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Sample translations submitted: 3
German to Portuguese: Was ist Williams-Beuren-Syndrom? General field: Other Detailed field: Medical (general)
Source text - German
Was ist Williams-Beuren-Syndrom?
7. Apr. 2018, Keine Kommentare
Bei "Google" findet man eine gute Erklärung darüber. Außerdem gibt es in fast jedem Land ein Williams-Beuren-Syndrom-Verband mit weiteren Erklärungen und Kontakten. Bei vielen Länder ist der Syndrom unter Williams-Syndrom (Síndrome de Williams) bekannt. Ihr müsst nur im Internet suchen.
Das Williams-Beuren-Syndrom (WBS), auch bekannt unter den Synonymen Williams-Syndrom, ist eine genetisch bedingte Besonderheit, deren Ursache in einem Stückverlust auf dem Chromosom 7 liegt.
Das Syndrom wurde nach dem in Auckland tätigen britischen Kardiologen J.C.P. Willimas und dem Göttinger Kardiologen Alois J. Beuren benannt. In der medizinischen Literatur wurde es 1961 von Williams u. a. und 1962 von Beuren u. a. erstmals ausführlich beschrieben.
Seit 1993 ist bekannt, dass die Ursache des WBS eine Veränderung von mindestens 20 Genen auf dem langen Arm des Chromosoms der Nummer 7 ist: Bei 97 von 100 Menschen mit dem Syndrom lässt sich einen Stückverlust im Bereich 7q11.23 nachweisen. Dies entsteht durch spontane Mutation und wirkt sich dahingehend aus, dass es unter anderem Störungen des Elastin-Gens hervorruft, das für die Bildung von Bindegewebe mitverantwortlich ist.
Mittels des FISH-Tests mit Elastin-Sonde / Chromosom 7q11.23 spezifischer Sonde kann die betreffende Genbesonderheit auf dem Chromosom 7 nachgewiesen werden.
Vorgeburtlich ist die Diagnosestellung theoretisch möglich, wenngleich der entsprechende Test (Analyse von kindlichen Zellen, die meist aus dem Fruchtwasser gewonnen werden) nicht routinemäßig angewandt wird und auch bei Anwendung des Tests nicht routinemäßig nach dieser Besonderheit gesucht wird. Von daher wird ein WBS vorgeburtlich im Rahmen von Pränataldiagnostik nur selten festgestellt.
Generell wird die Diagnose nachgeburtlich (= postnatal) oft erst vergleichsweise spät gestellt, teilweise erst im Kindergarten- oder Grundschulalter. Möglicherweise liegt dies daran, dass die Besonderheit und ihre Symptomatik vergleichsweise unbekannt sind, da sie eher selten vorkommen.
· altersunabhängiger Bluthochdruck (arterieller Hypertonus) bei 40 % der Betroffenen
· kardiovaskuläre Veränderungen/Herzfehler
· Pulmonalstenosen
· primäre Nierenfehlbildungen (besondere Lage der Niere, Verengungen an den Nierengefäßen, unterentwickelte Niere, einseitiges Fehlen einer Niere, Hufeisennieren) bei etwa 18 % der Betroffenen
Besondere Merkmale:
· Sehr viele Menschen mit WBS mögen Musik, merken sich Lieder und Melodien gerne und haben ein ausgeprägtes Rhythmusgefühl.
· Vor allem sind Kinder mit WBS sehr geräuschempfindlich, zum Teil sogar überempfindlich.
· Ihr räumliches Vorstellungsvermögen ist vergleichsweise schlecht (räumlich-visuelle Konstruktionsdefizite), sie haben Konzentrationsschwierigkeiten, erkennen allerdings Gesichter sehr schnell wieder.
· Das Lesen fällt ihnen meist recht leicht, viele fangen schon deutlich früher als Regelkinder an zu lesen.
· Ihre Sprache entwickelt sich gut, sie sprechen in der Regel flüssig, reden gern, extrovertiert und freudig und sind meist sehr sprachgewandt. Dadurch werden ihre kognitiven Fähigkeiten oft überschätzt, was zu einer Überforderung der Kinder führen kann (zum Beispiel im Schulunterricht).
· Ein auffälliges Merkmal ist die häufige Distanzlosigkeit gegenüber fremden Menschen. Kinder mit WBS sind oft durchgehend offene, kontaktfreudige und gesellige Kinder.
· Menschen mit WBS sind lebenslang auf die Hilfe anderer Menschen angewiesen, können jedoch mit der nötigen Assistenz ein individuelles Maß an Selbständigkeit entwickeln.
· Die Lebenserwartung von Menschen mit WBS ist normal, sofern dem nicht medizinische Probleme und organische Fehlbildungen entgegenstehen.
( aus "Google")
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Was ist Williams-Beuren-Syndrom?
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Zusatzinfos
Bundesverband Williams-Beuren-Syndrom eV (www.w-b-s.de)
Mein Kanal auf YouTube: Mit der Sonne im Herzen - WBS
Translation - Portuguese
O que é a Síndrome de Williams?
7 Abr, 2018, Nenhum comentário
No “Google” se encontra uma boa explicação sobre essa síndrome. Além disso existe uma associação da Síndrome de Williams em quase todos os países, que oferecem mais explicações e possibilidade de contato. Procurem na internet.
A Síndrome de Williams, ou também conhecida como Síndrome de Williams-Beuren é uma característica genética pouco comum causada pela perda de material genético no cromossoma sete.
A síndrome ganhou o seu nome devido ao cardiologista britânico J.C.P. Williams, que trabalhava em Auckland (Nova Zelândia), e ao cardiologista alemão Alois J. Beuren proveniente de Götting. Foram eles a descrever pela primeira vez esta síndrome em 1961 ( J.C.P. Williams) e em 1962 (Alois J. Beuren).
Desde 1993 se sabe que a causa da Síndrome de Williams se encontra na perda de pelo menos 20 genes no cromossoma sete. Em 97 de 100 pessoas com esta síndrome foi comprovado a perda de material genético na área 7q11.23. Se trata de uma mutação espontânea que causa alterações no lócus do gene da elastina, em um braço do cromossomo sete. A elastina é uma proteína que dá elasticidade aos vasos sanguíneos e outros tecidos do corpo.
Por meio do teste FISH , um exame de cariótipo dos glóbulos brancos e análise dos genes de elastina e L1Mquinase, a característica genética relevante pode ser detectada no cromossoma sete.
O diagnóstico pré-natal é teoricamente possível, embora o teste correspondente (análise de células infantis, que são extraídos na maior parte do líquido amniótico) não seja aplicado rotineiramente, e mesmo sendo feito, esta particularidade genética não é procurada. Por isso, raramente é diagnosticada a Síndrome de Williams no âmbito do diagnóstico pré-natal.
Em geral, o diagnóstico é só feito após o nascimento e isso relativamente tarde, em alguns casos, apenas na idade de jardim de infância ou escolar. Talvez isto seja devido ao fato de que essa característica e seus sintomas são comparativamente desconhecidos, já que eles são bastante raros.
Esses são alguns dos sintomas:
· Deficiência cognitiva de diferentes graus
· Atraso no crescimento
· Frequentes problemas para beber quando bebês e constipação
· Frequentes infecções no aparelho respiratório
· Frequente otite media
· Distúrbios auditivos
· Distúrbios do sono
· Distúrbio alimentar (muitas vezes nega alimentos sólidos e/ou granulados)
· Hipercalcemia nos primeiros anos de vida (muito alto nível de cálcio no sangue que pode ser corrigido com uma dieta)
· Forma de rosto especial ("cara de duende”)
· Problemas com a visão, muitas vezes estrabismo
· Malformação da coluna vertebral (escoliose)
· Hipertensão independente de idade (hipertonia arterial) em 40% dos afetados
· Alterações cardiovasculares/anomalias cardíacas
· Estenose pulmonar
· Malformações renais (posição particular de rim, constrição de vasos renais, rim subdesenvolvido, ausência unilateral de rim, rins em forma de ferradura) em cerca de 18% dos afetados
Características especiais:
· Muitas pessoas com SW adoram a música, eles memorizam canções e melodias, além de possuírem uma aptidão rítmica muito grande.
· Muitas crianças com SW são muito sensíveis à barulhos, algumas sendo até hipersensíveis.
· Déficit na sua orientação de espaço
· Dificuldades de concentração, mas reconhecem rostos muito rapidamente.
· Facilidade na leitura (geralmente), mas dificuldades na escrita
· Bom desenvolvimento da comunicação, eles gostam de falar, são extrovertidos e alegres e geralmente são muito eloquentes. Isso muitas vezes faz com que a suas habilidades cognitivas sejam sobrestimadas, o que pode levar a uma sobrecarga das crianças (por exemplo, na escola).
· Falta frequente de distância com pessoas desconhecidas. Crianças com SW são muito abertas e sociáveis.
· Pessoas com SW dependem da ajuda de outras pessoas a vida inteira, mas podem desenvolver um nível individual de autonomia com a assistência necessária.
· A expectativa de vida das pessoas com SW é normal, desde que não haja problemas médicos e malformações orgânicas.
(Google)
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Informações adicionais
Associação Brasileira da Síndrome de Williams (www.swbrasil.org.br)
Meu canal no YouTube: MIt der Sonne im Herzen - WBS
English to Portuguese: Who am I? From the website: www.sonne-im-herzen.mozello.de General field: Other
Source text - English Who am I?
My name is Danilo and I’m almost 20 years old. I was born “with the sun in my heart” in Munich (Germany) in 1998. This means: I was born with Williams Syndrome.
In my case this syndrome was diagnosed very early: I was only nine months old. When I was born, my head was falling to one side. To get back to the right position my parents took me to a physio. At the time I was only two months old. Over time my physio realized that something was not as well as it should be. The tonicity of my muscles was weaker than normal, I had difficulty swallowing, chewing, drinking. My mother says I was crying a lot. I also had great difficulties with normal movements (eg crawling, turning, etc.). For these reasons, the physio asked my parents to take me to a neurologist. This doctor sent us to a geneticist at a clinic in Munich. The geneticist did some tests with me and diagnosed Williams Syndrome. Explained in a very simple way: one piece is missing on chromosome seven.
What does it mean? All I can say: I am slower than others. For example, I needed more time to learn to walk, eat, chew, read and write. I started walking at age of three.
At the beginning of my life I also had health problems. The cardiologist diagnosed a pulmonary stenosis (a narrowing between the lungs and the heart). Thank God, that went away by itself, and I did not have to be operated on. I often had otitis media and was born with cryptorchidism (when the testicles do not descend). Because of this I had to undergo three operations. I overcame everything very well.
I attended a kindergarten until I was three years old. I was the only child with a disability. It was really cool, because I learned a lot by watching my friends. Later I attended a kindergarten that included children with and without disabilities. It was a very good time, but I also had my problems, especially when my body did not correspond with what I wanted. My mother said I had many "crisis of frustration." I do not remember much of that, but thank God, at the time my mother worked in a well-known furniture store and always donated new dishes ;o))) .
At eight I finally entered school. The first years at a Montessori school with inclusion of children with and without disabilities were very cool. I learned to read and write. The teacher was great and very patient with me. I also learned the first math calculations, but math is difficult (I do not like multiplication and division). Unfortunately, not everything was cool. After a few years I had another teacher and suffered bullying through other students in my class. It was an extremely difficult time for me. I was cursed, beaten and laughed at every day. My belongings were stolen. Thank God I had the courage to tell my mother everything. She sought dialogue with my teacher, with the students and their families. Instead of improving, the situation only got worse. I cried a lot, especially on Sundays .... I did not want to go to school anymore. My mother made the decision to look for another school. I was 13 when I moved to the school I currently attend. It is an excellent school for people with disabilities (whatever it is: physical or mental). There I made new friends and I have been always treated with respect and tolerance. I am very happy in this school, because it is like a second family for me. I'm part of the football team, I learn to play the drum (and everyone says I have the rhythm in my blood). In addition to math and geography, I also learn practical things: shopping, cooking, baking, environmental protection, and more. My therapists (physio, occupational and speech therapist) help me a lot! And sometimes we even go for a few days to the Alps to ski! I love these schedules! The school also organizes parties and movie nights. I currently attend the last class (B12e) and I am preparing myself to attend the vocational school.
Life is full of surprises: some are good, and some are bad. But I have learned to never give up, to believe in myself and to be strong with the sun in my heart.
Translation - Portuguese Quem sou eu?
Eu me chamo Danilo e tenho quase 20 anos. Eu nasci com o “sol no coração” em 1998 em Munique (Alemanha), ou seja: eu nasci com a Síndrome de Williams.
No meu caso esta síndrome foi diagnosticada bem cedo: eu só tinha nove meses de idade. Quando eu nasci, a minha cabeça se inclinava para um lado. Para endireitar a posição, os meus pais me levaram para uma fisioterapeuta. Na época eu tinha apenas dois meses de idade. Com o passar do tempo a minha fisioterapeuta percebeu que alguma coisa não estava tão bem como deveria. A tonicidade dos meus músculos era mais fraca do que o normal, eu tinha dificuldades para engolir, mastigar, beber. A minha mãe diz que eu chorava muito. Eu também tinha grandes dificuldades com os movimentos normais (por exemplo engatinhar, se virar etc.). Por estes motivos, a fisioterapeuta pediu aos meus pais que me levassem à um neurologista. Este médico nos mandou para uma geneticista numa clínica em Munique. A geneticista fez alguns testes comigo e diagnosticou a Síndrome de Williams. Explicado de uma maneira bem simples: falta um pedaço no cromossoma sete.
Quanto ao significado disso, eu posso dizer: eu sou mais devagar do que os outros. Por exemplo, eu necessitei de mais tempo para aprender a andar, comer, mastigar, ler e escrever. Comecei a andar com 3 anos de idade.
No começo da minha vida também tive problemas de saúde. O cardiologista diagnosticou uma estenose pulmonar (um estreitamento entre os pulmões e o coração). Graças à Deus, isso desapareceu sozinho com o tempo, e eu não tive que ser operado. Eu tive muitas vezes otite media e nasci com criptorquidia (quando os testículos não descem). Por causa disso tive que passar por três operações. Superei tudo muito bem.
Eu frequentei uma creche / um jardim de infância até os três anos de idade. Eu era a única criança com uma deficiência. Foi muito legal, pois aprendi muito observando os meus amigos. Depois eu frequentei um jardim de infância que fazia a inclusão de crianças com e sem deficiência. Foi um tempo muito bom, mas também tive os meus problemas, principalmente quando o meu corpo não correspondia com aquilo que eu queria. Minha mãe disse que eu tinha muitos “ataques de frustração”. Eu não me lembro muito disso, mas graças à Deus, na época a minha mãe trabalhava em uma loja de móveis muito conhecida e doava sempre pratos novos ;o))) .
Com 8 anos eu entrei finalmente na escola. Os primeiros anos em uma escola Montessori com inclusão de crianças com e sem deficiência foram muito legais. Eu aprendi a ler e escrever. A professora era ótima e muito paciente comigo. Eu também aprendi os primeiros cálculos matemáticos, mas matemática é difícil (não gosto nada de multiplicação e divisão). Infelizmente nem tudo foi legal. Após alguns anos eu tive um outro professor e sofri bullying através de outros alunos da minha classe. Foi uma época extremamente difícil para mim. Eu era xingado, me batiam e riam de mim todos os dias. Os meus pertences eram roubados. Graças à Deus eu tive a coragem de contar tudo à minha mãe. Ela procurou o diálogo com o meu professor, com os alunos e suas famílias. Em vez de melhorar, a situação só piorou. Eu chorava muito, principalmente nos domingos.... eu não queria ir mais para a escola. A minha mãe tomou a decisão de procurar uma outra escola. Eu tinha 13 anos quando mudei para a escola que frequento atualmente. É uma excelente escola para pessoas com deficiência (seja ela qual for: física ou mental). Lá fiz novos amigos e sempre fui tratado com respeito e tolerância. Eu estou muito feliz nesta escola, pois é como uma segunda família para mim. Eu faço parte da equipe de futebol, eu aprendo a tocar tambor (e dizem que eu tenho o ritmo no sangue). Além de matemática e geografia, eu também aprendo coisas práticas: fazer compras, cozinhar, fazer bolos, sobre proteção ambiental e muito mais. Os meus terapeutas (fisioterapeuta, terapeuta ocupacional e de fala) me ajudam muito! E, às vezes, até vamos por alguns dias para os Alpes para esquiar! Eu amo essas programações! A escola também organiza festas e noites de cinema. Atualmente eu frequento a última classe (B12e) e estou me preparando para a escola profissional.
A vida é cheia de surpresas: algumas são boas e outras são ruins. Mas eu aprendi a nunca desistir, a acreditar em mim mesmo e a ser forte com o sol no coração.
English to Portuguese: Cardiovascular Disease in Williams Syndrome General field: Medical
Source text - English Contemporary Reviews in Cardiovascular Medicine
Cardiovascular Disease in Williams Syndrome
R. Thomas Collins II, MD
Williams syndrome (WS), also referred to as Williams- Beuren syndrome (Online Mendelian Inheritance in Man 194050), is a congenital, multisystem disorder involv¬ing the cardiovascular, connective tissue, and central nervous systems.1 WS occurs in «1 in 10000 live births2 as a result of the de novo deletion of »1.55 to 1.83 Mb on chromosome 7ql 1.23? Familial cases can occur but are far less common than de novo cases.4 The deletion involves 26 to 28 genes, including the ELN gene, which codes for the protein elastin.5 Hemizygosity of the ELN gene coding for elastin has been demonstrated to be responsible for the vascular pathology in WS.6 Tire remaining 25 to 27 deleted genes contribute to the phenotypic findings in patients with WS and have recently been reviewed in detail elsewhere.5
In 1961, Williams et al7 reported their experience with 4 patients with supravalvar aortic stenosis (SVAS), mental retardation, and abnormal facial features. The following year, Beuren and colleagues8 reported similar findings in 5 patients, and they subsequently reported detailed cardiac and angio¬graphic data from 10 such patients.9 Their findings, combined with other characteristic features, led both groups to theorize that a previously unrecognized syndrome was the likely origin, a theory that led to the eponym Williams-Beuren syndrome.
Diagnosis
After the reports of Williams et al7 and Beuren et als were pub-lished, the basis for the diagnosis of WS was the presence of a constellation of distinctive phenotypic characteristics. Genetic analysis at that time was limited essentially to karyotyping and microscopic inspection of individual chromosomes, which Beuren et al9 reported in 3 of their patients. With improved molecular genetics diagnostic techniques, Ewart et al10 used fluorescent in situ hybridization to demonstrate hemizygosity of the ELN locus in patients with WS. This method is now the standard for establishing the diagnosis of WS (Figure 1).
Clinical Manifestations
As a result of the size of the deletion in WS, the phenotypic features seen commonly are numerous, and a complete dis-cussion of them is beyond the scope of this article. However, several classic features are worthwhile noting.
Before the reports of Williams et al7 and Beuren et al,8 several authors had reported on hypercalcemia, mental retar¬dation, and failure to thrive in small groups of patients with elf¬like facial features.11 This gave rise to the moniker “elfin facies syndrome”, by which WS was referred. Careful examination of the facial features of 2 patients reported by Bongiovanni et al12 is consistent with the diagnosis of WS. The constellation of facial features often seen in WS includes a broad forehead; periorbital fullness; a stellate pattern of the irises; a flattened nasal bridge with an upturned nose; a long philtrum with a wide mouth and full lips; high, rounded cheeks; and a pointed chin (Figure 2).
In addition to typical facial features, patients with WS have a characteristic ebullient personality profile that is classically referred to as the cocktail personality. Patients with WS are hypersocial and garrulous and have a relative verbal strength that belies a mean IQ of 50 to 6O.B Although their verbal com-munication skills are relatively strong, 50% to 90% of patients meet diagnostic criteria for anxiety disorder, attention deficit- hyperactivity disorder, or phobic disorder.5
Hypercalcemia, which was a prominent feature in the report of Bongiovanni et al,11 has been reported to occur in up to 50% of patients with WS.14 This finding is most commonly seen in infancy and typically resolves during childhood.12
Cardiovascular Features of Williams Syndrome
Cardiovascular defects are the most common cause of death in patients with WS.5 Structural cardiovascular abnormalities occur in »80% of all WS patients15 and are present in up to 93% of WS patients presenting in the first year of life.16 Although a number of cardiovascular abnormalities are common to WS, the majority consist of some form of arterial stenosis.15
Pathophysiology of Arterial Stenoses
Elastin constitutes »50% of the dry weight of the normal aorta17 and is the product of extensively cross-linked tropo- elastin monomers. Elastin is characterized by a high degree of reversible distensibility, including the ability to deform significantly with small forces.18 In the arterial system, this characteristic allows the storage of energy in the form of arte¬rial distension during systole and the subsequent release of the stored energy via vascular recoil during diastole, a principle known as the Windkessel effect, which greatly improves the efficiency of the cardiovascular system.19
In the arterial tree, smooth muscle cells produce the large majority of elastin, with some also being produced by endothelial cells and adventitial fibroblasts.18 Elastin polymers form elastic fibers that are arranged into concentric rings of elastic lamellae around the arterial lumen. Each elastic lamella
2126 Circulation May 28,2013
alternates with a ring of smooth muscle, forming a lamellar unit.20 The elastic lamellae allow an artery to respond to the increased hemodynamic stress of cardiac systole and to maintain sufficient blood pressure during diastole.21 Patients with WS and with hemizygosity of ELN lack the elasticity of the arterial tree provided by normal elastin and thereby have increased arterial stiffness.22
Elastin also serves to regulate phenotypic modulation, pro-liferation, and migration of vascular smooth muscle cells. In the absence of elastin, pervasive subendothelial migration and proliferation of vascular smooth muscle cells occur, resulting in occlusion of the vascular lumen.23 Murine models of ELN haploinsufficiency display marked arterial medial hypertrophy
Figure 2. Facial characteristics of Williams syndrome. This photograph of a boy with Williams syndrome demonstrates a number of the typical facial features, including a broad forehead, mild periorbital fullness, stellate irises, an upturned nose, a long philtrum, full lips, a small chin, and prominent cheeks. (Informed consent has been obtained from the patient’s legally authorized representative to publish identifying details.)
and subsequent arteriopathy,24 findings that are strikingly sim¬ilar to those found in patients with WS25 (Figure 3).
Supravalvar Aortic Stenosis
SVAS was the cardiovascular lesion first reported by Wil¬liams et al7 and has been found to be the most common car¬diovascular abnormality.15 The incidence of SVAS has been reported to be 45% to 75% in patients with WS.12,15,29,30 Two types of SVAS are typically seen in patients with WS: a dis¬crete, hourglass narrowing at the sinotubular junction or a diffuse, long-segment stenosis of the ascending aorta31 (Fig¬ure 4). The hourglass type of SVAS is the more common of the two,33-34 occurring in «75% of children.35 The diffuse type of SVAS often is associated with stenoses of the brachiocephalic vessels.35,36
The natural history of SVAS in WS depends on the severity of the lesion at presentation or follow-up.13 Historically, SVAS in patients with WS has been thought to tend to progress, but this expected observation, as demonstrated in Table 1, is not in keeping with the majority of publications. Review of the reports that led to the expectation of progression of SVAS casts doubt on the accuracy of the conclusion. Giddins and colleagues37 first reported that SVAS might be progressive in a cohort of 10 patients with WS in 1989. Significant sampling bias was introduced in that only those patients with SVAS of a severity to warrant at least 2 cardiac catheterizations were included. In a cohort of 32 patients with SVAS, Eronen and colleagues30 reported that SVAS tended to progress, a conclusion based on the observation that 3 patients 1 associated congenital cardiac abnormalities in 75% of patients with SVAS. In their report of 242 patients with WS who had undergone cardiac catheterization or sur¬gery, Pham et al43 reported that SVAS was associated with
pulmonaiy artery stenoses or aortic arch abnormalities in 58% of children. Coronary artery abnormalities, whether ostial ste¬nosis or arterial dilation, are seen in up to 45% of patients with SVAS153441 and likely contribute to sudden death in patients with WS.44 Aortic valve abnormalities are also seen regularly in the setting of SVAS. These lesions are addressed separately.
Pulmonary Arterial Stenosis
Pulmonary artery stenosis (PAS) is the second most common cardiovascular abnormality in WS.15 The incidence of PAS in WS depends on the age at the time of presentation; PAS is more common in patients in the first year of life than at older ages.16 The reported range of incidence of PAS in WS is 37% to 75%, with the majority of studies reporting an incidence of -40%.I5-30-33’45
The stenoses seen in the pulmonary arterial bed most commonly occur in the branch and peripheral pulmonaiy arteries. Although discrete stenosis can be seen, diffuse stenoses involving large segments of the pulmonary arterial tree are frequently encountered46 (Figure 5). Supravalvar pulmonary stenosis is also seen but is less common, occurring in »12% of all patients with WS15 and 20% of those presenting in the first year of life.16
The natural history of PAS in WS is one of improvement, which has been described in multiple studies.1637-38 This nat¬ural history is likely related to the change in arterial medial tension that occurs in the postnatal period. Pulmonary arte¬rial concentrations of elastin normally decrease in the first few months of life, at a time when pulmonary vascular resis¬tance is normalizing.17 Theoretically, the decrease in pulmo¬nary arterial pressure lessens the arterial medial tension in the pulmonary arteries, decreasing the role of elastin. As a result, there is improvement in the arterial stenoses as the patient grows.
2128 Circulation May 28,2013
Table 1. Long-Term Outcome of SVAS in Williams Syndrome
Author (Year) Patients With SVAS, n Follow-Up, y SVAS Worsened, n (%) SVAS Stable, n (%) SVAS Improved, n (%)
Giddins et al37 (1989) 7 6.7 6(86) 1(14)
Wrenetal38 (1990) 9 7(78) 2(22)
Zalzstein et al33 (1991) 35 7.1 13(37) 22 (63)
Kececioglu et al31 (1993) 21 11 11 (52) 9(43) 1(5)
Wessel et al39 (1994) 45 12.9 13(29) 32(71)
Wang et al39a (1999) 15 6 2(13) 10(67) 3(20)
Collins et al*(2010) 121 8.9 12(10) 93 (77) 16(13)
Total 253 64(25) 169(67) 20(8)
SVAS indicates supravalvar aortic stenosis.
Coronary Artery Abnormalities in SVAS
Coronary artery abnormalities are often associated with congenital SVAS.47 Some investigators have recommended that every patient with SVAS should be considered at risk for myocardial ischemia.48 Coronary artery involvement in patients with WS may manifest as coronary ostial ste¬nosis, diffuse coronary artery stenosis, coronary artery dilation, or obstruction to coronary artery inflow by the aortic valve, the sinotubular ridge, or a combination of both (Figure 6).
In recent medical literature, coronary ostial stenosis is the most commonly reported coronary abnormality, occurring in «5% of all patients with WS15 and 9% of those presenting in the first year of life.16 However, these estimates are likely to be below the true prevalence because the majority of patients in those studies did not have evaluations of the coronary arteries, by either imaging or inspection at surgery. Stamm et al34 reported a prevalence of coronary ostial stenosis of 45% in their surgical series of patients with SVAS. Ostial stenosis is more frequent in patients with WS and severe vascular disease41; in those patients with stenosis of the thoracic aorta (STA), coronary ostial stenosis had a prevalence of ~19%.40 The diagnosis of coronary ostial stenosis is difficult to make and is usually made only at the time of cardiac catheterization or surgery when a coronary probe cannot be passed easily into tire coronary artery. The increasing use of cardiac magnetic resonance imaging and cardiac computed tomography will likely increase the likelihood of the diagnosis of coronary ostial stenosis, leading to a higher true prevalence than previously reported.
The pathophysiology of coronary ostia! stenosis can be complex. Inflow to the coronary arteries can be restricted by adhesion of the aortic leaflet edge to the narrowed sinotubular junction.48 The coronary ostia may also become narrowed by the overhanging, stenosing SVAS ring,50 resulting in reduced diastolic coronary arterial flow.45 Alternatively, high pressure proximal to tire SVAS is transmitted to the coronary arteries and may result in severe dysplasia and narrowing of these arteries.51
Dilated and tortuous coronary arteries are seen commonly in patients with SVAS.52-54 Numerous investigators have reported that dilation of the coronary arteries is seen more fre¬quently than stenosis.41-55“57 van Son and colleagues50 reported that coronary ostial stenosis was more common than dilation in the left coronary artery, whereas dilation was more common than stenosis in the right coronary artery. Furthermore, Kim et al41 reported that in those patients with the hourglass type of SVAS, 80% had coronary arterial dilation, whereas those with long-segment stenosis demonstrated coronary ostial stenosis. Marked dilation and aneurysm of the coronary arteries can be seen,58 with the lumen of the proximal coronary artery being as large as the aorta itself.59
The pathophysiology of coronary arterial dilation has been suggested to be the result of the increased pressure and tur-bulence to which the coronary arteries are subjected by left ventricular ejection into a small, noncompliant chamber57 (Figure 6B).
Other Systemic Arterial Stenoses
It has become increasingly clear that the elastin haploin- sufficiency in WS results in a systemic arteriopathy.48 This systemic arteriopathy manifests at sites other than tire supra-valvar aortic region and the pulmonary vascular bed in «20%
of patients.12 The most common site for these stenoses is the thoracic aorta.15
STA, sometimes referred to as middle aortic syndrome,39 may include discrete coarctation at the aortic isthmus but also includes long-segment narrowing that may involve the aorta from the supravalvar region to the diaphragm and beyond, a finding first reported by Beuren et al9 (Figure 7). The frequency of STA is uncertain because the range of incidence from multiple studies is 2% to 70%.15-33-43-39-60-61 About half of the patients with STA will have mild dis¬ease, whereas one quarter have moderate stenosis and the remaining one quarter have severe stenosis. The incidence of other systemic arterial stenoses is increased in patients with STA,15-40 indicating that STA is a marker for worsened generalized arteriopathy. Progression of STA can be seen in moderate and severe stenoses, with some patients demon-strating rapid progression over short periods of time. These patients usually manifest progression within the first year of life.62-63
Renal artery stenosis (RAS) has been reported in 7% to 58% of patients with WS.12-15-61-64 RAS is usually found at the origin of the renal arteries. Rose et al61 demonstrated that isolated RAS is rare and is usually seen in combination with STA. In the presence of STA, RAS occurs in 16% of patients.4” Rose and colleagues12 demonstrated that »40% of patients with WS with systemic hypertension have RAS. Systemic hypertension is present in »50% of adult patients with WS.
Systemic arterial stenoses can be seen at other sites through-out die arterial tree. The remaining most common sites are tire neck and limbs, abdominal aorta, mesenteric arteries, and intracranial vessels.15
Other Structural Cardiac Abnormalities
Although arterial stenoses represent the large majority of cardiovascular abnormalities in patients with WS, a number of other structural cardiac abnormalities are seen with regularity. Ventricular septal defects are present in 4% to 9% of all patients with WS15-45 and up to 21% of those presenting in the first year of life.16 The defects are muscular ventricular septal defects in 75% of children, with the remainder often being conoventricular (perimem¬branous).15-65 Ventricular septal defects in the setting of a complete atrioventricular canal defect66 and tetralogy of Fallot30-67-68 have been reported.
Aortic valve abnormalities have been described in surgi¬cal reports in up to 50% of cases of SVAS.48 Adhesion of the leaflets of the aortic valve to the si notubular junction, which may result in myocardial ischemia as a result of the obstruction of coronary blood flow, is the most common aortic valve abnormality in patients with SVAS,69 occur¬ring in as many as half of patients.34 This fusion, or teth¬ering, of the aortic valve to the sinotubular junction has been reported in association with sudden cardiac death in patients with WS who had SVAS.70 The aortic valve may be thickened in up to 30% of patients with SVAS.59 Bicuspid aortic valve has been reported in 25% to 39% of patients with SVAS71-72 and in 5% to 12% of patients with WS.16,65
Mitral valve abnormalities are also common in patients with WS. Mitral valve prolapse is seen in 9% to 27% of patients45-65-57-73 and is mild in 85% of them. Mitral regurgita¬tion also occurs in «15% of patients and is mild in 80% of them.73
In contrast to mitral valve involvement, the tricuspid valve is seldom reported to be involved in patients with WS.74 Ebstein anomaly of the tricuspid valve has been reported rarely.75-77
Sudden Cardiac Death
Sudden cardiac death in a patient with WS was first reported by Rashkind et al.78 The risk of sudden cardiac death is 25 to 100 times greater than that in the general population.44-79 The reason of this increased risk of sudden death is not completely understood. A large number of cardiovascular collapses and deaths in patients with WS have been in the periprocedural and perianesthetic setting.80 The risk of sud¬den cardiovascular collapse appears to be greater in the pres¬ence of bilateral outflow tract obstruction,43 especially with coronary arterial stenosis.44 However, sudden death has been reported in the absence of autopsy evidence of outflow tract or coronary obstruction.43-81 More recently, prolongation of
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the corrected QT interval (QTc) on ECG has been shown to be present in 13% of patients with WS and may contribute to the increased risk of sudden death.82 In addition, ventricu¬lar ectopic complexes and arrhythmias have been correlated with the presence of QTc prolongation in patients with WS, which may indicate a role for microvascular ischemia in the QTc prolongation.83
ECG Abnormalities
Patients with WS often undergo ECGs, but data on the find¬ings of ECGs in these patients are limited. In addition to the abnormalities of cardiac repolarization previously mentioned, ventricular hypertrophy is frequently seen. Right ventricu¬lar hypertrophy on ECG will be found in «60% of patients, whereas left ventricular hypertrophy on ECG is demonstrated in 40% of patients.84
Screening for Cardiovascular Abnormalities
Because cardiovascular abnormalities occur in 80% of patients with WS, detailed cardiovascular screening is impera¬tive.15 Once the diagnosis of WS is made, all patients should undergo an evaluation by a pediatric cardiologist.12 In addi¬tion to a thorough history and physical examination, the initial cardiologic evaluation should include an ECG and complete echocardiogram. If cardiovascular abnormalities are found, individualized follow-up should be dictated by the patient’s age and lesion severity. Because of the increased risk of ventricular ectopic complexes and arrhythmias, arrhythmia screening with 24-hour ambulatory ECG monitoring should be considered.83
Four-extremity blood pressure measurements should be obtained on every patient if possible.40 However, physiologi¬cal caveats must be considered in this special population. In those patients with SVAS. the Coanda effect, the tendency of a moving fluid to attach itself to a surface and move along it, often produces discrepant blood pressure measurements that may mimic STA or coarctation.85 Diffuse STA occurs in «15% of patients with WS.40 Echocardiography may not dem¬onstrate the stenosis, but the physical examination typically reveals diminished pulses and blood pressures in the lower extremities.40 The aortic arterial branches, whether subcla¬vian, carotid, or femoral arteries, may have stenoses, which can result in abnormal findings on blood pressure measure¬ments. If the possibility of significant STA cannot be ruled out, imaging with cardiac computed tomography, magnetic resonance angiography, or cardiac catheterization should be considered.40 The use of cardiac catheterization for advanced imaging has been advocated because it allows emergent use of extracorporeal membrane oxygenation should the patient have acute cardiovascular decompensation.86
Close attention should be paid to bruits on physical exami-nation. Abdominal biuits are not uncommon in patients with WS and may herald the presence of RAS.12-64 If an abdominal bruit is discovered, renal ultrasonography with Doppler inter¬rogation should be undertaken. Otherwise, renal ultrasonogra¬phy is recommended at puberty and every 5 years thereafter.12 Bruits in the neck may indicate the presence of stenoses of the brachiocephalic vessels.
Any patient with WS and neurological findings, including headaches, should undergo an evaluation for intracranial ste-noses.87 In a large cohort of patients, the majority of whom did not have cranial imaging, intracranial stenoses were reported to occur in 1% of patients,15 but the true incidence of intracra¬nial stenoses is unknown.88
Management of Structural
Cardiovascular Abnormalities
Medical Management
Depending on the severity of the lesions, a large number of patients can be followed up clinically without immediate intervention. Table 2 outlines the author’s recommended car-diovascular evaluation and follow-up strategy. Those patients who present in the first year of life are at an increased risk of progression of arterial stenoses compared with those who present later.16 For this reason, follow-up visits every 3 months during the first year of life are suggested, which is more fre¬quent than the 2001 recommendations of the American Acad¬emy of Pediatrics.12 Patients with moderate to severe degrees of stenoses should be re-evaluated on a more frequent basis because progression can occur rapidly. During follow-up vis¬its, the decision for echocardiographic re-evaluation can be determined on the basis of physical examination findings.
Patients presenting after the first year of life have a decreased, although not absent, likelihood of arterial stenosis progression. Those with severe stenoses are nearly certainly likely to require intervention, whereas those with moderate stenoses are most likely to remain stable.15 Patients with mild degrees of arterial stenoses are highly unlikely to have progression of arterial ste-noses to a degree that would necessitate intervention,15 and less aggressive cardiovascular follow-up can be undertaken.
Therapeutic options for systemic hypertension in patients with WS must take into consideration the potential presence of RAS. Thus, the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors is contraindicated unless RAS has been definitively mied out. Data-based recommendations for antihypertensive therapies cannot be made.88 However, calcium channel blockers of the dihydropyridine type are effective medications for the treatment of hypertension in patients with WS. The use of ß-blocker therapy for hypertension has the attractive additional benefit of potentially decreasing the risk of ventricular arrhythmia or an increased adrenergic response, as well as sudden death, in patients with prolongation of the QTc.
Surgical Management
Approximately 20% of patients with WS will require surgical or transcatheter interventions for cardiovascular abnormali¬ties, the large majority of which will be needed by 15 years of age.15-67 The need for intervention is increased to «30% in those who present during the first year of life.16
Surgical intervention is most commonly undertaken for SVAS15'45 because transcatheter balloon angioplasty has been found to be ineffective.67 Surgical approaches to SVAS have evolved over time, with the current most common technique being the use of an inverted Y-shaped patch,35 especially
Table 2. Cardiovascular Evaluation and Follow-Up of Patients With Williams Syndrome*
Examination every 3 mo during the first year of life, then annually until 5 y of
age, and biennially or triennially thereafter
4-Extremity blood pressures at each visit until adolescence
ECG at each visit to assess QTc
24-h Ambulatory ECG at 1 y of age, annually until 5 y of age, and then biennially
Echocardiography at presentation, at least annually until 5 y of age, and then as needed if heart disease is present
CT or MRI of the aorta if severe SVAS is present; imaging of head and neck vessels should also be considered
Renal ultrasound if hypertensive or if abdominal bruits are auscultated Ultrasound of carotids if carotid bruits are present
CT indicates computed tomography; MRI, magnetic resonance imaging; and SVAS, supravalvar aortic stenosis.
'Cardiovascular management should be performed by a pediatric cardiologist well versed in the care of patients with Williams syndrome.
when augmentation of the ascending aorta is necessary.42 The modified Brom (3-sinus) technique has been shown to have excellent midterm outcomes without the need for reinterven¬tion89 and is increasingly being used. Other techniques such as the apicoaortic conduit'*’ are used less commonly. In a study cohort with 41% WS patients, the overall survival of patients with SVAS was estimated at 90±7%, 84±9%, and 82±10% at 5, 10, and 20 years, respectively.91 Freedom from late reopera¬tion in the same cohort was estimated at 97±4%, 93±7%, and 86±10% at 5,10, and 20 years, respectively. However, in those patients with the diffuse type of SVAS, as many as 35% will require reintervention.42
Transcatheter intervention is most commonly used for peripheral PAS.15 Geggel et al46 have reported that central pul-monary arteries do not respond well to balloon angioplasty. However, the intrapulmonary segments of the pulmonary arteries respond better to balloon dilation, especially when undertaken in a serial manner. A significant issue reported by Geggel and colleagues is pulmonary arterial aneuiysm formation after balloon angioplasty. Wessel et al39 previously reported that high degrees of PAS are tolerated well without intervention, which, when combined with the high frequency of complications from transcatheter interventions, led Geggel et al46 to recommend frequent noninvasive observation in the asymptomatic patient with subsystemic right ventricu¬lar pressures. Transcatheter vascular stenting has been used infrequently in patients with WS.1543'46 Rapid failure of arte¬rial stenting in patients with WS has been reported, and the resected arterial wall demonstrates extensive fibrosis and inti- mal and smooth muscle cell proliferation.92-93 In-stent stenosis in patients with WS is likely related to an abnormal arterial response to injury caused by stent implantation in the setting of decreased arterial elastin.23
STA does not require surgical or transcatheter interven¬tion in »70% of patients with WS. Those patients with STA requiring intervention are highly likely to need intervention before 5 years of age, and the risk of reintervention is >5O%.40 Furthermore, those who undergo reintervention have an 80% likelihood of undergoing another subsequent reintervention.
Because of the decreased likelihood of successful interven¬tion and the attendant risks of the procedures, conservative, noninterventional management of patients with STA should be considered.
Periprocedural Management
As noted previously, sudden cardiovascular collapse dur¬ing the periprocedural period has been reported multiple times in patients with WS. To date, no studies have evaluated anesthetic regimens in patients with WS, and no data-driven recommendations are available. Medley et al94 have recom¬mended preoperative thyroid screening. Those authors also recommended against the use of succinylcholine because of a theoretical risk of a hyperkalemic response and recommended titrating neuromuscular blockade with intraoperative monitor¬ing of train of four. Burch and colleagues80 have published anesthetic goals in patients with congenital SVAS, including patients with WS, that can be summarized as follows: main¬tain sinus rhythm at an age-appropriate heart rate, ensure an adequate preload while avoiding rapid shifts in intravascular volume, avoid anesthetic strategies associated with negative inotropic effects and decreased systemic vascular resistance (ie, propofol. Sodium Pentothal, sevoflurane. isoflurane, and desflurane), and treat hypotension aggressively (phenyleph¬rine, ephedrine, or low-dose epinephrine may be appropriate, depending on the status of the patient).
Medical Management of QTc Prolongation
Because prolongation of the QTc may occur with or without concomitant structural cardiovascular abnormalities, ongoing ECG screening should be considered in all patients with WS on at least a biennial basis. Those whose QTc interval suggests prolongation (>440 milliseconds) should be referred to a pediatric cardiologist well versed in the care of patients with WS, and consultation with an electrophysiologist is recommended. Assessment should include elucidation of other risk factors for sudden death, review of medications that may contribute to QTc prolongation, and an enhanced adrenergic state. Strong consideration should be given to treatment with ß-blocker therapy for those with QTc prolongation, especially before the initiation of attention deficit-hyperactivity disorder medications.82 Furthermore, all patients with WS who are maintained on attention deficit-hyperactivity disorder medications should undergo repeat ECG at appropriate intervals, with or without ß-blocker therapy.82 In patients with long-QT syndrome, a QTc >500 milliseconds is a high-risk indicator for sudden death.95 Genetic testing has been recommended for any asymptomatic patient with QT prolongation in the absence of other clinical conditions that might prolong the QT interval, as defined by a QTc >480 milliseconds (prepuberty) or >500 milliseconds (adults).96 Because patients with WS have other clinical conditions that might prolong the QT interval, it is the author’s practice to undertake genetic testing for WS patients with a QTc >500 milliseconds.
Developing Therapies
Currently, medical therapeutic options for cardiovascu¬lar issues in patients with WS are limited primarily to the
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treatment of hypertension or dysrhythmias. However, a num¬ber of potentially beneficial therapies have been reported in animal studies.
The use of minoxidil has been shown to increase elastin content significantly in the abdominal aorta, superior mesen¬teric, and renal arteries.97 The presumed mechanism of action is via decreased tissue elastase activity. Minoxidil was ini¬tially developed as an antihypertensive and could be an attrac¬tive therapeutic option for the treatment of hypertension in patients with WS with the possible added effect of increasing arterial elastin content.
Multiple agents affect elastin synthesis regulation and could potentially serve as therapeutic options in patients with WS. Transforming growth factor-ß increases the expression of multiple extracellular matrix genes, including elastin, through increases in transcription or stabilization.98 Aldosterone increases elastin mRNA levels, tropoelastin synthesis, and elastic fiber deposition in a dose-dependent manner.99 The elastogenic effect of aldosterone is mediated via a mineralo- corticoid receptor-independent mechanism involving insulin¬like growth factor-1 receptor signaling.100 Glucocorticoids upregulate tropoelastin expression in the fetal lung,101 pos¬sibly via a similar corticosteroid pathway. Interestingly, the aldosterone receptor antagonist eplerenone has been shown to increase arterial collagen content in patients with hyperten¬sion.102 Similarly, eplerenone and spironolactone have been reported to increase elastic fiber formation in dermal layers.103 These results suggest a possible role for aldosterone antago¬nists in the treatment of the arterial stenoses most commonly present in patients with WS.
Matrix metalloproteinases cause the breakdown of extracel-lular matrix proteins such as collagen and elastin.104 Petri nec et al105 have shown in rat models that doxycycline, a matrix metalloproteinase inhibitor, prevents the fragmentation and destruction of elastin. Other investigators have shown in por¬cine models that the use of matrix metalloproteinase inhibitors results in higher elastin density with less intimal hypeiplasia in the vessel wall of treated animals.104 In that study, neo- intimal hyperplasia was significantly reduced in Gore-Tex grafts in animals treated with matrix metalloproteinase inhibi¬tors, a finding that may be translatable to transcatheter stent implantations.
Tissue-engineered blood vessels are being developed and hold promise for surgical treatment options for significant arte¬rial stenoses.106 Elastin-mimetic polypeptides can be fabricated into nonwoven fabrics of fiber networks that mimic native elas¬tin scaffolds. Tubular constructs that could be used as an arte¬rial substitute have been produced by fiber deposition.107
Summary
WS is a complex, multisystem disorder with significant car-diovascular manifestations. Arterial stenoses make up the large majority of cardiovascular issues in patients with WS. Although all patients with WS need early and ongoing car¬diovascular evaluation and follow-up, most patients will not require cardiovascular interventions. In those patients who do undergo surgical and catheter-based interventions, the results are favorable, although long-segment STA remains very difficult to treat. Sudden death in patients with WS is significantly greater than in the general population, and expert periprocedural care of these patients is paramount. Prolonga¬tion of the QTc is common in patients with WS, and conserva¬tive management with medications should be considered. The potential for groundbreaking advancements in medical ther¬apies is present in already available pharmaceutical agents; these potential therapies need to be investigated in meaningful ways.
Disclosures
None.
Translation - Portuguese Revisões contemporâneas na medicina cardiovascular
Doença cardiovascular na Síndrome de Williams
R. Thomas Collins II, MD
A síndrome de Williams (SW), também conhecida como síndrome de Williams-Beuren (herança on-line Mendeliana em Man, 194050), é uma doença congênita e multissistêmica que envolve os sistemas cardiovascular, conjuntivo e nervoso central.1 SW ocorre em aproximadamente 1 entre 10.000 nascimentos2 como resultado da deleção de novo de aproximadamente 1,55 a 1,83 Mb no cromossomo 7ql 1,233. Casos familiares podem ocorrer, mas são muito menos comuns do que novos casos.4 A deleção envolve 26 a 28 genes, incluindo o gene ELN, o qual codifica a proteína elastina.5A hemizigosidade do gene ELN, o qual codifica a elastina, demonstrou ser responsável pela patologia vascular na SW.6 Os restantes genes excluídos 25 a 27 contribuem para os resultados fenotípicos em pacientes com SW e recentemente foram revistos detalhadamente em outros lugares.5
Em 1961 Williams et al7 relataram suas experiências com4 pacientes com estenose aórtica supra valvular (EASV), retardo mental e características faciais anormais. No ano seguinte Beuren et al8 relataram experiências semelhantes com 5 pacientes e posteriormente relataram dados cardíacos e angiográficos detalhados de 10 pacientes.9 Suas descobertas, combinadas com outras características, levaram ambos os grupos a teorizar que uma síndrome não reconhecida anteriormente era a origem provável, uma teoria que levou ao nome Síndrome de Williams-Beuren.
Diagnóstico
Após a publicação dos relatos de Williams et al7 assim como Beuren et al8, a presença de uma constelação de características fenotípicas distintas foi a base para o diagnóstico da SW. A análise genética naquela época limitou-se essencialmente à cariotipagem e à inspeção microscópica dos cromossomos individuais relatados por Beuren et al9 em três dos seus pacientes. Com melhores técnicas de diagnóstico genético molecular, Ewart et al10 utilizaram a hibridização fluorescente in situ para demonstrar a hemizigosidade do ELN locus em pacientes com SW. Este método é agora utilizado como padrão para estabelecer o diagnóstico de SW (Imagem 1).
Manifestações clínicas
Como resultado do tamanho da deleção na SW, as características fenotípicas vistas em comum são numerosas, e uma discussão completa delas está além do âmbito deste artigo. No entanto várias características clássicas são dignas de atenção.
Antes dos relatos de Williams et al7 e Beuren et al8 e colegas, vários autores relataram em pequenos grupos de pacientes com características faciais élficas a hipercalcemia, retardo mental e incapacidade de se desenvolver.11 Isso deu origem ao apelido de "síndrome de fácies élficas", pelo qual a SW foi denominada. Um exame cuidadoso das características faciais de dois pacientes relatados por Bongiovanni et al12 13 é coerente com o diagnóstico da SW. A constelação de características faciais freqüentemente vistas na SW inclui uma testa larga, plenitude periorbital, um padrão estrelado da íris, uma ponte nasal achatada com um nariz arrebitado, um filtro labial longo com uma boca larga e lábios cheios, bochechas altas e arredondadas e um queixo pontudo (Imagem 2).
Além das características faciais típicas, os pacientes com SW têm um perfil característico de personalidade extrovertida e alegre, que é classicamente denominado como uma personalidade festiva. Pacientes com SW são extremamente sociais e comunicativos. Possuem uma forma de comunicação verbal relativa que desmente um QI médio de 50 a 6O13. Embora suas habilidades de comunicação verbal sejam relativamente boas, 50% a 90% dos pacientes apresentam síntomas de ansiedade, déficit de atenção, hiperatividade ou fobias.5
Hipercalcemia, que foi uma característica proeminente no relato de Bongiovanni et al11, se apresentou em até 50% dos pacientes com SW14. Esse diagnóstico é mais comum ser visto nos primeiros anos de vida e geralmente se resolve durante a infância.12
Características cardiovasculares da Síndrome de Williams
Os problemas cardiovasculares são a causa mais comum de morte em pacientes com SW.5 Anormalidades cardiovasculares estruturais ocorrem em aproximadamente 80% de todos os pacientes com SW15 e estão presentes em até 93% dos pacientes com SW durante o primeiro ano de vida16. Embora um número de anormalidades cardiovasculares seja comum na SW, a maioria consiste em alguma forma de estenose arterial.15
Fisiopatologia das Estenoses Arteriais
A elastina constitui aproximadamente 50% do peso seco da aorta normal17 e é o produto de monômeros de tropoelastina amplamente interligados. A elastina é caracterizada por um alto grau de distensibilidade reversível, incluindo a fácil capacidade de se deformar significativamente.18 No sistema arterial, essa característica permite o armazenamento de energia na forma de distensão arterial durante a sístole, e a liberação subseqüente da energia armazenada por meio do recolhimento vascular durante a diástole, um princípio conhecido como efeito Windkessel, que melhora muito a eficiência do sistema cardiovascular.19
Na árvore arterial, as células musculares lisas produzem a grande maioria da elastina, sendo algumas também produzidas
2126 Circulation, 28 de maio de 2013
pelas células endoteliais e pelos fibroblastos adventícios.18 Os
polímeros de elastina formam fibras elásticas dispostas em anéis concêntricos de lamelas elásticas ao redor do lúmen arterial. Cada lamela elástica alterna com um anel de músculo liso, formando uma unidade lamelar.20 As lamelas elásticas permitem que uma artéria responda ao aumento do estresse hemodinâmico da sístole cardíaca e mantenha a pressão arterial suficiente durante a diástole.21 Em pacientes com SW e com hemizigose de ELN falta a elasticidade da árvore arterial fornecida pela elastina normal, causando, portanto, o aumento da rigidez arterial.22
A elastina também serve para regular a modulação fenotípica, a proliferação e a migração vascular de células musculares lisas. Na ausência de elastina, ocorre uma migração subendotelial generalizada e uma proliferação vascular de células musculares lisas, resultando na oclusão do lúmen vascular23. Modelos de ratos com haploinsuficiência de ELN demonstram uma hipertrofia arterial medial acentuada e uma arteriopatia subsequente24 25
Imagem 2. Características faciais da Síndrome de Williams. Esta fotografia de um menino com Síndrome de Williams demonstra uma série de características faciais típicas, incluindo testa ampla, plenitude periorbitária leve, íris estrelada, nariz arrebitado, filtro labial longo, lábios carnudos, queixo pequeno e bochechas proeminentes. (O consentimento foi obtido do representante legalmente autorizado do paciente para publicar os detalhes de identificação.)
, descobertas que são surpreendentemente similares àquelas encontradas em pacientes com SW25 (Imagem 3).
Estenose Aórtica Supravalvar
A EASV foi a lesão cardiovascular relatada inicialmente por Williams et al7, e foi detectada como a anormalidade cardiovascular mais comum15. A incidência de EASV foi relatada como sendo apresentada em 45% a 75% dos casos de pacientes com SW12,15,29,30. Dois tipos de EASV são tipicamente observados em pacientes com SW: um discreto estreitamento na junção sinotubular ou uma estenose difusa de segmento longo da aorta ascendente31 (Figura 4). O estreitamento na junção sinotubular (tipo ampulheta) é o tipo mais comum de EASV,33-34 ocorrendo em aproximadamente 75% das crianças.35 O tipo difuso de EASV geralmente está associado a estenoses dos vasos braquiocefálicos.35, 36
A história natural da EASV na SW depende da gravidade da lesão quando se é feita a apresentação ao médico ou no seguimento.13 Historicamente, a EASV em pacientes com SW tem tendência a progredir, mas essa observação esperada, conforme demonstrado na Tabela 1, não está de acordo com a maioria das publicações. Uma revisão dos relatórios, que levaram à expectativa de progressão da EASV, lança dúvidas sobre a precisão da conclusão. Giddins et al37 relataram inicialmente que a EASV poderia ser progressiva em uma coorte de 10 pacientes com SW em 1989. Uma amostragem significativa foi apresentada com pacientes que tinham uma EASV grave para garantir pelo menos duas cateterizações cardíacas. Em uma coorte de 32 pacientes com EASV, Eronen e colegas30 relataram que a EASV tendeu a progredir. Essa é uma conclusão baseada na observação de que 3 pacientes com menos de 1 ano de idade foram submetidos à intervenção cirurgica em comparação com 7 pacientes de 1 a 15 anos de idade que tiveram que se submeter à mesma intervenção devido à EASV. Em uma amostra incompleta de acompanhamento, Kececioglu et al31 relataram a progressão da gravidade da EASV em 11 de 21 pacientes. Kim e colegas41 também relataram a progressão da gravidade da EASV. No entanto, o estudo foi transversal, não longitudinal, e a conclusão foi baseada na constatação de que a gravidade da EASV foi
maior nos pacientes mais velhos do que nos mais jovens (R=0,32). Assim, esses estudos incluem questões metodológicas significativas que limitam sua validade científica e não estão de acordo com a maioria dos estudos. Portanto, embora a gravidade da EASV possa progredir, especialmente em pacientes com graus moderados ou graves de estenose, ela permanece estável na maioria dos pacientes.
Resultados associados a EASV
Embora a EASV possa ocorrer isoladamente, é freqüentemente associada a outras lesões cardiovasculares. Brown e colegas42 relataram mais de uma anormalidade cardíaca congênita associada em 75% dos pacientes com EASV. Em seu relatório sobre 242 pacientes com SW submetidos a cateterismo cardíaco ou cirurgia, Pham et al43 relataram que a EASV estava associada
a estenoses da artéria pulmonar ou anormalidades do arco aórtico em 58% das crianças. Anormalidades na artéria coronária, seja estenose ostial ou dilatação arterial, são observadas em até 45% dos pacientes com EASV15,34,41 , e provavelmente contribuem para a morte repentina em pacientes com SW.44 Anormalidades na valva aórtica também são observadas regularmente no contexto de EASV. Essas lesões são abordadas separadamente.
Estenose Arterial Pulmonar
A estenose da artéria pulmonar (EAP) é a segunda anormalidade cardiovascular mais comum nos pacientes com SW.15 A incidência de EAP nos pacientes com SW depende da idade no momento da apresentação. A EAP é mais comum em pacientes no primeiro ano de vida do que em idades mais avançadas.16 A ampla incidência de EAP relatada na SW é de 37% a 75%, com a maioria dos estudos relatando uma incidência de aproximadamente 40%.15,30,33,45
As estenoses observadas na área arterial pulmonar ocorrem com mais frequência nas ramificações e nas artérias pulmonares periféricas. Embora estenoses discretas possam ser observadas, estenoses difusas envolvendo grandes segmentos da árvore arterial pulmonar são freqüentemente encontradas46 (Imagem 5) A estenose pulmonar supravalvar também é vista, mas é menos comum, ocorrendo em aproximadamente 12% de todos os pacientes com SW15 e 20% dos que se apresentam no primeiro ano de vida.16
A história natural do EAP em SW é de melhoria, descrita em vários estudos.16,37-38 Essa história natural está provavelmente relacionada à mudança na tensão arterial média que ocorre no período pós-natal. Concentrações arteriais pulmonares de elastina normalmente diminuem nos primeiros meses de vida, em um momento em que a resistência vascular pulmonar se normaliza.17 Teoricamente, a diminuição da pressão arterial pulmonar reduz a tensão arterial nas artérias pulmonares, diminuindo o papel da elastina. Como resultado a melhora nas estenoses arteriais se apresenta à medida que o paciente cresce.
2128 Circulation 28 de maio de 2013
Tabela 1. Resultado a longo prazo sobre a EASV na Síndrome de Williams
Autor (ano) Pacientes com ESVA, n Acompanhamento, y Piora da EASV, n (%) EASV estável, n (%) Melhora da EASV, n (%)
Giddins et al37 (1989) 7 6.7 6(86) 1(14)
Wren et al38 (1990) 9 7(78) 2(22)
Zalzstein et al33 (1991) 35 7.1 13 (37) 22 (63)
Kececioglu et al31 (1993) 21 11 11(52) 9 (43) 1(5)
Wessel et al39 (1994) 45 12.9 13(29) 32 (71)
Wang et al39a (1999) 15 6 2 (13) 10(67) 3(20)
Collins et al40 (2010) 121 8.9 12(10) 93 (77) 16(13)
Total 253 64 (25) 169 (67) 20 (8)
EASV indica estenose aórtica supravalvar.
Anormalidades da artéria coronária na EASV
Anormalidades nas artérias coronárias são freqüentemente associadas à uma EASV congênita.47 Alguns pesquisadores recomendaram que todos os pacientes com EASV devem ser considerados em risco de isquemia miocárdica.48 O envolvimento da artéria coronária em pacientes com SW pode se manifestar como estenose ostial coronariana, estenose da artéria coronária difusa, dilatação da artéria coronária ou obstrução até influxo da artéria coronária pela valva aórtica, crista sinotubular ou uma combinação de ambos (Imagem 6).
Na literatura médica recente, a estenose ostial coronariana é a anormalidade coronariana mais comum relatada, ocorrendo em aproximadamente 5% de todos os pacientes com SW15 e se apresentando em 9% dos pacientes no primeiro ano de vida.16 No entanto, estas estimativas são provavelmente abaixo da prevalência real, porque a maioria dos pacientes nesses estudos não fizeram exames das artérias coronárias, seja por imagem ou por inspeção na cirurgia. Stamm et al34 relataram uma prevalência de estenose ostial coronariana de 45% na sua série de cirurgias feitas em pacientes com EASV. A estenose ostial é mais freqüente em pacientes com SW, que sofrem de graves doenças vasculares41. Nos pacientes com estenose da aorta torácica (EAT), a estenose ostial coronariana apresentava uma prevalência de aproximadamente 19%.40 O diagnóstico de estenose ostial coronariana é difícil de ser feito, e geralmente é feito apenas no momento do cateterismo cardíaco ou cirurgia, quando uma sonda coronária não pode ser introduzida facilmente na artéria coronária. O uso crescente de ressonância magnética cardíaca e tomografia cardíaca computadorizada provavelmente aumentará a probabilidade do diagnóstico de estenose ostial coronariana, levando a uma prevalência real maior do que a relatada anteriormente.
A fisiopatologia dos óstios coronários pode ser complexa. O influxo para as artérias coronárias pode ser restringido pela adesão da borda do folheto aórtico à junção sinotubular estreitada.48 Os óstios coronários também podem ser estreitados pelo anel valvar suspenso e estenosante,50 resultando na redução do fluxo arterial coronariano diastólico.45 Alternativamente, a pressão alta é transmitida para as artérias coronárias e pode resultar em displasia severa e estreitamento dessas artérias.51
Artérias coronárias dilatadas e tortuosas são vistas mais em comum em pacientes com EASV.52-54 Numerosos pesquisadores relataram que a dilatação das artérias coronárias é vista com mais freqüência do que a estenose.41,55-57 Van Son e colegas50 relataram que a estenose ostial coronariana era mais comum do que a dilatação na artéria coronária esquerda, enquanto a dilatação era mais comum que a estenose na artéria coronária direita. Além disso, Kim et al41 relataram que, nos pacientes com EASV de tipo ampulheta, 80% tinham uma dilatação arterial coronariana, enquanto aqueles com estenose de segmento longo demonstravam ter uma estenose ostial coronariana. Uma dilatação acentuada e aneurisma das artérias coronárias podem ser vistos,58 com o lúmen da artéria coronária proximal, sendo tão grande quanto a própria aorta.59
A fisiopatologia da dilatação arterial coronária tem sido sugerida como sendo o resultado do aumento de pressão e da turbulência, as quais as artérias coronárias são submetidas por ejeção ventricular esquerda em uma pequena câmara inconforme57 (Imagem 6B).
Outras estenoses arteriais sistêmicas
Tornou-se cada vez mais claro que a haploinsuficiência de elastina na SW resulta em uma arteriopatia sistêmica.48 Essa arteriopatia sistêmica se manifesta em locais diferentes da região aórtica supravalvar e do leito vascular pulmonar em aproximadamente 20% dos pacientes12.
O local mais comum dessas estenoses se apresenta na aorta torácica.15
STA, às vezes referida como síndrome aórtica média,39 pode incluir uma discreta coarctação no istmo aórtico, mas também inclui um estreitamento de segmento longo que pode envolver a aorta desde a região supravalvar até o diafragma e indo até além. Esse é um resultado de pesquisa relatado primeiramente por Beuren et al9 (Imagem 7). Não se pode dizer com certeza a freqüência desta síndrome (STA), porque o intervalo de incidência de múltiplos estudos é de 2% a 70%.15,33,43,39,6,61 Cerca da metade dos pacientes com STA apresentará uma doença leve, enquanto que um quarto apresenta uma estenose moderada e o restante um quarto uma estenose grave. A incidência de outras estenoses arteriais sistêmicas é maior em pacientes com STA,15-40 indicando que STA é uma causa da piora da arteriopatia generalizada. A progressão da STA pode ser observada em estenoses moderadas e graves, demonstrando em alguns pacientes uma rápida progressão em curtos períodos. Esses pacientes geralmente manifestam uma progressão no primeiro ano de vida.62-63
Estenose da artéria renal (EAR) foi relatada de 7% a 58% dos pacientes com SW.12,15,61,64 A EAR geralmente é encontrada na origem das artérias renais. Rose et al61 demonstraram que a EAR isolada é rara e geralmente é vista em combinação com STA. Na presença de STA, a EAR ocorre em 16% dos pacientes.40 Rose et al12 demonstraram que aproximadamente 40% dos pacientes com SW, que têm hipertensão sistêmica, apresentam uma EAR. A hipertensão sistêmica está presente em aproximadamente 50% dos pacientes adultos com SW.
Estenoses arteriais sistêmicas podem ser verificadas em outros locais ao longo da árvore arterial. Os restantes locais mais comuns são pescoço e membros, aorta abdominal, artérias mesentéricas e vasos intracranianos.15
Outras anormalidades cardíacas estruturais
Embora as estenoses arteriais representem a grande maioria das anormalidades cardiovasculares em pacientes com SW, várias outras anormalidades cardíacas estruturais são observadas com regularidade. Os defeitos do septo ventricular estão presentes em 4% a 9% de todos os pacientes com SW15,45 e até em 21% no
primeiro ano de vida.16 Os defeitos são defeitos do septo ventricular muscular em 75% das crianças, sendo o restante freqüentemente conoventricular (perimembranoso).15,65 Defeitos do septo ventricular no contexto de defeito completo do canal atrioventricular66 e tetralogia de Fallot30,67,68 foram relatados.
Anormalidades da válvula aórtica foram descritas em relatórios cirúrgicos em até 50% dos casos de EASV.48 A adesão dos folhetos da válvula aórtica à junção sinotubular, que pode resultar em isquemia miocárdica em decorrência da obstrução do fluxo sangüíneo coronariano, é a anormalidade válvular aórtica mais comum em pacientes com EASV69, ocorrendo em até metade dos pacientes.34 Esta fusão, ou ligação, da válvula aórtica à junção sinotubular foi relatada em associação com morte cardíaca repentina em pacientes com SW que tiveram EASV.70 A válvula aórtica pode estar espessada em até 30% dos pacientes com EASV.59 A válvula aórtica bicúspide foi relatada em 25% a 39% dos pacientes com EASV71,72 e em 5% a 12% dos pacientes com SW.16,65
Anormalidades da válvula mitral também são comuns em pacientes com SW. O prolapso da válvula mitral é encontrado em 9% a 27% dos pacientes45,65,57,73 e é leve em 85% deles. A regurgitação mitral também ocorre em aproximadamente 15% dos pacientes e é leve em 80% deles.73
Em contraste com o envolvimento da válvula mitral, a válvula tricúspide raramente se apresenta em pacientes com SW.74 A anomalia de Ebstein da válvula tricúspide foi raramente relatada.75-77
Morte cardíaca repentina
A morte cardíaca repentina em um paciente com SW foi relatada pela primeira vez por Rashkind et al.78 O risco de morte cardíaca repentina é de 25 a 100 vezes maior do que na população geral.44,79 Não se compreende completamente a razão deste aumento do risco de morte repentina. Um grande número de colapsos cardiovasculares e mortes em pacientes com SW têm ocorrido no âmbito periprocedural e perianestético.80 O risco de um colapso cardiovascular repentino parece ser maior na presença de uma obstrução bilateral da via de saída43 , especialmente com estenose arterial coronariana.44 No entanto, a morte repentina foi relatada sem evidência de autópsia da via de saída ou obstrução coronariana.43,81 Mais recentemente, o prolongamento do
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intervalo QT corrigido (QTc) no ECG demonstrou estar presente em 13% dos pacientes com SW, e pode contribuir para o aumento do risco de morte repentina.82 Além disso, complexos ectópicos ventriculares e arritmias têm sido correlacionados com a presença de prolongamento do QTc em pacientes com SW, o que pode indicar o motivo para a isquemia microvascular no prolongamento do QTc.83
Anormalidades do ECG
Pacientes com SW freqüentemente são submetidos a ECGs, mas os dados sobre o que se é encontrado nos ECGs nesses pacientes são limitados. Além das anormalidades da repolarização cardíaca mencionadas anteriormente, a hipertrofia ventricular é freqüentemente observada. A hipertrofia ventricular direita no ECG será encontrada em aproximadamente 60% dos pacientes, enquanto a hipertrofia ventricular esquerda no ECG é demonstrada em 40% dos pacientes.84
Rastreamento para anormalidades cardiovasculares
Como as anormalidades cardiovasculares ocorrem em 80% dos pacientes com SW, um rastreamento cardiovascular detalhado é imperativo.15 Uma vez feito o diagnóstico de SW, todos os pacientes devem ser submetidos a um exame por um cardiologista pediátrico.12 Além de uma história completa e exame físico, o exame cardiológico inicial deve incluir um ECG e um ecocardiograma completo. Se forem encontradas anormalidades cardiovasculares, o acompanhamento individualizado deve ser ditado pela idade do paciente e pela gravidade da lesão. Devido ao risco aumentado de complexos ectópicos ventriculares e arritmias, deve ser considerado um rastreamento de arritmias com monitorização ambulatória de ECG por 24 horas.83
A pressão arterial medida em quatro extremidades deve ser feita, se possível, em todos os pacientes.40 No entanto, as advertências fisiológicas devem ser consideradas nesta população especial. Nos pacientes com EASV, o efeito Coanda, a tendência de um fluido em movimento permanecer unido a uma superfície e se mover ao longo dela, freqüentemente produz medidas de pressão sangüínea discrepantes, que podem imitar uma STA ou coartação.85 Uma STA difusa ocorre em aproximadamente 15% dos pacientes com SW.40 A ecocardiografia pode não demonstrar a estenose, mas o exame físico geralmente revela pulsações e uma pressão sangüínea reduzidas nas extremidades inferiores.40 Os ramos arteriais da aorta, sejam artérias subclávia, carótida ou femoral, podem apresentar estenoses, o que pode resultar em anormalidades quando se mede a pressão arterial. Se a possibilidade de uma STA significativa não puder ser descartada, exames de tomografia cardíaca computadorizada, angiografia por ressonância magnética ou cateterismo cardíaco devem ser considerados.40 O uso de cateterismo cardíaco para imagens avançadas tem sido defendido, pois permite o uso emergente de oxigenação por membrana extracorpórea, caso o paciente tenha uma descompensação cardiovascular aguda.86
Uma atenção especial deve ser dada aos sopros no exame físico. Os sopros abdominais não são incomuns em pacientes com SW, e podem anunciar a presença de uma EAR.12,64 Se um sopro abdominal for descoberto, a ultrassonografia renal com Doppler deve ser realizada. Caso contrário, a ultrassonografia renal é recomendada na puberdade e a cada 5 anos a partir de então.12 Sopros no pescoço podem indicar a presença de estenoses dos vasos braquiocefálicos.
Qualquer paciente com SW e diagnósticos neurológicos, incluindo dores de cabeça, deve ser submetido a um exame de estenoses intracranianas.87 Em uma grande coorte de pacientes, a maioria dos quais não tinha imagem craniana, estenoses intracranianas foram relatadas em 1% dos pacientes15, mas a verdadeira incidência de estenoses intracranianas é desconhecida.88
Gestão de anormalidades cardiovasculares estruturais
Gestão médica
Dependendo da gravidade das lesões, um grande número de pacientes pode ser acompanhado clinicamente sem uma intervenção imediata. A Tabela 2 descreve a avaliação cardiovascular recomendada pelo autor e a estratégia de acompanhamento. Os pacientes que se apresentam no primeiro ano de vida correm um maior risco de progressão das estenoses arteriais em comparação com aqueles que se apresentam posteriormente.16 Por esta razão, visitas de acompanhamento a cada 3 meses durante o primeiro ano de vida são sugeridas, o que é mais freqüente do que as recomendações de 2001 feitas pela Academia Americana de Pediatras (American Academy of Pediatrics).12 Pacientes com graus de estenose moderados até graves devem ser reexaminados com maior freqüência, porque a progressão pode ocorrer rapidamente. Durante o acompanhamento, a decisão de um novo exame ecocardiográfico pode ser determinada com base nos resultados do exame físico.
Pacientes que se apresentam após o primeiro ano de vida têm uma menor probabilidade, embora não ausente, de progressão da estenose arterial. Aqueles com estenoses severas quase certamente precisarão de uma intervenção cirúrgica, enquanto aqueles com estenoses moderadas provavelmente permanecerão estáveis.15 É improvável que os pacientes com graus leves de estenoses arteriais tenham uma progressão dessas em um grau que necessitaria de uma intervenção.15 Um acompanhamento cardiovascular menos intenso pode ser realizado.
Opções terapêuticas para hipertensão arterial sistêmica em pacientes com SW devem levar em consideração a potencial presença de uma EAR. Assim, o uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina é contraindicado, a menos que a EAR tenha sido definitivamente descartada. Recomendações baseadas em dados para terapias anti-hipertensivas não podem ser feitas.88 No entanto, os bloqueadores dos canais de cálcio do tipo diidropiridínico são medicamentos eficazes para o tratamento da hipertensão em pacientes com SW. O uso da terapia com betabloqueador para hipertensão possui o atraente benefício adicional de diminuir potencialmente o risco de arritmia ventricular ou um aumento dos adrenoreceptores, bem como a morte repentina, em pacientes com prolongamento do intervalo QTc.
Gestão cirúrgica
Aproximadamente 20% dos pacientes com SW irão necessitar de intervenções cirúrgicas ou transcateteres devido às anormalidades cardiovasculares, cuja grande maioria será necessária aos 15 anos de idade.15,67 A necessidade de intervenção aumenta para aproximadamente 30% naqueles que se apresentam durante o primeiro ano de vida.16
Tabela 2. Exame cardiovascular e acompanhamento de pacientes com Síndrome de Williams *_________________________________
Exame a cada 3 meses durante o primeiro ano de vida, depois anualmente até 5 anos de idade, e posteriormente bienal ou trienal.
4-Medida da pressão arterial nas extremidades a cada visita até a adolescência.
ECG a cada visita para avaliar o QTc.
ECG ambulatorial de 24 h com 1 ano de idade, anualmente até os 5 anos de idade, e posteriormente bienal.
Ecocardiografia na apresentação, pelo menos anualmente até os 5 anos de idade, e depois, conforme necessário, caso houver a presença de uma doença cardíaca.
Tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética (RNM) da aorta, se houver uma grave EASV; A imagem dos vasos da cabeça e pescoço também deve ser considerada.
Ultrassonografia renal se hipertensa, ou se sopros abdominais são auscultados. Ultrassonografia de carótidas, caso houver sopro carotídeo
CT indica tomografia computadorizada; RM, ressonância magnética; e EASV, estenose aórtica supravalvar.
O exame cardiovascular deve ser realizado por um cardiologista pediátrico bem versado no tratamento de pacientes com Síndrome de Williams.
A intervenção cirúrgica mais comum é realizada nos casos de EASV15,45, porque a angioplastia com balão transcateter tem se mostrado ineficaz.67 As abordagens cirúrgicas sobre EASV evoluíram ao longo do tempo, sendo atualmente a técnica mais comum o uso de um adesivo em forma de Y invertido,35 especialmente quando o aumento da aorta ascendente é necessário.42 A técnica modificada de Brom (3-sinus) demonstrou excelentes resultados a médio prazo sem a necessidade de reintervenção89 e está sendo cada vez mais usado. Outras técnicas, como o tubo valvulado apico-aórtico90, são usadas com menos freqüência. Em um estudo de coorte com 41% dos pacientes com SW, a sobrevivência global dos pacientes com EASV foi estimada em 90 ± 7%, 84 ± 9% e 82 ± 10% aos 5, 10 e 20 anos respectivamente.91 A ausência de uma pós-intervenção na mesma coorte foi estimada em 97 ± 4%, 93 ± 7% e 86 ± 10% a 5,10 e 20 anos respectivamente. No entanto, nos pacientes com o tipo difuso de EASV até 35% exigirão uma reintervenção.42
A intervenção transcateter é mais usada para a EAP (estenose arterial pulmonar) periférica.15 Geggel et al46 relataram que as artérias pulmonares centrais não respondem bem à angioplastia com balão. Entretanto, os segmentos intrapulmonares das artérias pulmonares respondem melhor à dilatação por balão, principalmente quando realizados de maneira seriada. Uma questão significativa relatada por Geggel e colegas é a formação de aneurisma arterial pulmonar após angioplastia com balão. Wessel et al39 relataram anteriormente que altos graus de EAP são bem tolerados sem intervenção, o que, quando combinado com a alta freqüência de complicações causadas pelas intervenções transcateter, levou Geggel et al 46 a recomendar uma observação não invasiva freqüente no paciente assintomático com pressões subsistêmicas do ventrículo direito. O uso de stents vasculares transcateter tem sido utilizado com pouca freqüência em pacientes com SW.15,43,46 Uma insuficiência rápida do stent arterial em pacientes com SW tem sido relatada, e a parede arterial ressecada demonstra uma fibrose extensa e proliferação de células musculares lisas e intimas.92-93 A estenose in-stent em pacientes com SW provavelmente está relacionada a uma anomalia arterial
devido à uma lesão causada pelo implante de stent no contexto de diminuição da elastina arterial.23
A STA não requer intervenção cirúrgica ou transcateter em aproximadamente 70% dos pacientes com SW. Os pacientes com STA, que necessitam de intervenção cirúrgica, são altamente propensos a necessitar de uma intervenção antes dos 5 anos de idade, e o risco de reintervenção é maior do que 50%.40 Além disso, aqueles que sofrem uma reintervenção têm 80% de probabilidade de sofrer uma outra intervenção subseqüente.
Devido à diminuição da probabilidade de uma intervenção bem-sucedida e aos riscos inerentes aos procedimentos, o tratamento conservador e não-convencional de pacientes com STA deve ser considerado.
Gestão periprocedural
Como observado anteriormente, o colapso cardiovascular súbito durante o período periprocedural foi relatado várias vezes em pacientes com SW. Até o momento nenhum estudo avaliou os regimes anestésicos em pacientes com SW, e nenhuma recomendação baseada em dados está disponível. Medley et al94 recomendaram o rastreamento pré-operatório da tireóide. Esses autores também deram recomendações contra o uso de succinilcolina devido a um risco teórico de hipercalêmica e recomendaram a titulação do bloqueio neuromuscular com o monitoramento intraoperatório. Burch e colegas80 publicaram metas anestésicas em pacientes com EASV congênita, incluindo pacientes com SW, que podem ser resumidos da seguinte forma: manter o ritmo sinusal a uma freqüência cardíaca adequada à idade, garantir uma pré-carga adequada e evitar mudanças rápidas no volume intravascular, evitar estratégias anestésicas associadas a efeitos inotrópicos negativos e a resistência vascular sistêmica baixa (isto é, propofol, sódio pentotal, sevoflurano, isoflurano e desflurano) e tratar a hipotensão de forma agressiva (fenilefrina, efedrina ou epinefrina em baixas doses pode ser apropriada, dependendo do estado do paciente).
Gestão médica do prolongamento do QTc
Como o prolongamento do QTc pode ocorrer com ou sem anormalidades cardiovasculares estruturais concomitantes, o rastreamento do ECG em andamento deve ser considerado em todos os pacientes com SW pelo menos uma vez a cada dois anos. Aqueles, cujo intervalo QTc sugere um prolongamento (> 440 milisegundos), devem ser encaminhados a um cardiologista pediátrico bem versado no cuidado de pacientes com SW, e a consulta com um eletrofisiologista é recomendada. O exame deve incluir a elucidação de outros fatores de risco para morte repentina, revisão de medicamentos que possam contribuir para o prolongamento do QTc e um estado adrenérgico aumentado. Uma grande consideração deve ser dada ao tratamento com betabloqueador para aqueles com prolongamento do intervalo QTc, especialmente antes do início do uso de medicamentos para o déficit de atenção e hiperatividade.82 Além disso, todos os pacientes com SW, que tomam medicamentos para o déficit de atenção e hiperatividade, devem ser submetidos a um ECG repetido em intervalos apropriados, com ou sem terapia de betabloqueador.82 Em pacientes com síndrome do QT longo, um QTc> 500 milissegundos é um indicador de alto risco para morte repentina.95 O teste genético tem sido recomendado para qualquer paciente assintomático com prolongamento do intervalo QT na ausência de outras condições clínicas que possam prolongar o
intervalo QT, conforme definido por um intervalo QTc> 480 milissegundos (pré-puberdade) ou> 500 milissegundos (adultos).96 Como os pacientes com SW têm outras condições clínicas que podem prolongar o intervalo QT, é de prática do autor realizar testes genéticos para pacientes com SW com um QTc> 500 milissegundos.
Terapias em desenvolvimento
Atualmente, as opções terapêuticas médicas para problemas cardiovasculares em pacientes com SW são limitadas ao tratamento de hipertensão ou disritmias. No entanto, várias terapias potencialmente benéficas foram relatadas em estudos com animais.
O uso de minoxidil demonstrou aumentar significativamente o conteúdo de elastina nas artérias aorta abdominal, mesentérica superior e renal.97 O mecanismo de ação presumido é via diminuição da atividade da elastase tecidual. Minoxidil foi inicialmente desenvolvido como um anti-hipertensivo e poderia ser uma opção terapêutica atraente para o tratamento da hipertensão em pacientes com SW, com o possível efeito adicional de aumentar o conteúdo de elastina arterial.
Vários agentes afetam a regulação da síntese de elastina e poderiam servir como opções terapêuticas para pacientes com SW. O fator de crescimento transformador beta aumenta a expressão de múltiplos genes da matriz extracelular, incluindo a elastina através de aumentos na transcrição ou estabilização.98 A aldosterona aumenta os níveis de ARNm de elastina, a síntese de tropoelastina e a deposição de fibras elásticas de uma maneira dependente da dose.99 O efeito elastogênico da aldosterona é mediado por um mecanismo independente do receptor de mineralocorticóides, que envolve a sinalização do receptor do fator de crescimento insulina simile-1.100 Os glicocorticóides aumentam a expressão da tropoelastina no pulmão fetal101 possivelmente através de uma corticosteróide semelhante. Curiosamente, a eplerenona, que funciona como antagonista da aldosterona, mostrou aumentar o conteúdo de colágeno arterial em pacientes com hipertensão.102 Da mesma forma, eplerenona e espironolactona foram relatados para aumentar a formação de fibras elásticas nas camadas dérmicas.103 Esses resultados sugerem um possível uso dos antagonistas da aldosterona no tratamento das estenoses arteriais mais comuns presentes em pacientes com SW.
As metaloproteinases matriz causam a quebra de proteínas da matriz extracelular, como o colágeno e a elastina.104 Petri et al105 demonstraram em exames com ratos, que a doxiciclina, um inibidor de metaloproteinases matriz, previne a fragmentação e destruição da elastina. Outros pesquisadores demonstraram em modelos suínos, que o uso de inibidores de metaloproteinases matriz resulta em maior densidade de elastina com menos hiperplasia intimal na parede do vaso sangüíneo dos animais tratados.104 Nesse estudo, a hiperplasia neointimal foi significativamente reduzida em enxertos de Gore-Tex em animais tratados com inibidores de metaloproteinases matriz, um resultado que pode ser traduzível para implantes de stents transcateter.
Vasos sangüíneos desenvolvidos pela engenharia de tecidos estão sendo desenvolvidos e prometem opções de tratamento cirúrgico para estenoses arteriais significativas.106 Os polipeptídios miméticos de elastina podem ser fabricados em tecidos non-wovens de redes de fibras que imitam as estruturas nativas de elastina. Construções tubulares que poderiam ser usadas como um substituto arterial foram produzidas por deposição de fibras.107
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SUMÁRIO
A SW é uma doença multissistêmica complexa, com manifestações cardiovasculares significativas. Estenoses arteriais compõem a grande maioria dos problemas cardiovasculares em pacientes com SW. Embora todos os pacientes com SW precisem de um exame e acompanhamento cardiovascular precoce e contínuo, a maioria dos pacientes não precisará de intervenções cardiovasculares. Nos pacientes que se submetem a intervenções cirúrgicas e por cateter, os resultados são favoráveis, embora a STA de segmento longo permaneça muito difícil de se tratar. A morte repentina em pacientes com SW é significativamente maior do que na população geral, e um cuidado especializado precoce desses pacientes é de suma importância. Prolongamento do QTc é comum em pacientes com SW, e o tratamento conservador com medicações deve ser considerado. O potencial para avanços inovadores em terapias médicas se encontra em agentes farmacêuticos já disponíveis. Essas terapias potenciais precisam ser investigadas de maneira significativa.
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Graduate diploma - Sprach- und Dolmetscher Institut München
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Years of experience: 7. Registered at ProZ.com: Mar 2018.
Born in Brazil to a bilingual family, I grew up speaking Portuguese and Italian natively. Since 1986 I live in Germany. I spent one year in UK, improving my English knowledges. I attended successfully the Intitute of Languages, Translators and Interpreters in Munich and worked already as a translator for negotiations at the international trade fairs in Germany and abroad. My professional background is in secretariat, tourism and accounting. I learned a variety of wellness-massages and esoteric practices. I do a volunteer work as a freelance professional translator for the Brazilian Association of Williams-Syndrome (please feel free to see my son's website translated by me - www.sonne-im-herzen.mozello.de).I have professional translation experience in tourism, esoteric and business fields.
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