere-se os animais, mais preferencialmente os mamíferos, tais como os seres humanos, e os animais domésticos, tais como cães, gatos e semelhantes, que sofrem de estados patológicos associados aos RHN. | | German to Portuguese: Pharmakologie - Arzneimittel/liganden | Source text - German
Zweckmässigerweise geht man wie folgt vor:
Eine Verbindung der Formel Ia wird in einer Lösung, bestehend aus Triethylamin und Trifluoressigsäureethylester in einem wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, umgesetzt. Nach Abzug des Lösungsmittels wird der Rückstand in Dioxan aufgenommen, mit DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon) versetzt und refluxiert. Nach dieser Dehydrierung kann die Schutzgruppe, wie beschrieben, von der Aminogruppe abgespalten werden. Bei dieser Umsetzung ist die Aminoschutzgruppe -COCF3 besonders gut geeignet, aber auch andere Schutzgruppen können verwendet werden.
Wie eingangs erwähnt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind in der Lage, an Serotonin-Rezeptoren zu binden und eignen sich daher zur Behandlung oder Verhütung von Krankheiten oder Störungen der eingangs erwähnten Art bzw. zur Herstellung entsprechender Arzneimittel.
Die Bindung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I an die Serotonin-Rezeptoren wurde durch Standardmethoden in vitro bestimmt. Die Präparate wurden gemäss den nachfolgend angegebenen Tests geprüft:
a) Zur Bestimmung der Affinität einer Verbindung zum 5HT1A-Rezeptor wurden Verdrängungsversuche mit 3H-5HT (1 nM) als Radioligand an rekombinierten human-5HT1A Rezeptoren, expremiert in 3T3-Zellen von Mäusen, durchgeführt. Es wurden Membranen verwendet, die von 2x10<5> Zellen erhalten wurden.Die jeweilige Testverbindung wurde bei verschiedenen Konzentrationen untersucht.
b) Für die Bindung an den 5HT2C-Rezeptor gemäss dem [3H]-5HT-Bindungs-Test nach der Methode von S.J. Peroutka et al., Brain Research 584, 191-196 (1992).
c) Für die Bindung an den 5HT2A-Rezeptor gemäss dem [3H]-DOB-Bindungs-Test nach der Methode von T. Branchek et. al., Molecular Pharmacology 38, 604-609 (1990).
Es sind die pki-Werte (pki = -log10Ki) der zu prüfenden Substanzen angegeben. Der ki-Wert ist durch folgende Formel definiert: Ki = , wobei die IC50 - Werte diejenigen Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen in nM sind, durch welche 50% des am Rezeptor gebundenen Liganden verdrängt werden. [L] ist die Konzentration des Liganden und der KD-Wert die Dissoziationskonstante des Liganden. | Translation - Portuguese
Faz-se reagir um composto de fórmula estrutural Ia numa solução constituída por trietilamina e éster etílico do ácido trifluoroacético num solvente anidro, de preferência o metanol. Após a extracção do solvente, retoma-se o resíduo em dioxano, mistura-se com DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona) e mantém-se ao refluxo. Após esta reacção de desidrogenação é possível separar o grupo de protecção, tal como descrito, do grupo amino. Para esta reacção é especialmente adequado como grupo de protecção do radical amino o grupo -COCF3, mas podem ser utilizados quaisquer outros grupos de protecção.
Tal como inicialmente referido, os compostos de fórmula estrutural I, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, possuem propriedades farmacológicas valiosas. Possuem a capacidade de se ligarem aos receptores da serotonina e por tal motivo são adequados para o tratamento ou para a profilaxia de doenças ou perturbações referidas no início da memória descritiva, designadamente para a preparação dos medicamentos adequados.
Avaliou-se a ligação dos compostos de fórmula estrutural I da presente invenção aos receptores da serotonina recorrendo para tal a métodos convencionais realizados in vitro. As preparações foram testadas em conformidade com os ensaios a seguir indicados.
a) Para avaliar a afinidade de um composto para o receptor 5HT1A realizou-se uma experiência de deslocamento, utilizando 3H-5HT (1nM) como radioligando, em receptores 5HT1A humanos recombinantes expressos em células 3T3 de murganhos. Utilizou-se as membranas obtidas a partir de 2 x 105 células. Cada um dos compostos de ensaio foi analisado para diferentes concentrações.
b) Para a ligação ao receptor 5HT2C realizou-se o teste de ligação ao 3H-5HT segundo o método descrito por S.J. Peroutka et al. na obra “Brain Research” 584, 191-196 (1992).
c) Para a ligação ao receptor 5HT2A realizou-se o teste de ligação ao 3H-DOB segundo o método descrito por T. Branchek et al. na obra “Molecular Pharmacology” 38, 604-69 (1990).
Indica-se o valor pKi (pKi = -log10Ki) das substâncias testadas. O valor Ki é definido pela expressão seguinte: Ki = , em que o valor CI50 designa aquelas concentrações dos compostos testados, indicadas em nM, para as quais se dá 50% de deslocamento dos ligandos em relação aos receptores. L é a concentração dos ligandos e o valor KD é a constante de dissociação dos ligandos. |
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I have an university background in Chemical Engineering (as well as in Portuguese language) and for the last 11 years I’ve been doing translations in the fields of sciences and technology, mainly of patents and patent applications (more particularly patents on Chemistry, Pharmaceuticals, Polymers, Genetics, Biology, Medicine, Biotechnology, Oil and Petroleum, and Agriculture (biocides and herbicides)). I also work in the musical instruments area, translating and editing catalogs and manuals. In addition, I have training in translation for subtitling and voiceover.
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