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|  François Begon
Professor of medicine Editor Translator
Paris, Ile-De-France, France Local time: 02:47 CET (GMT+1)
Native in: French  | |
Professor of medicine (MD) and Editor/Translator | Freelancer,  Verified member | | Translation, Editing/proofreading, Website localization, Post-editing | | Specializes in: | | Medical (general) | Medical: Pharmaceuticals | | Medical: Instruments | Medical: Cardiology | | Biology (-tech,-chem,micro-) | Medical: Health Care | | Psychology | Advertising / Public Relations | | Marketing / Market Research | Social Science, Sociology, Ethics, etc. |
| Also works in: | | Cosmetics, Beauty | Economics | | Finance (general) | Management | | Human Resources | Investment / Securities |
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| | Questions answered: 627, Questions asked: 0 Easy / 6 PRO, PRO-level points: 575 | Sample translations submitted: 3English to French: Journal Watch Gastro December 2005
Detailed field: Medical (general) | Source text - English
Slow Rate of Disease Progression in HCV-Positive Women
Most data on the natural history of hepatitis C virus (HCV) infection are retrospective and suggest that progression to cirrhosis occurs during 20 to 30 years. In this prospective study, researchers reported 25-year outcomes in a cohort of women in East Germany who acquired HCV infection from a single-source outbreak of contaminated anti-D immunoglobulin in 1978 and 1979.
Researchers reexamined 1980 women from 15 medical centers (70% of the initial cohort). Mean age at infection was 24; 9.7% of women were obese, and 2.6% had diabetes. Only 3% drank more that 40 g of alcohol daily, and 42% did not drink alcohol at all.
After 25 years, 62% of patients complained of constitutional symptoms, such as headaches, myalgias or arthralgias, and fatigue. Overall, 54% had cleared the virus (48% sponta-neously and 6% in response to interferon). Only 9 patients (0.5%) had developed overt cirrhosis, 30 patients (1.5%) had developed advanced fibrosis, and 1 patient had developed hepatocellular carcinoma. Of the 10 patients who had died of HCV-related complications, half had comorbidities (e.g., alcohol abuse). The rate of disease progression increased slightly between the 20-year and the 25-year follow-up evaluations: During these last 5 years, six women developed cirrhosis, and nine developed advanced fibrosis.
| Translation - French
Évolution lente de l’infection par le VHC chez la femme
La plupart des données sur l’évolution naturelle des infections par le virus de l’hépatite C (VHC) sont rétrospectives et semblent indiquer que l’évolution vers la cirrhose se fait sur une durée de 20 à 30 ans. Dans cette étude prospective, les chercheurs rapportent les résultats à 25 ans d’une cohorte de femmes d’ex-Allemagne de l’Est ayant acquis une infection par le VHC par une source unique d’immunoglobuline anti D contaminée en 1978 et 1979.
Les chercheurs ont réexaminé 1 980 femmes issues de 15 établissements (soit 70% de la cohorte initiale). L’âge moyen lors de l’infection était de 24 ans; 9,7% de femmes étaient obèses et 2,6% souffraient de diabète. Seulement 3% d’entre elles buvaient plus de 40 g d’alcool par jour et 42% ne buvaient pas du tout d’alcool.
Après 25 ans d’évolution, 62% des patientes se plaignaient de symptômes fonctionnels comme des céphalées, des myalgies ou arthralgies et de la fatigue. Globalement, 54% avaient éliminé le virus (48% spontanément et 6% en réponse à un traitement par interféron). Seules 9 patientes (0,5%) avaient développé une cirrhose évidente, 30 patientes (1,5%) une fibrose avancée et une, un carcinome hépatocellulaire. Sur les 10 patientes décédées de complications en rapport avec l’infection par le VHC, la moitié présentaient des comorbidités (p. ex., abus d’alcool). Le taux d’évolution de la maladie a légèrement augmenté entre le suivi à 20 ans et le suivi à 25 ans. Au cours de ces 5 dernières années, six femmes ont en effet développé une cirrhose et neuf une fibrose avancée.
| English to French: Altor acquires PIAB
Detailed field: Advertising / Public Relations | Source text - English
Altor acquires PIAB and plans for expansion
Leading industrial vacuum company poised for significant growth
Altor Fund II, part of Altor Equity Partners AB, has signed an agreement to acquire PIAB Invest AB, a global leader in industrial vacuum technology. As part of an agreement with the Tell family, Altor plans to grow PIAB significantly over the next coming years, further building upon the company’s reputation for providing technical innovation and customer value. Jacob Tell, Chief Executive Officer and Peter Tell, Director of Technologies will remain as both owners and executive management of PIAB.
“As a result of the acquisition, PIAB will have access to the capital and industrial expertise required to take the company to the next level. I see ample opportunities to grow and I look forward to working together with PIAB’s global management team to further strengthen our offering to our customers around the world” says Jacob Tell, CEO of PIAB.
Based in Täby Sweden, PIAB provides efficient, reliable vacuum technology for OEMs and end-users in a variety of industries such as packaging, automotive, graphic, general industrial and conveying. PIAB’s vacuum solutions are based on COAX® technology, which allows for the design of an extremely flexible, modular and energy efficient vacuum system.
“PIAB has developed a technology base that no one in the world can match in terms of productivity improvements and energy savings for its customers. We believe that the growth potential for PIAB is substantial” says Bengt Maunsbach, Director at Altor Equity Partners AB.
First founded by Sven Tell in 1951, PIAB has grown significantly to become a global leader in industrial vacuum technology, with a focus on providing innovative solutions that improve the productivity and working environment of vacuum users around the world.
Peter Tell founded PIAB’s vacuum division in 1968 after inventing the world’s first vacuum pump based on the multistage ejector technology. PIAB has since then continued to lead the technology development with, for instance, the invention of COAX® technology—a vacuum system using COAX® technology can increase speeds of industrial automation processes by up to 40%, provide three times more vacuum flow, and consume much less compressed air than conventional vacuum technologies.
”The Tell family has developed PIAB into an impressive company with industry leading products. Based on that platform we plan to drive global consolidation and develop PIAB into an important player in the industrial automation sector” says Harald Mix, Partner at Altor Equity Partners AB.
PIAB Sweden AB, producer of force measurement equipment, will remain with the Tell family and change its name to Xerex AB.
| Translation - French
Altor fait l’acquisition de PIAB et prévoit un développement
La principale entreprise du vide industriel s’apprête à connaître une croissance significative
Le fonds Altor II, qui fait partie de Altor Equity Partners AB, a signé un accord au terme duquel il fait l’acquisition de PIAB Invest AB, un leader mondial dans la technologie du vide industriel. Dans l’une des clauses de l’accord passé avec la famille Tell, Altor prévoit de développer PIAB de façon importante dans les années qui viennent, en s’appuyant sur la réputation de la société pour son innovation technique et sa gestion de la valeur client. Jacob Tell, Directeur Général, et Peter Tell, Directeur des technologies, resteront à la fois comme actionnaires et comme membres de la direction générale de PIAB.
“Suite à cette acquisition, PIAB disposera des capitaux et de l’expertise industrielle nécessaires pour hisser la société à un niveau supérieur. J’entrevois de grandes opportunités pour notre développement et j’ai hâte de travailler avec l’équipe de la direction mondiale de PIAB pour renforcer notre offre aux clients dans le monde” a déclaré Jacob Tell, Directeur Général de PIAB.
Situé à Täby en Suède, PIAB propose une technologie du vide efficace et fiable en OEM et aux utilisateurs finaux appartenant à un large spectre d’industries, tels que l’emballage, l’automobile, le graphisme, l’industrie générale et le transport. Les solutions de vide de PIAB sont basées sur la technologie COAX®, qui permet de concevoir des systèmes de vide extrêmement flexibles, modulaires et efficients au plan énergétique.
“PIAB a développé une base de technologie que personne au monde ne peut égaler pour ce qui est des améliorations de productivité et des économies d’énergie pour les clients. Nous estimons que le potentiel de croissance de PIAB est important” fait remarquer Bengt Maunsbach, Directeur à Altor Equity Partners AB.
Initialement fondé par Sven Tell en 1951, PIAB s’est développé considérablement pour devenir un leader mondial de la technologie du vide industriel, avec comme point fort une offre de solutions innovantes améliorant la productivité et l’environnement du travail pour les utilisateurs de vide dans le monde.
Peter Tell a créé la division du vide de PIAB en 1968, après avoir inventé la première pompe à vide du monde, basée sur la technologie de l’éjecteur multi-étage. Depuis, PIAB a continué à faire la course en tête dans le développement de la technologie, avec l’invention de la technologie COAX® par exemple — Un système de vide utilisant la technologie COAX® peut augmenter la vitesse des processus d’automatisation industrielle jusqu’à 40%, peut produire trois fois plus de circulation de vide et consommer beaucoup moins d’air comprimé que les technologies de vide conventionnelles.
”La famille Tell a fait de PIAB une entreprise impressionnante, avec des produits phares de l’industrie. A partir de cette plateforme, nous prévoyons de mener une consolidation globale et de faire de PIAB un acteur important du secteur de l’automatisation industrielle” indique Harald Mix, Partenaire-associé chez Altor Equity Partners AB.
PIAB AB Suède, producteur d’équipements de mesure de force, continuera à appartenir à la famille Tell, mais changera de nom pour s’appeler Xerex AB.
| | English to French: Combination Therapy for Hypertension in High-Risk Patients | Source text - English
ENGLISH
Copyright © 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
ESTABLISHED IN 1812
DECEMBER 4, 2008
VOL. 359 NO. 23
Combination Therapy for Hypertension in High-Risk Patients
Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients
Kenneth Jamerson, M.D., Michael A. Weber, M.D., George L. Bakris, M.D., Björn Dahlöf, M.D., Bertram Pitt, M.D., Victor Shi, M.D., Allen Hester, Ph.D., Jitendra Gupte, M.S., Marjorie Gatlin, M.D., and Eric J. Velazquez, M.D., for the ACCOMPLISH trial investigators*
Abstract
From the University of Michigan Health System, Ann Arbor (K.J., B.P.); the State University of New York Downstate Medical College, Brooklyn (M.A.W.); the University of Chicago Pritzker School of Medicine, Chicago (G.L.B.); Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden (B.D.); Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ (V.S., A.H., J.G., M.G.); and Duke University School of Medicine, Durham, NC (E.J.V.). Address reprint requests to Dr. Jamerson at the Division of Cardiovascular Medicine, University of Michigan Health System, 24 Frank Lloyd Wright Dr., Lobby M, Ann Arbor, MI 48106, or at emarshal@umich.edu.
*The investigators participating in the Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Liv-ing with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial are listed in the Appendix.
N Engl J Med 2008;359:2417-28.
Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society.
Background
The optimal combination drug therapy for hypertension is not established, although current U.S. guidelines recommend inclusion of a diuretic. We hypothesized that treatment with the combination of an angiotensin-converting–enzyme (ACE) inhibitor and a dihydropyridine calcium-channel blocker would be more effective in reducing the rate of cardiovascular events than treatment with an ACE inhibitor plus a thiazide diuretic.
Methods
In a randomized, double-blind trial, we assigned 11,506 patients with hypertension who were at high risk for cardiovascular events to receive treatment with either benazepril plus amlodipine or benazepril plus hydrochlorothiazide. The primary end point was the composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, hospitalization for angina, resuscitation after sudden cardiac arrest, and coronary revascularization.
Results
The baseline characteristics of the two groups were similar. The trial was terminated early after a mean follow-up of 36 months, when the boundary of the prespecified stopping rule was exceeded. Mean blood pressures after dose adjustment were 131.6/73.3 mm Hg in the benazepril–amlodipine group and 132.5/74.4 mm Hg in the benazepril–hydrochlorothiazide group. There were 552 primary-outcome events in the benazepril–amlodipine group (9.6%) and 679 in the benazepril–hydrochlorothiazide group (11.8%), representing an absolute risk reduction with benazepril–amlodipine therapy of 2.2% and a relative risk reduction of 19.6% (hazard ratio, 0.80, 95% confidence interval [CI], 0.72 to 0.90; P<0.001). For the secondary end point of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, and nonfatal stroke, the hazard ratio was 0.79 (95% CI, 0.67 to 0.92; P = 0.002). Rates of adverse events were consistent with those observed from clinical experience with the study drugs.
Conclusions
The benazepril–amlodipine combination was superior to the benazepril–hydrochlorothiazide combination in reducing cardiovascular events in patients with hypertension who were at high risk for such events. (ClinicalTrials.gov number, NCT00170950.)
There is incomplete evidence that the cardiovascular benefits of specific classes of antihypertensive drugs extend beyond lowering blood pressure.1 A review of clinical trials involving patients with hypertension who were at high risk for cardiovascular events showed that treatment with multiple antihypertensive medications was often necessary to attain blood-pressure goals recommended by guidelines.2,3 In previous trials designed to test single agents, other drugs were often added for blood-pressure control, thus confounding the interpretation of the effects of the initial drug on the study end points.
Initial therapy for hypertension with a combination of drugs is recommended by both the seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) and European guidelines for patients whose blood pressures are 20/10 mm Hg or more above their treatment goals.1,4 JNC 7 guidelines recommend that thiazide diuretics be included in combination regimens. However, combinations that do not include thiazide diuretics should be considered. Experimental work has shown that the calcium-channel blocker amlodipine effectively increases the availability of vascular endothelial nitric oxide,5 whereas other studies have shown that the combined effects of amlodipine and an angiotensin-converting–enzyme (ACE) inhibitor on nitric oxide are greater than the effect with either drug alone.6-9 This combination, as compared with other therapies, has also been shown to slow the progression of atherosclerotic lesions in laboratory animals.7-9 Similarly, in humans, the combination of amlodi-pine and benazepril has additive effects in reducing left ventricular hypertrophy and arterial stiffness.10 Thus, the combination of benazepril, an ACE inhibitor, and amlodipine, a calcium-channel blocker, may confer protection of target organs independently of the drugs’ blood-pressure–lowering effects.
The Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial was designed to test the hypothesis that treatment with an ACE inhibitor combined with amlodipine would result in better cardiovascular outcomes than treatment with the same ACE inhibitor combined with a thiazide diuretic.
Methods
Two of the academic authors initiated the clinical trial. Members of the executive committee designed the study, which was funded by Novartis. An independent data and safety monitoring committee and the institutional review board or ethics committee at each participating site approved the protocol. An operations committee composed of representative members of the executive committee and the sponsor (Novartis) met regularly and oversaw all aspects of coordination and data gathering. Analyses were performed by the sponsor in coordination with the executive committee. Investigators at the clinical sites entered data directly into an electronic database maintained by Novartis. Data analysis was performed according to a statistical plan devised by the executive committee and carried out by the Clinical Information Sciences statistical group at Novartis.
All prespecified end points11 were adjudicated by independent clinical end-point committees at Brigham and Women’s Hospital, Boston, and the Duke Clinical Research Institute, Durham, NC. The end-point database was maintained at the Duke Clinical Research Institute. The members of the executive committee vouch for the accuracy and completeness of the reported data.
The ACCOMPLISH study was a multicenter, double-blind clinical trial that compared the rates of morbidity and mortality from cardiovascular causes when two different combination therapies were used as the initial trial intervention in patients with hypertension who were at high risk for a cardiovascular event. The outcomes for the group receiving a combination of benazepril and amlodipine were compared with the outcomes for the group receiving benazepril and hydrochlorothiazide. Both groups took the study medications in a single-capsule formulation. The study design and rationale have been reported in detail previously.11,12
Patients
Participants from five countries (the United States, Sweden, Norway, Denmark, and Finland), representing 548 centers, were included in the trial. All enrolled patients had hypertension and were at high risk for cardiovascular events; patients were included who had a history of coronary events, myocardial infarction, revascularization, or stroke; impaired renal function; peripheral arterial disease; left ventricular hypertrophy; or diabetes mellitus. Detailed eligibility criteria have been described previously.11 All participants provided written informed consent.
Procedures
The first patient was assigned to a study group on October 29, 2003. Immediately on entering the study (without a washout period), patients were randomly assigned in a global one-to-one ratio to either of the two treatment groups, with assignments made centrally by telephone. Patients began treatment with either a combination of 20 mg of benazepril and 5 mg of amlodipine or a combination of 20 mg of benazepril and 12.5 mg of hydrochlorothiazide, once daily. As dictated by the protocol, the benazepril component in both groups was increased to 40 mg daily 1 month after randomization. Thereafter, investigators could increase the amlodipine dose to 10 mg daily and increase the hydrochlorothiazide dose to 25 mg daily, if necessary, to attain a target blood pressure of less than 140/90 mm Hg (or a recommended target of 130/80 mm Hg for patients with diabetes or kidney disease).
The addition of other antihypertensive agents was permitted (excluding any calcium-channel blockers, any ACE inhibitors, any angiotensin II–recep-tor blockers, and any thiazide diuretics but includ-ing beta-blockers, alpha-blockers, clonidine, and spironolactone). Loop diuretics taken once daily were permitted for volume management. After the initial 3-month dose-adjustment period, patients returned at 6 months and then at 6-month intervals until the end of the trial. Blood pressures were recorded as the average of three readings taken at 2-minute intervals after the patient had remained in a seated position for 5 minutes. Follow-up of patients for the evaluation of end points continued until the trial’s end, even if the study medication had been permanently discontinued.
End Points
The primary end point was measured as the time to the first event (which was defined as the composite of a cardiovascular event and death from cardiovascular causes). Death from cardiovascular causes was defined as a death attributed to sudden death from cardiac causes, myocardial infarction, stroke, coronary intervention, congestive heart failure, or other cardiovascular causes. A cardiovascular event was defined as a nonfatal myocardial infarction, stroke, hospitalization for unstable angina, coronary revascularization, or resuscitation after sudden cardiac arrest. Only the first event in an individual patient was counted in the analysis of the primary end point. However, in subsequent prespecified analyses of the individual components of the primary and secondary end points, the event count was performed without censoring for previous end points. Secondary end points were a composite of cardiovascular events, defined as the primary end point excluding fatal events, and a composite of death from cardiovascular causes, nonfatal stroke, and nonfatal myocardial infarction. Other reported end points included the individual components of the primary and secondary end points, hospitalization for heart failure, and death from any cause. Prespecified subgroup analyses based on age, sex, and presence or absence of diabetes were also performed.
Statistical Analysis
Power and Sample Size
We calculated that with a total of 1642 patients with primary events, the study would have 90% power to detect a 15% reduction in risk for the benazepril–amlodipine group, assuming an annual event rate of 3.5% for the benazepril–hydrochlorothiazide group. An O’Brien–Fleming spending function was used to attain an overall two-sided significance level of 0.05 (type I error rate, 5%). On October 2, 2007, an amendment to reduce the study’s power to 80% was accepted. Accordingly, the targeted final number of patients with primary events was reduced to 1199.
Analysis of End Points
All prespecified study outcomes (as reported previously)11 were adjudicated according to standard criteria by a central committee whose members were unaware of study-group assignments.
An independent data and safety monitoring committee met twice yearly. For each formal interim analysis of efficacy, a spending function was used to determine significance criteria or stopping rules.13 Interim analyses performed between January 2006 (6 months after study recruitment ended) and October 2007, the results of which prompted the data and safety monitoring committee to recommend termination, were based on 326, 541, 720, 850, and 979 events, and the associated normal-distribution z-value criteria were determined to be 4.90, 3.73, 3.20, 2.95, and 2.74, respectively. (For the last analysis, despite the pending decision to shorten the trial, the boundary value was determined according to the original trial design, since this was a more cautious approach with regard to potential stopping.)
The analysis of the primary end point included all patients, according to the intention-to-treat principle. Kaplan–Meier methods were used to construct cumulative time-to-event curves for the two groups, and the primary comparison was based on a log-rank test. Univariate Cox regression (which included only treatment in the model) was performed for the time to the first primary event in order to obtain the point estimate and confidence interval for the hazard ratio between the two treatment groups. We concluded that the benazepril–amlodipine combination had superior efficacy if the log-rank test was significant and the hazard ratio favored this combination. Separate analyses were also performed for each component of the primary end point, without censoring for previous primary events, and each was presented as a sensitivity analysis of the primary outcome.
Secondary and other efficacy end points were analyzed with the use of a similar log-rank test and univariate Cox regression analyses.
Results
Patients
Between October 2003 and May 2005, a total of 13,782 patients were screened, and 11,506 were assigned to a study group — 5744 patients to the benazepril–amlodipine group and 5762 to the benazepril–hydrochlorothiazide group.
Table 1 lists the baseline characteristics of the patients randomly assigned to the two groups, including key risk factors and previous cardiovascular and renal events. There were no significant differences in baseline characteristics between the patients in the two treatment groups. The mean age of the patients in this trial was 68.4 years, and 39.5% of the patients were women. Approximately half of the study population (49.6%) had a body-mass index (the weight in kilograms divided by the square of the height in meters) greater than 30, and the mean body-mass index was 31. Of note, 60.4% of the patients had a diagnosis of diabetes.
The study medication was administered in all but nine patients (seven in the benazepril–amlodipine group and two in the benazepril–hydrochlorothiazide group). The mean follow-up was 35.7 months for the benazepril–amlodipine group and 35.6 months for the benazepril–hydrochlorothiazide group. The mean duration of treatment exposure was 30.0 months and 29.3 months for the patients in the two groups, respectively. For the patients in the benazepril–amlodipine group, the mean daily dose was 36.3 mg of benazepril and 7.7 mg of amlodipine, and the median daily dose was 39.4 mg and 8.9 mg, respectively; for patients in the benazepril–hydrochlorothiazide group, the mean daily dose was 36.1 mg of benazepril and 19.3 mg of hydrochlorothiazide, and the median daily dose was 39.4 mg and 22.1 mg, respectively. By the end of the 6-month dose-adjustment period, 60.9% of the patients in the benazepril–amlodipine group were receiving the maximum dose of 40 mg of benazepril and 10 mg of amlodipine, and 60.3% of the patients in the benazepril–hydrochlorothiazide group received the maximum dose of 40 mg of benazepril and 25 mg of hydrochlorothiazide. In each group, 32.3% of the patients received approved antihypertensive agents in addition to the highest dose of study medication after 1 year in the study. At the completion of the trial, 143 participants did not provide information about vital status. Of these, 5 withdrew their consent and 21 were from sites that were closed before the end of the trial (10 from sites affected by Hurricane Katrina), leaving 117 subjects (1.0%) who were lost to follow-up.
Blood Pressure
At the time of enrollment in the trial, most patients (97.2%) were being treated for hypertension, and 74.7% were taking two or more classes of antihypertensive medications, though only 37.3% had blood pressure below 140/90 mm Hg at baseline (Table 1).
The baseline blood pressures were similar between the two groups, and the reduction in blood pressure from baseline was similar over the course of the trial (Fig. 1). Mean blood pressure after dose adjustment was 131.6/73.3 mm Hg in the benazepril–amlodipine group (5463 patients) and 132.5/74.4 mm Hg in the benazepril–hydrochlorothiazide group (5474 patients). The mean difference in blood pressure between the two groups was 0.9 mm Hg systolic and 1.1 mm Hg diastolic (P<0.001 for both systolic and diastolic pressures). Blood pressure control, which was defined as a blood pressure of less than 140/90 mm Hg, was attained in an average of 75.4% of patients in the benazepril–amlodipine group and 72.4% in the benazepril–hydrochlorothiazide group.
Primary and Prespecified Secondary Study End Points
In October 2007, after a mean of 30 months of treatment exposure and with data on 979 patients with primary adjudicated end points (59.6% of the originally projected primary end points), the data and safety monitoring committee observed a difference between the two treatment groups that exceeded the boundary of the prespecified stopping rule and recommended early termination of the study. For the analysis used by the data and safety monitoring committee, the boundary value for the z-score interim analysis was 2.74, corresponding to a nominal alpha level of approximately 0.0062 and a cumulative level (based on the alpha-spending function) of 0.0074. The z score for the October 2007 interim analysis was 2.92. Accordingly, the executive committee terminated the trial. However, by January 2008, when all patients had been called back for a final visit within 3 months of the data and safety monitoring committee’s recommendation, 1231 patients had reached a primary end point, representing 75.0% of the projected number of patients with primary end points.
The time to the first primary end point in each of the two treatment groups is shown in Figure 2. The results of the sensitivity analysis of the primary end point are shown in Figure 3. The primary-outcome event occurred in 552 patients (9.6%) in the benazepril–amlodipine group as compared with 679 patients (11.8%) in the benazepril–hydrochlorothiazide group, representing an absolute risk reduction of 2.2 percentage points and a relative risk reduction of 19.6% (hazard ratio, 0.80; P<0.001). The primary event rates per 1000 patient-years were 32.3 in the benazepril–amlodipine group and 39.7 in the benazepril–hydrochlorothiazide group. For the secondary end point of death from cardiovascular causes plus nonfatal myocardial infarction and nonfatal stroke, there were 288 events (5.0%) in the benazepril–amlodipine group as compared with 364 (6.3%) in the benazepril–hydrochlorothiazide group, representing an absolute risk reduction of 1.3 percentage points and a relative risk reduction of 21.2% (hazard ratio, 0.79; P = 0.002). For the secondary end point of cardiovascular events, there were 494 events (8.6%) in the benazepril–amlodipine group and 592 events (10.3%) in the benazepril–hydrochlorothiazide group (Table 2), representing an absolute risk reduction of 1.7 percentage points and a relative risk reduction of 17.4% (hazard ratio, 0.83; P = 0.002).
Other Prespecified End Points
There were fewer fatal and nonfatal myocardial infarctions in the benazepril–amlodipine group than in the benazepril–hydrochlorothiazide group (absolute risk reduction, 0.6 percentage points; relative risk reduction, 21.5%; P = 0.04) and fewer coronary revascularization procedures (absolute risk reduction, 0.9 percentage points; relative risk reduction, 13.9%; P = 0.04). The rates of adjudicated hospitalization for congestive heart failure did not differ between the two study groups (1.7% in both groups; hazard ratio for the benazepril–amlodipine group, 1.04; P = 0.77) (Table 2). Moreover, when heart failure events that required hospitalization were added to the primary composite end point, the event rate was 10.7% in the benazepril–amlodipine group versus 12.8% in the benazepril–hydrochlorothiazide group, representing an absolute risk reduction of 2.1 percentage points and a relative risk reduction of 17.2% (hazard ratio, 0.83, P<0.001). Resuscitation after sudden cardiac arrest occurred in only 22 patients — 0.2% of the patients in the benazepril–amlodipine group and 0.1% of the patients in the benazepril–hydrochlorothiazide group (hazard ratio for the benazepril–amlodipine group, 1.75; P = 0.20). Table 2 shows the consistency of the primary outcome for prespecified subgroups (according to age, sex, and presence or absence of diabetes).
Safety and Adverse Events
The incidence of prespecified adverse events, serious adverse events, and drug-related serious adverse events is shown in Table 3. The cumulative rate of discontinuation of a study drug, excluding discontinuation due to death, was similar in the two groups (28.8% and 31.2% in the benazepril–amlodipine group and the benazepril–hydrochlorothiazide group, respectively). Within the first 90 days of treatment, 8.8% of all patients discontinued treatment (8.5% in the benazepril–amlodipine group and 9.1% in the benazepril–hydrochlorothiazide group). The most common reasons for discontinuation of the study medication were an adverse event or laboratory-test abnormality; 17.6% of the patients in the benazepril–amlodipine group and 18.4% of those in the benazepril–hydro-chlorothiazide group discontinued the study medication for these reasons, with 13.4% and 14.3% of patients, respectively, discontinuing treatment owing to adverse events alone. The number of patients who permanently withdrew from the study was also similar in the two groups (15.1% in the benazepril–amlodipine group and 15.4% in the benazepril–hydrochlorothiazide group). Withdrawal of consent by the patient was the principal reason for premature withdrawal from the study (8.6% in the benazepril–amlodipine group and 8.6% in the benazepril–hydrochlorothiazide group).
Discussion
This trial shows that combination treatment with benazepril plus amlodipine is superior to treatment with benazepril plus hydrochlorothiazide in reducing the risk of cardiovascular events and of death among high-risk patients with hypertension. The use of combination therapy as the initial trial intervention provides evidence that has implications for clinical management of hypertension.
The high rate of blood-pressure control with both combination strategies is a compelling feature of this trial. The difference in systolic blood pressure between the two groups was less than 1 mm Hg over the course of the trial.
When combination therapies are needed, often for high-risk patients, JNC 7 guidelines indicate a strong preference for a thiazide diuretic. The superiority of the amlodipine-based therapy with respect to the clinical outcomes in this trial suggests that approaches that do not include thiazides may be better for some populations. Nevertheless, these results should not cast doubt on the efficacy of diuretics in reducing the risk of cardiovascular events. In the recent Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) (ClinicalTrials.gov number, NCT00122811), mortality was reduced with therapy that combined a diuretic with an ACE inhibitor as compared with placebo.14 Certainly, thiazide-like diuretics have been shown to be effective in preventing cardiovascular events in meta-analyses of clinical trials involving patients with hypertension.15,16
Our observation that amlodipine was superior to hydrochlorothiazide in preventing cardiovascular events among patients receiving an ACE inhibitor might appear surprising in light of the results of the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) (NCT00000542).17 In ALLHAT, amlodipine-based and chlorthalidone-based therapy had similar effects on mortality and on the rates of stroke and myocardial infarction. A possible explanation for the difference between the outcomes of this trial and those of ALLHAT is that chlorthalidone (which was used in ALLHAT) may differ from hydrochlorothiazide (which was used in the ACCOMPLISH trial) in its effect on outcomes independently of its effect on blood pressure. Another explanation, however, is that the combination of amlodipine with a drug that inhibits the renin–angiotensin system, as compared with amlodipine monotherapy, may provide unique beneficial effects.
Although one might argue that 25 mg of hydrochlorothiazide, a dose that reflects broad clinical practice, was not sufficient to provide an optimal cardiovascular benefit, since the systolic blood-pressure levels in the two treatment groups over the course of our trial differed by less than 1 mm Hg, the dose of hydrochlorothiazide was clinically adequate. Although clinical trial data have not established outcome benefits of diuretics beyond their blood-pressure–lowering effects, recent studies involving animals suggest that diuretics have limited, if any, nonhemodynamic vascular benefits.18
The composite primary end point in our trial was intentionally broad in order to enhance the study’s power to test our hypothesis. The end point included coronary revascularization procedures and hospitalization for unstable angina, the necessity for which may depend, at least in part, on subjective judgments by clinicians and investigators. Therefore, we also analyzed the composite end point (excluding these components) of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, and nonfatal stroke. Judged by this end point, the combination of benazepril and amlodipine resulted in a highly significant 21.2% reduction in risk (P = 0.002). Although fatal heart-failure events were part of the primary end point, hospitalization for heart failure was not. However, when hospitalization for heart-failure events is factored into the primary end point, the overall study results remain highly significant in favor of benazepril–amlodipine. Of note, the overall primary end point was not driven by any one outcome (Fig. 3).
Many participants in our trial had previous coronary disease and diabetes and thus are not fully representative of the broad population of patients with hypertension. Furthermore, the diuretic-based combination may not have been the optimal treatment for patients with diabetes. However, the ALLHAT study showed that diuretic-based therapy had the same relative benefits in patients with diabetes as in patients without diabetes.19 These limitations temper the conclusions of the ACCOMPLISH trial.
Our trial shows that combination therapy with benazepril and amlodipine results not only in excellent blood-pressure control but also in a clear benefit with respect to cardiovascular outcomes. Thus, our findings may increase the options for combination treatment to reduce the risk of cardiovascular events among patients with hypertension.
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FONDÉ EN 1812
DECEMBRE 4, 2008
VOL. 359 N°. 23
Association thérapeutique contre l’hypertension artérielle des patients à haut risque
L’association bénazépril-amlodipine ou bénazépril-hydrochlorothiazide dans l’hypertension artérielle des patients à haut risque
Kenneth Jamerson, M.D., Michael A. Weber, M.D., George L. Bakris, M.D., Björn Dahlöf, M.D., Bertram Pitt, M.D., Victor Shi, M.D., Allen Hester, Ph.D., Jitendra Gupte, M.S., Marjorie Gatlin, M.D., and Eric J. Velazquez, M.D., investigateurs* de l’essai clinique ACCOMPLISH
Résumé
Ont participé : the University of Michigan Health System, Ann Arbor (K.J., B.P.), the State University of New York Downstate Medical College, Brooklyn (M.A.W.), the University of Chicago Pritzker School of Medicine, Chicago (G.L.B.), Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden (B.D.), Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ (V.S., A.H., J.G., M.G.) et Duke University School of Medicine, Durham, NC (E.J.V.). Adresser les demandes de tirés à part au Dr. Jamerson, Division of Cardiovascular Medicine, University of Michigan Health System, 24 Frank Lloyd Wright Dr., Lobby M, Ann Arbor, MI 48106, ou à emarshal@umich.edu.
*Les investigateurs ayant participé à l’essai ACCOMPLISH visant à éviter grâce à une association thérapeutique les événements cardiovasculaires des patients présentant une HTA systolique, sont énumérés en annexe.
N Engl J Med 2008;359:2417-28.
Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society.
Position du problème
L’association optimale pour traiter l’hypertension artérielle n’est pas encore établie, bien que les directives actuellement en vigueur aux Etats-Unis préconisent le recours à un diurétique. Nous avons fait l’hypothèse qu’un traitement associant un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) à un inhibiteur des canaux calciques appartenant à la classe des dihydropyridines, serait plus efficace que l’association d’un inhibiteur de l’ECA et d’un diurétique thiazidique, pour réduire la fréquence des événements cardiovasculaires.
Méthodes
Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, nous avons assigné11.506 patients hypertendus à haut risque d’événements cardiovasculaires, soit à l’association bénazépril-amlodipine, soit à l’association bénazépril-hydrochlorothiazide. Le critère principal était un mixte ou composite des morts d’origine cardiovasculaire, des infarctus du myocarde (IDM) non mortels, des accidents vasculaires cérébraux (AVC) non mortels, des hospitalisations pour angor, des réanimations après arrêt cardiaque subit et des revascularisations coronaires.
Résultats
Les caractéristiques de départ des deux groupes étaient similaires. L’essai s’est terminé précocement après un suivi moyen de 36 mois, lorsque le seuil fixé par la règle d’arrêt préspécifiée a été dépassé. Les pressions artérielles (PA) moyennes après ajustement des doses furent de 131,6/73,3 mm Hg dans le groupe bénazépril-amlodipine et de 132,5/74,4 mm Hg dans le groupe bénazépril-hydrochlorothiazide. Il y eut 552 événements répondant au critère principal dans le groupe bénazépril–amlodipine (9,6 %) et 679 dans le groupe benazepril–hydrochlorothiazide (11,8 %), représentant pour le traitement par benazepril–amlodipine une diminution du risque absolu de 2,2 % et une diminution du risque relatif de 19,6 % (hazard ratio de 0,80, avec un intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,72 à 0,90 ; P<0.001). Pour le critère secondaire portant sur les morts d’origine cardiovasculaire, l’IDM non mortel et l’AVC non mortel, le hazard ratio était de 0,79 (IC à 95 % : 0,67 à 0,92 ; P = 0,002). Le taux des effets indésirables des produits étudiés a été similaire à celui observé en pratique courante.
Conclusions
Chez les patients présentant une hypertension à haut risque pour les événements cardiovasculaires, l’association bénazépril-amlodipine s’est avérée supérieure à l’association bénazépril-hydrochlorothiazide dans la réduction de ces événements. (Numéro ClinicalTrials.gov, NCT00170950.)
Il n’est pas prouvé que les bénéfices cardiovasculaires des différentes classes d’antihypertenseurs aillent au-delà d’une baisse de la pression artérielle.1 Une méta-analyse des essais cliniques portant sur des patients hypertendus à haut risque d’événements cardiovasculaires, montre qu’un traitement comportant plusieurs antihypertenseurs est souvent indispensable pour atteindre les objectifs de pression artérielle recommandés dans les directives.2,3 Lors d’essais cliniques précédents ayant testé un agent antihypertenseur unique, il a fallu fréquemment associer d’autres médicaments pour contrôler la pression artérielle, avec comme conséquence de rendre difficilement interprétables les effets de l’antihypertenseur initial sur les critères de l’étude.
Aussi, dans le traitement initial d’une hypertension artérielle (HTA), une association thérapeutique est recommandée à la fois par le 7ème rapport du Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) et par les directives européennes concernant les patients dont la pression artérielle est de 20/10 mm Hg ou supérieure aux objectifs thérapeutiques visés.1,4 Les directives du JNC 7 préconisent que des diurétiques thiazidiques soient inclus dans les protocoles d’association thérapeutique. Toutefois, les associations ne comportant pas de diurétiques thiazidiques méritent d’être prises en compte. Des travaux expérimentaux montrent que l’inhibiteur amlodipine des canaux calciques augmente avec efficacité la disponibilité de l’oxyde nitrique dans l’endothélium vasculaire,5 tandis que d’autres études révèlent que les effets combinés de l’amlodipine et d’un inhibiteur de l’ECA sur l’oxyde nitrique sont plus importants que les effets d’un seul de ces deux produits.6-9 Comparée aux autres traitements, cette association s’avère ralentir également la progression des lésions de l’athérosclérose sur les animaux de laboratoire.7-9 Chez l’homme, de la même façon, l’association amlodipine- bénazépril possède des effets additionnels sur la réduction de l’hypertrophie ventriculaire gauche et la rigidité artérielle.10 Il en ressort que l’association du bénazépril, un inhibiteur de l’ECA, et de l’amlodipine, un inhibiteur calcique, peut assurer la protection des organes cibles, indépendamment des effets antihypertenseurs de ces deux produits.
L’essai ACCOMPLISH qui recourt à des associations thérapeutiques visant à éviter les événements cardiovasculaires chez les patients vivant avec une hypertension systolique, a été conçu pour tester l’hypothèse selon laquelle un traitement associant un inhibiteur de l’ECA à l’amlodipine aurait de meilleurs résultats cardiovasculaires qu’un traitement associant cet inhibiteur de l’ECA à un diurétique thiazidique. (ACCOMPLISH pour The Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension trial).
Méthodes
Deux des auteurs universitaires ont pris l’initiative de l’essai thérapeutique. Ensuite, les membres d’un comité exécutif ont conçu l’étude, qui a bénéficié du financement de Novartis. Un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité et le comité d’établissement ou le comité d’éthique des centres participants ont approuvé le protocole. Un comité opérationnel composé de membres représentant le comité exécutif et le promoteur (Novartis) se sont réunis régulièrement et ont surveillé tous les aspects de la coordination et du recueil des données. Les analyses ont été effectuées par le promoteur en liaison avec le comité exécutif. Les investigateurs des divers centres d’étude ont entré directement les données dans une base de données maintenue par Novartis. L’analyse des données a été réalisée selon un plan statistique élaboré par le comité exécutif et menée à bien par le groupe statistique de Novartis spécialisé dans les sciences de l’information clinique.
Tous les critères préspécifiés11 ont été établis par des comités cliniques indépendants du Brigham and Women’s Hospital de Boston et du Duke Clinical Research Institute de Durham, NC. La base de données réservée aux critères a été maintenue au Duke Clinical Research Institute. Les membres du comité exécutif se portent garants de l’exactitude et de l’exhaustivité des données utilisées.
L’étude ACCOMPLISH est un essai clinique multicentrique, en double aveugle, comparant les taux de morbidité et de mortalité d’origine cardiovasculaire de deux associations thérapeutiques différentes, utilisées en première intention chez des patients hypertendus à haut risque d’événements cardiovasculaires. Les résultats du groupe bénazépril- amlodipine ont été comparés à ceux du groupe bénazépril- hydrochlorothiazide. Dans les deux groupes, on a pris les médicaments étudiés sous forme de capsules uniques. Les fondements et la conception de l’étude ont été rapportés en détail précédemment.11,12
Les patients
Les participants provenant de cinq pays (Etats-Unis, Suède, Norvège, Danemark et Finlande) et de 548 centres, ont été inclus dans l’essai. Tous les patients recrutés présentaient une HTA et étaient à haut risque d’événements cardiovasculaire ; Tous ces patients avaient des antécédents d’événements coronaires, d’IDM, de revascularisation, d’AVC, de fonction rénale altérée, d’insuffisance artérielle périphérique, d’hypertrophie ventriculaire gauche et/ou de diabète. Les critères détaillés d’éligibilité ont été exposés précédemment.11 Tous les patients ont fourni des consentements éclairés par écrit.
Protocole
Le premier patient a été affecté à l’un des deux groupes de l’étude le 29 octobre 2003. Dès leur entrée dans l’étude, les patients étaient assignés (sans intervalle libre) dans l’un des deux groupes thérapeutiques, dans la proportion de 1 pour 1, l’affectation étant centralisée et faite par téléphone. Les patients ont débuté leur traitement une fois par jour, soit par l’association bénazépril 20 mg et amlodipine 5 mg, soit par l’association bénazépril 20 mg et hydrochlorothiazide 12,5 mg. Comme prévu dans le protocole, le bénazépril à été augmenté à 40 mg par jour dans les deux groupes, 1 mois après la randomisation. Par la suite, les investigateurs ont pu augmenter si nécessaire la dose d’amlodipine à 10 mg par jour et celle de l’hydrochlorothiazide à 25 mg jour, afin d’atteindre une PA cible inférieure à 140/90 mm Hg (ou une cible de 130/80 mm Hg, recommandée chez les patients diabétiques ou atteints d’insuffisance rénale).
L’ajout d’autres agents antihypertenseurs était autorisé (à l’exclusion d’un inhibiteur des canaux calciques, d’un inhibiteur de l’ECA, d’un agent bloquant des récepteurs de l’angiotensine II ou d’un diurétique thiazidique, mais avec la possibilité d’un bêtabloquant, d’un alphabloquant, de clonidine ou de spironolactone). Les diurétiques de la hanse pris une fois par jour étaient autorisés pour la gestion de l’équilibre hydrique. Après la période initiale d’ajustement des doses, de 3 mois, les patients sont revenus en consultation après 6 mois, puis à intervalles de 6 mois jusqu’à la fin de l’essai. A chaque consultation, la pression artérielle était prise trois fois en moyenne, à intervalles de 2 minutes, après que le patient soit resté assis pendant 5 minutes. Pour les besoins de l’évaluation des critères, le suivi des patients a continué jusqu’à la fin de l’essai, même si les médicaments avaient été arrêtés de façon définitive.
Critères
Le critère principal a été mesuré au moment du premier événement (défini par le mixte des événements cardiovasculaires et des morts d’origine cardiovasculaire). La mort d’origine cardiovasculaire était définie comme une mort imprévue, d’origine cardiaque, par IDM, AVC, intervention coronaire, insuffisance cardiaque congestive, ou relevant d’une autre cause cardiovasculaire. Un événement cardiovasculaire était défini comme étant un IDM non mortel, un AVC, une hospitalisation pour angor instable, une revascularisation coronaire ou une réanimation après arrêt cardiaque subit. Chez un même patient, seul le premier événement était pris en compte dans l’analyse du critère principal. Toutefois, lors des analyses ultérieures préspécifiées portant sur les composants individuels du critère principal et des critères secondaires, la prise en compte des événements était effectuée sans censurer ceux des précédentes analyses. Les critères secondaires étaient un mixte des événements cardiovasculaires, définis comme pour le critère principal, mais en excluant les événements mortels, et un mixte des décès d’origine cardiovasculaire, des AVC non mortels et des IDM non mortels. Les autres critères retenus incluaient les composants des critères principaux et secondaires, l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, et la mort quelle qu’en soit la cause. Des analyses en fonction de l’âge, du sexe et de l’existence ou non d’un diabète, ont également été réalisées sur des sous-groupes préspécifiés.
Analyse statistique
Puissance et taille de l’échantillon
En tablant sur un effectif de 1642 patients ayant présenté des événements faisant partie du critère principal, l’étude avait une puissance de 90 % pour la détection d’une réduction du risque de 15 % dans le groupe bénazépril-amlodipine, sous l’hypothèse d’un taux annuel d’événements de 3,5 % dans le groupe bénazépril-hydrochlorothiazide. Une fonction de dépense de O’Brien – Fleming a été utilisée pour obtenir un taux bilatéral global de signification de 0,05 (taux d’erreur de type 1 : 5 %). Le 2 octobre 2007, un amendement réduisant la puissance de l’étude à 80 %, a été accepté. En conséquence, l’effectif cible des patients ayant présenté un événement faisant partie du critère principal, a été réduit à 1199 (au lieu de 1642).
Analyse des critères
Tous les critères préspécifiés de l’étude (comme indiqué précédemment)11 ont été établis conformément à des critères standards, par un comité central dont les membres ignoraient les affectations aux deux groupes de l’étude.
Un comité de surveillance indépendant des données et de la sécurité s’est réuni deux fois par an. Lors de chaque analyse intérimaire de l’efficacité, une fonction de dépense a été utilisée pour déterminer les seuils de signification et les règles d’arrêt.13 Les analyses intérimaires successives réalisées entre janvier 2006 (6 mois après la fin du recrutement dans l’étude) et octobre 2007, dont les résultats ont poussé le comité de surveillance des données et de la sécurité à recommander la fin de l’essai, reposaient sur 326, 541, 720, 850 et 979 événements répertoriés ; Les seuils associés aux scores z (de distribution normale) ont été mesurés respectivement à 4,90, 3,73, 3,20, 2,95 et 2,74. (Lors de la dernière analyse, alors que la décision d’écourter l’essai devenait de plus en plus vraisemblable, la valeur du seuil a quand même été calculée tel que le prévoyait le plan initial de l’étude, puisque ce plan constituait une approche plus prudente à l’égard de l’arrêt éventuel.)
L’analyse du critère principal incluait tous les patients, conformément au principe de l’intention de traiter. On a recouru aux méthodes de Kaplan-Meier pour établir dans les deux groupes les courbes cumulatives des événements en fonction du temps, et leur principale comparaison reposait sur le test log-rank. La régression univariée de Cox (qui ne prenait en compte que le traitement seul dans le modèle) a été établie au moment du premier événement principal, afin d’obtenir une estimation de ce moment et un intervalle de confiance du hazard ratio (rapport de risque) entre les deux groupes de traitement. Nous en avons conclu que l’association bénazépril-amlodipine devait posséder une efficacité supérieure si le test du log-rank était significatif et si le hazard ratio était en faveur de cette association. Des analyses séparées ont également été conduites pour chacun des composants du critère principal, sans censurer les principaux événements précédents, et chacune de ces analyses a été présentée comme une analyse de sensibilité du critère principal.
Les critères secondaires et les autres critères d’efficacité ont été analysés grâce à un test du log-rank similaire et des analyses de régression univariée de Cox.
Résultats
Les patients
Entre octobre 2003 et mai 2005, un effectif total de 13.782 patients a fait l’objet d’une sélection, et 11.506 d’entre eux ont été assignés à l’un des deux groupes de l’étude, soit 5744 patients dans le groupe bénazépril-amlodipine et 5762 dans le groupe bénazépril-hydrochlorothiazide.
Le tableau 1 liste les caractéristiques de départ des patients assignés au hasard dans les deux groupes, et notamment les facteurs de risque clés, ainsi que les événements cardiovasculaires et rénaux antérieurs. S’agissant des caractéristiques de départ, il n’existait pas de différences significatives entre les patients des deux groupes de traitement. L’âge moyen des patients recrutés dans l’essai, était de 68,4 ans, et 39,5 % des patients étaient des femmes. Environ la moitié de la population (49,6 %) avait un indice de masse corporelle (le poids en Kg divisé par le carré de la taille en mètres) supérieur à 30, et la moyenne de cet indice était de 31. A noter que 60,4 % des patients étaient étiquetés diabétiques.
Les médicaments de l’étude ont été administrés à tous les patients, à l’exception de neuf d’entre eux (sept dans le groupe bénazépril-amlodipine et deux dans le groupe bénazépril-hydrochlorothiazide). La durée moyenne du suivi a été de 35,7 mois dans le groupe bénazépril-amlodipine et de 35,6 mois dans le groupe bénazépril-hydrochlorothiazide. La durée moyenne d’exposition au traitement a été respectivement de 30,0 mois et 29,3 mois pour les patients des deux groupes. Pour les patients du groupe bénazépril-amlodipine, les doses journalières moyennes étaient de 36,3 mg de bénazépril et de 7,7 mg d’amlodipine, et les doses médianes journalières respectivement de 39,4 mg et 8,9 mg. Pour les patients du groupe bénazépril-hydrochlorothiazide, les doses journalières moyennes étaient de 36,1 mg de bénazépril et de 19,3 mg d’hydrochlorothiazide, et les doses médianes journalières respectivement de 39,4 mg et 22,1 mg. A la fin de la période d’ajustement de 6 mois, 60,9 % des patients du groupe bénazépril-amlodipine recevaient la dose maximale de 40 mg de bénazépril et 10 mg d’amlodipine, et 60,3 % des patients du groupe bénazépril-hydrochlorothiazide recevaient la dose maximale de 40 mg de bénazépril et 25 mg d’hydrochlorothiazide. En plus des plus fortes doses des médicaments étudiés, dans chaque groupe, après la première année de l’étude, 32,3 % des patients recevaient d’autres agents antihypertenseurs autorisés. A la fin de l’essai, 143 participants n’ont pas donné d’indications sur leur état de santé. Parmi ceux-ci, 5 avaient retiré leur consentement et 21 appartenaient à des centres qui avaient fermé avant la fin de l’essai (dont 10 avaient été touchés par l’ouragan Katrina) ; ce qui laissait 117 sujets perdus de vue lors du suivi (1,0 %).
Pression artérielle
Lors du recrutement dans l’essai, la plupart des patients (97,2 %) étaient traités pour une HTA, et 74,7 % prenaient deux classes d’antihypertenseurs, voire plus, bien que 37,3 % d’entre eux avaient au départ une PA inférieure à140/90 mm Hg (Tableau 1).
La PA de départ était identique dans les deux groupes, et sa réduction a été similaire au cours de l’essai clinique (Fig. 1). Après ajustement des doses, la PA moyenne était de 131,6/73,3 mm Hg dans le groupe bénazépril-amlodipine (5463 patients) et de 132,5/74,4 mm Hg dans le groupe bénazépril-hydrochlorothiazide (5474 patients). La différence moyenne de PA entre les deux groupes était de 0,9 mm Hg pour la pression systolique et de 1,1 mm Hg pour la pression diastolique (P < 0,001 pour les deux pressions systolique et diastolique). Une PA sous contrôle, définie par une PA inférieure à 140/90 mm Hg, fut obtenue chez une moyenne de 75,4 % des patients dans le groupe bénazépril-amlodipine et de 72,4 % dans le groupe bénazépril-hydrochlorothiazide.
Critères principaux de l’étude et critères secondaires préspécifiés
En octobre 2007, après une exposition moyenne de 30 mois au traitement et avec des données portant sur 979 patients répondant aux critères principaux (59,6 % des critères principaux projetés), le comité de surveillance des données et de la sécurité a constaté une différence entre les deux groupes thérapeutiques, excédant le seuil fixé par la règle d’arrêt préspécifiée, et recommandé en conséquence un arrêt prématuré de l’étude. D’après l’analyse effectuée par le comité de surveillance des données et de la sécurité, le seuil significatif pour le score z de l’analyse intérimaire était 2,74, correspondant à un taux alpha nominal d’environ 0,0062 et à un taux cumulé (basé sur la fonction de dépense du risque alpha) de 0,0074. Or, la valeur du score z de l’analyse intérimaire d’octobre 2007 était de 2,92. Suite à quoi, le comité exécutif mit fin à l’essai. Toutefois, en janvier 2008, lorsque tous les patients ont été rappelés pour la consultation finale se tenant dans les 3 mois qui suivaient les recommandations du comité de surveillance des données et de la sécurité, 1231 patients avaient atteint un critère principal, soit 75,0 % du nombre projeté de patients devant remplir les critères principaux.
Le temps mis dans chacun des deux groupes thérapeutiques pour répondre au premier critère principal apparaît sur la figure 2. Les résultats de l’analyse de sensibilité du critère principal sont montrés sur la figure 3. Le premier événement répondant au critère principal s’est produit chez 552 patients (9,6 %) du groupe bénazépril-amlodipine, contre 679 patients (11,8 %) du groupe bénazépril-hydrochlorothiazide ; ce qui représente une réduction du risque absolu de 2,2 points de pourcentage et une réduction du risque relatif de 19,6 % (hazard ratio, 0,80 ; P<0,001). Les pourcentages d’événements principaux pour 1000 patients-années furent de 32,3 % dans le groupe bénazépril-amlodipine et de 39,7 % dans le groupe bénazépril-hydrochlorothiazide. Pour le critère secondaire portant sur les morts d’origine cardiovasculaire et sur les IDM ou AVC non mortels, il y eut 288 événements (5,0 %) dans le groupe bénazépril-amlodipine, contre 364 événements (6,3 %) dans le groupe bénazépril-hydrochlorothiazide ; ce qui représente une réduction du risque absolu de 1,3 points de pourcentage et une réduction du risque relatif de 21,2 % (hazard ratio, 0,79 ; P=0,002). Pour le critère secondaire portant sur les événements cardiovasculaires, il y eut 494 événements (8,6 %) dans le groupe bénazépril-amlodipine et 592 événements (10,3 %) dans le groupe bénazépril-hydrochlorothiazide (Tab. 2) ; ce qui représente une réduction du risque absolu de 1,7 points de pourcentage et une réduction du risque relatif de 17,4 % (hazard ratio, 0.83 ; P=0.002).
Autres critères préspécifiés
Il y eut moins d’IDM non mortels dans le groupe bénazépril-amlodipine que dans le groupe bénazépril-hydrochlorothiazide (réduction du risque absolu de 0,6 points de pourcentage ; réduction du risque relatif de 21,5 % ; P=0,04) et moins de revascularisations coronaires (réduction du risque absolu de 0,9 points de pourcentage ; réduction du risque relatif de 13,9 % ; P=0.04). Les taux d’hospitalisations décidées pour insuffisance cardiaque congestive ne différaient pas entre les deux groupes (1,7 % dans les deux groupes ; hazard ratio pour le groupe bénazépril-amlodipine : 1,04 ; P=0.77) (Tab. 2). En outre, lorsque les événements d’insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation étaient ajoutés au critère principal composite, le taux d’événements était de 10,7 % dans le groupe bénazépril-amlodipine contre 12,8 %dans le groupe bénazépril-hydrochlorothiazide ; ce qui représente une réduction du risque absolu de 2,1 points de pourcentage et une réduction du risque relatif de 17,2 % (hazard ratio : 0.83, P<0,001). Une réanimation suite à un arrêt cardiaque subit, a été pratiquée chez uniquement 22 patients — 0,2 % des patients du groupe bénazépril – amlodipine et 0,1 % des patients du groupe bénazépril – hydrochlorothiazide (hazard ratio pour le groupe bénazépril – amlodipine : 1,75 ; P=0,20). Le tableau 2 montre l’uniformité du critère principal pour les sous-groupes préspécifiés (en fonction de l’âge, du sexe et de l’existence ou non d’un diabète).
Sécurité et effets indésirables
L’incidence des effets indésirables préspécifiés, des effets indésirables sévères et des effets indésirables sévères dus aux médicaments, est montrée dans le tableau 3. Le taux cumulé des arrêts des médicaments de l’étude, en excluant les arrêts dus à une mort, était similaire dans les deux groupes (28,8 % et 31,2 % respectivement dans le groupe bénazépril-amlodipine et dans le groupe bénazépril-hydrochlorothiazide). Lors des 90 premiers jours du traitement, 8,8 % de la totalité des patients ont arrêté leur traitement (8,5 % dans le groupe bénazépril-amlodipine et 9,1 % dans le groupe bénazépril-hydrochlorothiazide). Les raisons les plus courantes de ces arrêts des médicaments de l’étude furent les effets indésirables et les anomalies de laboratoire ; 17,6 % des patients du groupe bénazépril-amlodipine et 18,4 % des patients du groupe bénazépril-hydrochlorothiazide ont arrêté leurs médicaments de l’étude pour ces raisons, dont respectivement 13,4 % et 14,3 % uniquement du fait des effets indésirables. Le nombre de patients qui s’est retiré de l’étude a été similaire dans les deux groupes (15,1 % dans le groupe bénazépril-amlodipine et 15,4 % dans le groupe bénazépril-hydrochlorothiazide). Le retrait de leur consentement par les patients a été la raison principale des retraits prématurés de l’étude (8,6 % dans le groupe bénazépril-amlodipine et 8,6 % dans le groupe bénazépril-hydrochlorothiazide).
Discussion
Cet essai montre que l’association thérapeutique bénazépril plus amlodipine est supérieure au traitement bénazépril plus hydrochlorothiazide quant à la réduction du risque d’événements cardiovasculaires et de morts chez les patients hypertendus à haut risque. Le recours à une association thérapeutique de première intention lors d’un essai clinique, apporte la preuve que cette association a des conséquences sur la prise en charge d’une hypertension.
Le taux élevé de PA sous contrôle grâce aux deux stratégies d’association, est une caractéristique incontestable de cet essai. La différence de PA systolique entre les deux groupes a été inférieure à 1 mm Hg pendant toute la durée de l’essai.
Lorsque des associations thérapeutiques sont nécessaires, le plus souvent pour les patients à haut risque, les directives du JNC 7 marquent une nette préférence pour un diurétique thiazidique. La supériorité du traitement à base d’amlodipine de cet essai eu égard aux critères cliniques, suggère que les protocoles n’incluant pas de thiazides peuvent être meilleurs dans certaines populations. Néanmoins, ces résultats ne doivent pas jeter de doute sur l’efficacité des diurétiques pour la réduction du risque des événements cardiovasculaires. Dans l’hypertension récente étudiée dans l’essai HYVET portant sur les sujets âgés (Numéro ClinicalTrials.gov, NCT00122811), la mortalité était réduite sous un traitement associant un diurétique à un inhibiteur de l’ECA, en comparaison d’un placebo (HYVET pour Hypertension in the Very Elderly Trial).14 Sans aucun doute, les diurétiques de type thiazidique s’avèrent efficaces dans la prévention des événements cardiovasculaires, comme le montrent les méta-analyses des essais cliniques portant sur des patients hypertendus.15,16
Notre observation montrant que l’amlodipine est supérieure à l’hydrochlorothiazide dans la prévention des événements cardiovasculaires chez les patients recevant un inhibiteur de l’ECA, peut sembler surprenante à la lumière des résultats de l’essai antihypertenseur et hypolipidémiant ALLHAT visant à prévenir les crises cardiaques (ALLHAT pour Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) (NCT00000542).17 Dans ALLHAT, les traitements à base d’amlodipine et de chlorthalidone avaient des effets comparables sur la mortalité et sur les taux d’AVC et d’IDM. Une explication possible de la différence entre les résultats de notre essai et de ceux de l’essai ALLHAT est que la chlorthalidone (utilisée dans ALLHAT) peut différer de l’hydrochlorothiazide (utilisé dans l’essai ACCOMPLISH) dans son effet sur les critères, indépendamment de son effet sur le PA. Une autre explication serait que l’association de l’amlodipine à un inhibiteur du système rénine-angiotensine, pourrait être à l’origine d’effets bénéfiques exceptionnels, en comparaison d’une monothérapie par amlodipine.
Bien que l’on puisse objecter que 25 mg d’hydrochlorothiazide, une dose largement utilisée en pratique courante, n’est pas suffisante pour procurer un bénéfice cardiovasculaire optimal, puisque les pressions artérielles systoliques observées dans les deux groupes thérapeutiques différaient de moins de 1 mm Hg tout au long de notre essai, le dose d’hydrochlorothiazide était néanmoins cliniquement adéquate. Bien que les données de notre essai clinique n’aient pas montré de bénéfices de résultat des diurétiques au-delà de leurs effets sur la réduction de la PA, des études récentes sur l’animal suggèrent que les diurétiques confèrent des bénéfices vasculaires non hémodynamiques, mais limités.18
Intentionnellement, le critère principal composite de notre essai a été conçu de façon large, afin d’augmenter la puissance de l’étude pour tester notre hypothèse. Le critère incluait les interventions de revascularisation coronaire et les hospitalisations pour angor instables, dont la nécessité peut dépendre, au moins en partie, de décisions subjectives de la part des cliniciens et des investigateurs. C’est la raison pour laquelle, nous avons également analysé un critère composite excluant ces deux indications thérapeutiques, et portant uniquement sur les morts d’origine cardiovasculaire et les IDM ou AVC non mortels. Jugée d’après ce critère, l’association bénazépril-amlodipine a permis d’obtenir une réduction du risque de 21,2 %, hautement significative (P=0,002). Bien que l’insuffisance cardiaque mortelle fasse partie du critère principal, l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque n’en fait pas partie. Toutefois, lorsque l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque est prise en compte dans le critère principal, les résultats globaux de l’étude restent très significativement en faveur de l’association bénazépril-amlodipine. A noter qu’aucun événement ne pesait plus que les autres dans la construction d’ensemble du critère principal (Fig. 3).
De nombreux participants de notre essai avaient des antécédents d’atteinte coronaire ou de diabète, et n’étaient donc pas pleinement représentatifs de la population générale des hypertendus. En outre, l’association à base de diurétique peut ne pas avoir été le traitement optimal pour les patients diabétiques, bien que l’étude ALLHAT ait montré qu’un traitement à base de diurétique apporte chez les diabétiques les mêmes bénéfices relatifs que chez les sujets non diabétiques.19 Ces limites tempèrent les conclusions de l’essai ACCOMPLISH.
Notre essai montre que l’association thérapeutique bénazépril-amlodipine donne non seulement d’excellents résultats dans le contrôle de la pression artérielle, mais apporte également un net bénéfice cardiovasculaire. En fin de compte, notre travail valorise les associations thérapeutiques visant à réduire le risque d’événements cardiovasculaires chez les hypertendus.
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