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| | Money order, Wire transfer | Sample translations submitted: 1 English to Italian: Dry Heat Treatments
General field: Tech/Engineering
Detailed field: Construction / Civil Engineering | Source text - English
DRY HEAT TREATMENTS:
CHARACTERISTICS AND VALIDATION
The Authors of this document belong to the Group of Study
“Convalida” of the Quality Commission
Persons involved in the preparation of the following monograph:
Dario Pistolesi (Fedegari Autoclavi S.p.A.)
Vittorio Mascherpa (Fedegari Autoclavi S.p.A.)
Index
1. Overview
This monograph has been given the name “Treatment” instead of “Sterilization” because the scopes of the treatments discussed are two:
sterilization, i.e. micro-organisms inactivation
depyrogenation, i.e. the inactivation of pyrogenic agents and of pyrogenic endo-toxins
Both dry heat processes consist of a boost oxidation, though the temperature required for the depyrogenation is sensibly higher than the one required for the sterilization. In fact, the depyrogenation process not only has the purpose to inactivate micro organisms but to also cause, at least partially, a molecular cracking.
Therefore:
if through the dry heat action a depyrogenation process is achieved, sterilization is achieved too as a consequence
on the other hand, when dry heat sterilization is carried on, depyrogenation is not necessarily obtained as well
Moreover, it is also to be noticed that:
while in the case of humid heat it is always necessary that adequate temperature and humidity are both present at the same time in contact with the micro organisms that need to be inactivated, in the dry heat treatment the sterilizing agent is oxygen which can be considered as constantly present and in an adequate amount. Therefore the only process variable is temperature. With a dry heat treatment you may obtain an effective sterilization (and when the temperature is high enough, you can also achieve a good depyrogenation action) that involves both the outside and the inside of the glass vials (empty and closed).
with humid heat sterilization (118-134 °C) you can not achieve any significant effect of depyrogenation (a detailed discussion about this matter can be found in the Technical Report no. 7 of the PDA, Parental Drug Association, which is dedicated to the depyrogenation process in general)
The absence of molecules of water in contact with the micro organisms to attack, implies the temperature of dry heat sterilization be sensibly higher than the one for humid heat sterilization. In fact, in dry heat sterilization the effect of water contact is completely missing; this effect permits to sensibly lower the temperature of the process since, as a consequence, the de-naturation speed is increased.
Also the mechanisms of heat exchange from the sterilizing mean to the product to sterilize are very different. While in the case of humid heat sterilization, heat comes from the vapour condensation – which implies a great energy exchange and is ideally carried out at a constant temperature – in dry heat treatments the sterilizing mean is a gas (air) and it can give up heat only when cooling down. This substantial difference implies that, temperature tolerances involved in the dry heat processes must be higher than the ones involved in the humid heat processes, and that, in order to minimize the differences in temperatures between two points of the treatment environment, the hot air must circulate by forced convection between the heating apparatus and the product to treat and must be opportunely conveyed on this last.
Obviously, materials, usually solids, to be exposed to dry heat treatment must be resistant, chemically and mechanically speaking, to the high temperatures achieved during this kind of process. Primary glass containers and metallic components of machinery usually comply with this feature. On the other hand, plastic or elastomeric materials do not comply with the required temperatures (with some exceptions).
2. Dry heat treatments kinetics
The kinetics of the two dry heat treatments is not much more different from the one of humid heat sterilization, which we appoint to. Also in this case, it is introduced the function equivalent time (F), but the reference temperature (TR), the decadal decay time (D) and the temperature coefficient (Z) not only differ sensibly from their equivalent of the humid heat sterilization, but they also differ from dry heat sterilization and depyrogenation.
These “equivalent times of treatment” have the same mathematic structure of those used for humid heat sterilization. The numerical values, though, are sensibly different not only from those of humid heat process, but also within themselves.
2.1. Dry heat sterilization equivalent time
The reference temperature for this equivalent time (FH) is usually 170°C, with a temperature coefficient of 20°C. Say T the effective temperature of exposure in a Δt interval of time, therefore:
FH = Δt . 10 [(T – 170) / 20]
2.1.1 Examples for the calculation of the equivalent time of dry heat sterilization processes
a) 30 min exposure at 170°C (temperature considered constant during the whole interval):
FH = 30 . 10 [(170 –170) / 20] = 30’
(as per definition of equivalent time)
b) 10 min exposure at 180°C (temperature considered constant during the whole interval):
FH = 10 . 10 [(180 –170) / 20] = 10 . 10 1/2 = 31,5’
c) 30 min exposure of which 15 min at 168°C (considered constant) and 15 min at 172°C (also considered constant):
FH = 15 . 10 [(168 –170) / 20] 15 . 10 [(172 –170) / 20] =
= 15 . 10 –0,1 15 . 10 0,1 = 15 . 0,79 15 . 1,26 = 30,75’
2.2. Depyrogenation equivalent time
The reference temperature for this equivalent time (FT) is usually 250°C with a temperature coefficient of 54°C.
Examples for the calculation of the equivalent time of depyrogenation processes
d) 60 min exposure at 250°C (temperature considered constant for the whole interval):
FT = 60 . 10 [(250 –250) / 54] = 60’
(as per definition of equivalent time)
e) 20 min exposure at 277°C (temperature considered constant for the whole interval):
FT = 20 . 10 [(277 –250) / 54] = 20 . 10 1/2 = 63’
Please note that it is demonstrated what stated above i.e. an efficient depyrogenation may also permit to obtain an effective dry heat sterilization. The vice versa is not true.
2.3 Reference values
Reference documentation and proper manufacturing practices state the following minimum values that have to be reached in correspondence to the above mentioned equivalent times:
FH = 12 minutes at least
FT = 30 minutes at least
Please note that the effective process values must always match a biologic validation even though they might comply with the minimum requisites.
Please also note that the results of the two dry heat treatments are verified, under a biological point of view, using different ways. Therefore also validation approaches must be different, under the same point of view.
3. Operational conditions
Operational conditions traditionally found in literature were as follows:
Sterilization
120 ÷ 180 minutes @ 160°C
90 ÷ 120 minutes @ 170 °C
45 ÷ 60 minutes @ 180°C
Depyrogenation
60 ÷ 90 minutes @ 230 °C
30 ÷ 60 minutes @ 250°C
Nowadays the current trend is to go for sensibly higher temperatures, with a consequent reduction of retention times.
In the next paragraphs we will describe the most commonly used equipment for dry heat treatments. Before that, few preliminary considerations are due:
If the product to be treated (bottles, glass vials or other thermo-resistant objects) is formerly wet, the most part of the energy required for the process is addressed to evaporate the water which is wetting the product, that, since the process is carried out at the atmospheric pressure, occurs with a temperature not higher than 100°C and therefore with no either sterilizing or depyrogenating efficiency. The duration of the process is therefore sensibly longer.
The equipment for dry heat treatments uses a great amount of air which is partially recirculated within the process. This air must be treated by mean of particular kind of filters, named HEPA (High Efficiency Particulate Absorbers) in order to obtain a level of particles contamination equal to “class 100” within the critical positions of the equipment.
This contamination index was originally defined in the US Federal Standard 209 E. Nowadays, norm with metric units ISO 14644 is used instead; this is partially included in the Annex 1 at the GMP of the EU. Nominally, the observance of the old “class 100” implied getting no more than 100 particles of dimension equal or greater than 0.5 micron, and statistically of only one particle greater than 5 micron, in a cubic feet (approx 28.3 litres) of air aspirated in a minute; today this corresponds to “grade B”. A so limited presence of solid particles in the air is essential in order to obtain an injectable mean which is not only sterile and not pyrolised, but also contaminated as few as possible with extraneous particles.
It is relatively easy to obtain and maintain this level of “cleanliness” in the air in the temporal phases or in the spatial regions at stable temperature (phases or regions of “exposition”), when and where the temperature of the HEPA filters is stable. On the contrary it is really more difficult to reach this condition in temporal phases (or spatial regions) of heating and cooling, when (or where) temperature variations imply also a continuous dilatation or contraction of filters and the consequent release of solid particles.
The evaluation of the air contamination class in conditions of real functioning of the equipment, is not easy. In fact, the particles counters used for this purpose, can not be directly fed with air at 200-300 °C, but the cooling of air to acceptable temperatures, almost doubles its own density and, therefore, it almost halves the speed of its own flow: hence the quantity of particles actually aspirated by the counter is sensibly altered. For this reason, the cooling of air samples must occur in “iso-kinetic” conditions, which do not affect the transport of particles. These conditions are not easily achievable and require the compliance to well defined procedures. It is however clear that the simple cooling of air sample through rough methods (e.g. the circulation through a winding line immersed in water) brings to “particles counts” without any meanings and generally not repeatable.
4. Equipment for dry heat treatments
4.1 Discontinuous dry heat sterilizer-depyrogenators (batch oven)
The discontinuous dry heat sterilizer by forced convection, usually called “batch oven”, is a type of equipment largely used in the industry. Fig. 1 shows the functional scheme of a modern batch oven. It is a sterilizer-depyrogenator with two hatches (this choice is the most widely adopted) with the discharge pipe into the sterile environment (more properly called “controlled contamination”). Hatches are parallel to the drawing plane and hinged along the vertical section.
SHEME OF THE DISCONTINUOUS BATCH OVEN
Fig. 1
Pressure in the oven chamber is continuously controlled in order to keep a constant value slightly (10-30 Pa) higher than the non-sterile environment where the loading hatch faces off, but anyway less than the one of the discharge sterile environment where the other hatch faces off.
Mechanical assembling is completely made in stainless steel. The choice and the application of an isolation coating requires particular care: it is also very important to avoid the formation of so called “thermal bridges” that not only cause heat dispersion towards the environment, with an increased energy loss and excessive temperatures on the outer coating, but also cold spots in the inside.
The efficiency of the air forced circulation inside an oven (but also inside the other kind of dry sterilizers that will be discussed later) must be really good for the reasons already explained above in paragraph 3.1.
Like in all the processes of thermal sterilization, the uniformity of the process temperature, within space and time, is an essential requisite for a good success of dry heat treatment, even though the temperature coefficients z of the functions F (equivalent times) are much more higher than the ones for the humid heat sterilization and therefore they make acceptable the fluctuations of temperature sensibly higher, i.e. within a couple of degrees Celsius, instead of some tens as in the case of humid heat sterilization.
4.2 Continuous dry heat sterilizers-depyrogenators (tunnel)
Nowadays drying/sterilizing/depyrogenising/cooling tunnels are within the (not so many) continuous equipments largely used in the pharmaceutical industry. This kind of tunnel has as a transportation element a flexible tape made of stainless steel, accordingly assembled in order to roll horizontally on cylindrical rails and a horizontal axis dragging.
The whole thing is mounted on a structure, thermal insulated, inside which heating, maintenance and cooling conditions necessary for the process occur.
Particular construction foresights permit the transportation of the product on the flexible tape while keeping the correct position and avoiding excessive frictions that would certainly cause a corpuscular contamination.
The tunnel is usually joined as follows: upstream to a washing machine, downstream either to the sterile environment or to the “insulators” where repartition/filling/closing machines are in.
Two types of tunnel are used, as described below.
4.2.1 Tunnel IR or Infra Red radiant heat
Figure 2 shows an example of this type of tunnel. Even though it is no more so frequently used in the industry, we have decided to represent it here because the scheme of the modern hot air laminar flow tunnels (described below) is more complicated and is less comprehensible on a didactic point of view, though the design concept is basically the same.
In these tunnels, heat is delivered through radiant elements placed above and beneath the rolling tape for a great part of its length.
In the cooling area, air is fed through HEPA filters sheltered with pre-filters. This air which is flowing counter-flow along the whole tunnel, is used either for the final cooling of the product, and for pressurizing the tunnel itself. Thanks to the heat received, this air also performs the important functions of drying and pre-heating the product in the loading area.
If the sterile zone is kept at a particularly high pressure, in order to reduce the air flow along the tunnel sometimes it is also necessary a further extraction fan installed in the cooling area beneath the rolling tape.
SCHEME OF THE CONTINUOUS RADIANT TUNNEL
Fig. 2
4.2.2 Tunnel LF o Laminar Flow
In these tunnels the product does not receive heat by direct radiation, but by forced convection of hot air previously filtered.
The air, which is first conveyed on the product on the rolling tape, passes through the electrical heating batteries. Then it is taken and fed again inside the tunnel through special HEPA filters able to work at high temperature.
The perfect seal of the coupling between the structure of the tunnel and the HEPA filters is particularly important under a particles contamination point of view: the realization of this seal must consider the different thermal dilatation at which the elements of the tunnel undergo (of course this consideration is true for every kind of tunnel and dry heat batch).
In the heating zone, it is generally necessary a make up of hot air. Of course, total number and power of fans depend on the dimensions of the tunnel. In these tunnels too it might be necessary to extract from the cooling zone, part of the air coming from the sterile area.
Nonetheless its “air-hydraulic” complexity, the tunnel LF presents the great advantage of a more rapid heating than the tunnel IR and as a consequence the process is sensibly shorter.
Because of the fewer heat exchange, the process in the tunnel IR must last longer, but this cannot be obtained only by reducing the speed of the tape, for which a minimum limit must be respected. Therefore tunnels IR are longer than tunnels LF with the same capacity.
In tunnels LF it is necessary to achieve a compromise between the necessity of an efficient and uniform heat exchange by convection (which improves with the speed of the air flow) and the necessity of limiting the particles contamination: the optimal conditions are higher, even if not much higher, than the limit for the laminar flow (0,5 – 0,6 m/s, depending on the dimensions).
On the other hand, in the tunnels IR the heat exchange is quite exclusively obtained by means of radiation and the speed of the air flowing through the tunnel is only a function of the amount of air discharged through the tunnel from the sterile area, i.e. of the overpressure of the sterile area itself. Also in this case the airflow shall not be sensibly higher than the laminar flow limit.
Besides the heating method, there are no other differences between the two types of tunnel: the choice is usually based on the existing environmental situation and on operative and economical reasons.
Both the tunnel LF and IR are divided into three principal zones:
A) Loading zone
In both type of tunnels the air from the loading chamber, which might be contaminated, must be prevented to enter this area. Hence the atmosphere in the loading zone must be kept slightly over pressurized against the loading chamber by means of a laminar flow of air directed downwards. A thermal barrier must also be created between the zone of sterilization and depyrogenation, where nowadays the temperature obtained can even be greater than 280 °C, and the washing machine from which the product to be treated is coming from, in order to avoid parts of it be damaged.
Generally as per the tunnel LF the circulation of air in this zone is realized through two fans: one to suck air from he environment through a pre-filter and then to send it onto the product coming in through an HEPA filter, the other to suck air from the rolling tape and to discharge it with a controlled flowrate, in order to achieve a constant air flow on the loading hatch of the tunnel.
B) Treatment zone
In this zone the product is warmed up and then kept at a right temperature for a correct time for the depyrogenation to be completed (in the industry very hardly ever a tunnel is exclusively used for the sterilisation process only).
In the tunnel IR the heat needed is radiated through infrared radiators within quartz pipes laid above and underneath the rolling tape, and it also reaches both the air flow coming from the HEPA filters and directly the product.
In the tunnel LF the air is warmed up through batteries of electric resistances prior to pass through the HEPA filters, and then it goes against the product. In the treatment zone the flow is not perfectly laminar, because that would lower too much the coefficient of heat exchange between air and product: the velocity of the air is usually adjusted between 0.7 and 0.9 m/s in order to obtain a slightly turbulent flow which allows to obtain the same heat exchange efficiency in all the points of the same transversal section, without for this reason sensibly increase the particle contamination.
C Cooling down zone
In this zone the product is cooled down before it gets inside the sterile chamber or into the isolators. Sometimes this zone is divided into two sub-zones characterized by a different inlet air temperature: warmer in the first one (75 ÷ 55°C) than in the second (25 ÷ 40°C) so that a possible thermal shock of the treated material can be avoided especially if it is glass.
In both types of tunnel, cooling is obtained through a laminar flow of air directed downwards.
4.3 Comparison between batches and tunnels
From the point of view of the manipulation of the product, the comparison between continuous process (tunnel) and discontinuous one (batches) falls obviously on the tunnels side. In this case after the unwrapping and the unloading of the product (usually glass containers) in the washing machine, no more manual action is needed until the product is taken away from the line at the end of the filling or even at the final packing. This is why sometime you might talk about “integrated lines”. This advantage can be relevant when talking about high range productions.
On the other side, batches offer the advantage of a much easier isolation of the sterile chamber or of the isolators (and, of course, of the washing machine too).
The function of the tunnel implies, in fact, a constant air flow through the open channel between the sterile chamber and the discharge of the tunnel: the regulation of the pressure inside the two systems must be as to constantly maintain the pressure inside the sterile chamber higher than the pressure inside the tunnel, but a too high difference will cause an excessive movement of air through the tunnel and therefore either the reduction of overpressure in the sterile chamber and the disturb of the laminar flow and of the thermal profiles inside the tunnel.
The experience has demonstrated that problems of regulation of the pressure, usual for the tunnel, can be solved with no particular issues only when the design of the air conditioning plant of the sterile chamber considers, since the beginning, the foreseen installation of the tunnel and the air flowrate towards itself. In other words, continuous tunnels cannot be installed “in a second time” and also difficulties can arise for the substitution of a type or model of tunnel with another one.
These issues do not arise, on the contrary, with discontinuous batches.
5. Validation of dry heat treatments
Since there is no either legislation or European specifications for the validation of dry heat treatments, it is possible to refer to the Technical Report No. 3 (TR#3) by PDA, published in 1981.
The TR#3 stated that the validation of a dry heat treatment shall include either physical and biological tests as described below:
checking the installation
checking basic functioning
calibration of critical instruments
checking thermodynamic characteristics of the equipment
process engineering qualification
microbiological validation of the process
results revision
final certification of the validation documents.
It is convenient, for those who want to consider the TR#3 by PDA as a guide for the validation activities in Europe, to assert the correlation between these phases and the activities described in the Annex 15 of the European GMPs.
In fact, according to what stated in the Annex 15, the activities for the qualification must consider four steps:
Design Qualification = DQ
Installation Qualification = IQ
Operational Qualification = OQ
Performance Qualification = PQ
Actually, the last three activities described in the TR#3 can be considered equivalent to the PQ of the GMPs, while the previous five activities cover the IQ and the OQ phases. However in the TR#3 the DQ phase is not considered.
5.1 Design Qualification (DQ)
As for humid heat sterilizers, also for dry heat treatment this procedure can be either omitted or considered within the general Supplier Qualification as far as the general validation plan justifies this option.
The same is for the control system. However, the level and the completeness of the design documentation, development and validation of the process controller, the compliance to the standards and to the suitable guidelines or to particular regulations required by the client, will have to be verified in case the sterilizer and its process controller are a standard product.
The guideline GAMP (Good Automated Manufacturing Practice), now published under the supervision of the ISPE, represents a reference which can be used also exclusively for the objectives and for the level of conformity that one wants to pursue.
5.2 Installation Qualification (IQ)
Through the IQ the supervisor of the treatment can verify in a documented way that:
manufacturing and assembling of the equipment are satisfactory and complying to the design specifications
all services and their connections comply to the design requirement
the treatment equipment is dispatched together with a set of documents complying to the specifications and to its own real state
the electrical assembling is correct (e.g. as for the rotational verse of fans) and allows the equipment to run consequentially
programmability of the process functions to comply to the specifications, to be properly protected and to allow the equipment to run consequentially
This check is done by verifying the technical documentation for each component of the equipment and can be considered equal to what is stated in the publication B.P.F. - Linee Guida AFI, vol. II° which is about the validation of humid heat sterilization.
5.3 Operational Qualification (OQ)
Through the OQ the supervisor of the treatment can check through a documented way that the treatment equipment can operate according to what is specified in the design documentation.
The activities to follow must at least consider the following:
definition of roles and responsibilities related to the treatment management
definition of the physical access criteria (keys, magnetic badges, recognition systems) and of the logical access criteria (access codes, passwords) to the functions of the treatment equipment
operational procedures for the equipment management and the treatment process (load definition criteria, sterilized output discharge criteria, calibration procedures)
alarms functionality
instruments check:
pressure transmitters
temperature sensors (specific for the equipment itself)
sensors used for checking the temperature distribution during both loaded and empty conditions
safety equipment functionality
uniformity of heating medium flow
temperature profiles in different positions within the equipment and relative pressures against the environment from the beginning to the end of the treatment process (in case of continuous tunnels the temperature profiles will be referred to different transversal sections along the tunnels path)
In relation to this matter, the European laws about humid heat sterilization of medical equipment specify the minimum amount of sensors to use as a function of the volume of the chamber. It is advisable to apply the guidelines stated in these regulations as minimum requirements for dry heat treatment processes in the pharmaceutical industry.
For the aspects not specified in the dry heat treatment, it is possible to refer to the publication “B.P.F.-Linee Guida AFI, vol. II°” about the validation of humid heat sterilization.
The substitution of a component of the plant implies the partial or complete repetition of the activities IQ/OQ unless can be demonstrated that the object replaced has the same value in the new condition that the one it formerly had at a validation stage.
5.4 Performance Qualification
Through the performance qualification the treatment manager verifies in a documented way that the equipment used provides performances in line with what expected in terms of efficiency of the treatment of sterilization and/or depirogenation.
Legislation on medical equipment considers two kinds of qualification: the physical performance qualification and the microbiological performance qualification. The first is to verify the compliance to the process conditions for a given load, by measuring the physical units featuring the process itself (in this case, temperature and time and pressures specific for the environments the equipments is connected to). The second one is to verify the efficiency of the applied treatment under a microbiologic and depirogenation point of view.
The performance qualification is referred to a well-defined load identified as for product typology, loading scheme, mass and apparent density, thermal capacity of single components the load and of the resulting load.
The main aspects to be considered are:
temperature profiles within the load from the beginning to the end of the treatment (for continuous process tunnels the temperature profiles will be referred to different transversal sections along the whole tunnel)
biological indicators validity and their location
I recommend the addition of the verification of particle contamination/decontamination since it is a critical characteristic.
As for the microbiological aspect, if the treatment’s only achievement is the sterilization, the evaluation approach can be like a survival probability approach when the product is scarcely resistant to heat, or the overkill one when the product is thermally able to resist to a major thermal stress that this procedure consists of (for details of both evaluation approaches, refer to the evaluation of humid heat sterilization).
5.4.1 Sterilization only: survival probability
With this first approach, the survival probability of a non-sterile unit (PNSU, often improperly referred to as SAL) must not be greater than 10-6 and the compliancy of the treatment must be demonstrated through biological indicators, characterized by a high heat resistance. First of all the minimum value of the equivalent time of sterilization FH required to reach the foreseen PNSU, must be defined through lab studies.
In these studies it is commonly assumed that the temperature coefficient z for dry heat sterilization is equal to 20°C. Therefore this first phase microbiologic evaluation (laboratory studies) will have to:
determine the type of microbic population associated to the product and its thermal resistance
define the type of biological indicators suitable to show the efficacy of the treatment
Since due to the scarce resistance of the product to heat, the exposition must be kept to the minimum, it is obvious that laboratory studies will have to be performed routinely.
In the survival probability approach the demonstration that the equipment and the treatment can provide the biological indicators with the lethal thermal charge foreseen, will follow up. This second phase of the microbiological evaluation (plant studies) will verify the following parameters:
even distribution of temperature (temperature distribution study)
actual exposition of the chosen microbiological indicators at the minimum of the equivalent time FH needed or their activation
the repeatability of the treatment cycle as for the previous parameters.
5.4.2 Only “overkill” sterilization
In case of overkill approach, the heat exposition must be able to guarantee a PNSU (or less properly a SAL) not worst than 10-6 independently from the number and the resistance of the micro organisms associated to the product. For instance, it is possible to think of an equivalent time FH that can reduce of at least 12 times the logarithm of the population of a biological indicator with high heat resistance. This reduction, applied to a strong biological indicator, i.e. for example with a decadal decay time at 170°C (D170) equal to 2.5 minutes, will require an equivalent time of sterilization of 2.5 times 12 (30 minutes).
The overkill approach, when applicable thanks to the sufficient thermal resistance of the product, will permit to get rid of the ordinary evaluation of the microbiological load of the product during laboratory studies, replaced by the ordinary exposition sensibly greater than the minimum needed.
This approach, though, requires the verification (during validation) not only of the uniformity of the temperature achieved inside the chamber (or the area) of treatment, but also of the velocity of the heat penetration. In other words the individuation of the point (or points) inside the product that shows up to be the slowest in warming up (heat penetration study); in relation to this/those point/s, the repeatability of the yield of the specified lethal thermal charge must be subsequently verified.
5.4.3 Sterilization and depyrogenation
In the case in which the purpose of the treatment is the depyrogenation process, since the temperature and/or the time of treatment to get this effect are sensibly greater than those required for sterilization, the microbiological lethality of the treatment is higher than the one needed to take the PNSU to the limit value of 10-6. In fact the micro organisms the most resistant to dry heat have a decadal decay time D of few seconds when subjected to the usual temperatures of a depyrogenation process. During a depyrogenation treatment the logarithmic reduction of the micro organisms is approximately 100; hence the inactivation of endo-toxins is enough to define how lethal the treatment is.
Since the amount of endo-toxins is often not possible to be measured, cycles of depyrogenation can be designed to inactivate levels of endo-toxins that cannot be found in the common production process. On the other side, the ability to depyrogenate a product by means of a dry heat treatment, can be demonstrated by inactivating known amounts of endo-toxins (and even greater than what thought in the practice).
Therefore, the approach to be followed for validating a depyrogenation process is the overkill approach and a description of the activities to carry out can be found in the paragraph 5.4.2 above.
Using a different loading configuration or a different wrapping material, implies repeating either partially or fully the PQ activities unless the equivalence between the modified object in its formerly validated state and its new state can be rationally demonstrated.
5.5. Maintaining the state of validity
Most of the results of a validation activity have a limited validity. The duration of this validity is not stated in the applicable norms, and is to be discussed in the General Specification of the initial validation that must contain the period within which the validation activity is to be repeated and for how many times. It is advisable to foresee this period including a long spare time (e.g. 12 months /- 2 months) in order to face possible difficulties in performing the same. Also for this aspect of the validation it is required a rational explanation of decisions taken being given: choices made “as usual” are becoming less acceptable for many inspection authorities.
Maintaining the state of validity is granted by periodically carrying out check up activities aimed to document the ability of the plant to continue to comply to the performances verified with the initial qualification and validation.
Within these check-up activities are the following:
confirming the state of validity of all the equipment
maintaining the pressure gradients between the equipments and the environments they are facing
determining performances of the ventilation system, by mapping the temperature of the equipment when empty and when loaded
determining physical performances of the plant, such as how fast the equipment (empty and loaded) takes to warm up and cool down
determining the efficiency of the filtration system in the chamber.
In case variations of the plant or of the product have occurred, refer to paragraphs 5.3 and 5.4
| Translation - Italian
TRATTAMENTI A CALORE SECCO:
CARATTERISTICHE E CONVALIDA
Gli Autori della documento appartengono al Gruppo di Studio “Convalida” della Commissione Qualità.
Hanno partecipato alla stesura della presente monografia:
Dario Pistolesi (Fedegari Autoclavi S.p.A.)
Vittorio Mascherpa (Fedegari Autoclavi S.p.A.)
Sommario
N.B. Tutte le pagine slittano di un numero.
1. Generalità
Si è preferito intitolare questa monografia “Trattamenti” invece di “Sterilizzazione” perché gli scopi dei trattamenti in questione sono due:
la sterilizzazione, cioè l’inattivazione dei microrganismi
la depirogenazione, cioè l’inattivazione dei pirogeni e delle endotossine pirogeniche.
Entrambi i processi a calore secco consistono in un’ossidazione spinta ma, nonostante quest’analogia, la temperatura richiesta per la depirogenazione è sensibilmente più elevata di quella richiesta per la sterilizzazione: infatti non ha soltanto lo scopo d’inattivare microrganismi, ma anche quello di provocare, almeno parzialmente, un cracking molecolare.
Ne consegue, in pratica, che:
se tramite l’azione del calore secco si ottiene la depirogenazione, si ottiene certamente anche la sterilizzazione
invece, quando si effettua una sterilizzazione a calore secco, non è detto che si ottenga anche la depirogenazione.
Inoltre, va ricordato che:
mentre nel caso del calore umido è necessaria la concomitante presenza di adeguata temperatura e di umidità a contatto dei microrganismi da inattivare, nel trattamento a calore secco l’agente sterilizzante è l’ossigeno, che si può ritenere presente in quantità adeguata e costante, per cui l’unica variabile di processo resta in pratica la temperatura; con un trattamento a calore secco si ottiene, ad esempio, un’efficace azione di sterilizzazione (ed anche di depirogenazione, se la temperatura è sufficientemente elevata) che interessa sia l’esterno, sia l’interno di fiale di vetro vuote e chiuse
con la sterilizzazione a calore umido (118° ÷ 134°C) non si ottiene invece alcun significativo effetto di depirogenazione (un approfondimento su questo punto si può leggere nel Technical Report no. 7 della statunitense PDA, Parenteral Drug Association, dedicato alla depirogenazione in generale).
L’assenza di molecole d’acqua, a contatto di microrganismi da attaccare comporta che la temperatura di sterilizzazione a calore secco sia notevolmente più elevata che nel caso di sterilizzazione a calore umido: infatti, nella sterilizzazione a calore secco manca completamente l’effetto dell’acqua di contatto, che consente d’abbassare notevolmente la temperatura del processo poiché ne aumenta la velocità di denaturazione.
Anche i meccanismi di cessione del calore dal mezzo sterilizzante al prodotto da sterilizzare è molto diverso. Mentre nel caso della sterilizzazione a calore umido il calore deriva dalla condensazione del vapore, che comporta una notevole cessione d’energia e avviene idealmente a temperatura costante, nel caso dei trattamenti a calore secco, il mezzo sterilizzante è gassoso (l’aria) e può cedere calore soltanto raffreddandosi. Questa sostanziale differenza comporta sia che le tolleranze di temperatura nei processi a calore secco debbano essere notevolmente maggiori che in quelli a calore umido, sia che per limitare le differenze di temperature tra un punto e l’altro dell’ambiente di trattamento l’aria calda debba circolare per convezione forzata tra l’apparato di riscaldamento e il prodotto da trattare e venire opportunamente convogliata su questo.
È del tutto ovvio che i materiali, abitualmente solidi, da sottoporre ai trattamenti a calore secco debbano resistere, dal punto di vista chimico e da quello meccanico, alle temperature elevate di tali trattamenti. Questo requisito è generalmente soddisfatto dai contenitori primari di vetro e dai componenti metallici di macchine. Invece, i materiali plastici o elastomerici non sono compatibili, salvo eccezioni, con le temperature richieste.
2. Cinetica dei trattamenti a calore secco
La cinetica di entrambi i trattamenti a calore secco non differisce sostanzialmente da quella della sterilizzazione a calore umido, alla quale si rimanda. Anche qui si parla correntemente di una funzione “tempo equivalente F”, però sia la “temperatura di riferimento TR”, sia il “tempo di decadimento decadale D”, sia ancora il “coefficiente di temperatura z” non soltanto differiscono notevolmente dai loro omologhi della sterilizzazione a calore umido, ma anche tra sterilizzazione a calore secco e depirogenazione.
Questi “tempi equivalenti di trattamento” hanno la stessa struttura matematica di quelli usati per la sterilizzazione a calore umido, però i valori numerici sono sensibilmente diversi non soltanto che compaiono nelle espressioni per il calore umido, ma anche tra di loro.
2.1. Tempo equivalente di sterilizzazione a calore secco
La temperatura di riferimento per questo tempo equivalente, indicato con FH, è di solito assunta pari a 170°C, con un coefficiente di temperatura di 20°C. Se T è la temperatura effettiva d’esposizione nell’intervallo di tempo Δt, l’FH è quindi:
FH = Δt . 10 [(T – 170) / 20]
2.1.1 Esempi di calcolo per il tempo equivalente di sterilizzazione a calore secco
a) esposizione per 30’ alla temperatura di 170°C considerata costante per tutto il periodo:
FH = 30 . 10 [(170 –170) / 20] = 30’
(come è implicito nel concetto di tempo equivalente)
b) esposizione per 10’ alla temperatura di 180°C considerata costante per tutto il periodo:
FH = 10 . 10 [(180 –170) / 20] = 10 . 10 1/2 = 31,5’
c) Esposizione per 30’, dei quali 15’ alla temperatura di 168°C, considerata costante, ed altri 15’ alla temperatura di 172°C, considerata ancora costante:
FH = 15 . 10 [(168 –170) / 20] 15 . 10 [(172 –170) / 20] =
= 15 . 10 –0,1 15 . 10 0,1 = 15 . 0,79 15 . 1,26 = 30,75’
2.2. Tempo equivalente di depirogenazione
La temperatura di riferimento per questo tempo equivalente, indicato con FT, è di solito assunta pari a 250°C con un coefficiente di temperatura di 54°C.
2.2.1 Esempi di calcolo per il tempo equivalente di depirogenazione
d) esposizione per 60’ alla temperatura di 250°C considerata per tutto il periodo:
FT = 60 . 10 [(250 –250) / 54] = 60’
(come è implicito nel concetto di tempo equivalente)
e) Esposizione per 20’ alla temperatura di 277°C considerata costante per tutto il periodo:
FT = 20 . 10 [(277 –250) / 54] = 20 . 10 1/2 = 63’
È immediata la dimostrazione di quanto detto in precedenza, ossia che una depirogenazione efficace permette d’ottenere anche un’efficace sterilizzazione a calore secco, mentre il contrario non è vero.
2.3 Valori di riferimento
I documenti di riferimento e le pratiche di buona fabbricazione oggi più autorevoli indicano i seguenti valori minimi da raggiungere per i tempi equivalenti riferiti sopra:
FH = almeno 12 minuti primi
FT = almeno 30 minuti primi
È bene ricordare che i valori effettivi di processo devono sempre essere convalidati biologicamente, anche se si presume che soddisfino i requisiti minimi previsti.
Anticipiamo qui che i risultati dei due trattamenti a calore secco sono verificati da un punto di vista biologico con mezzi diversi; quindi anche gli approcci di convalida dovranno essere, da questo punto di vista, diversi.
3. Condizioni operative
Le condizioni operative indicate tradizionalmente in letteratura erano le seguenti.
Sterilizzazione
120 ÷ 180 minuti primi a 160°C
90 ÷ 120 minuti primi a 170 °C
45 ÷ 60 minuti primi a 180°C
Depirogenazione
60 ÷ 90 minuti primi a 230 °C
30 ÷ 60 minuti primi a 250°C
Oggi la tendenza corrente è verso l’utilizzo di temperature sensibilmente più alte, con riduzione conseguente dei tempi di mantenimento.
Nei prossimi paragrafi saranno descritti i tipi più comuni di apparecchiature usate per realizzare i trattamenti a calore secco. Sono opportune alcune considerazioni preliminari.
Se il prodotto da trattare (bottiglie, vials, fiale di vetro o altri oggetti termoresistenti) è inizialmente bagnato, la maggior parte dell’energia richiesta per il processo è destinata all’evaporazione preliminare dell’acqua che bagna il prodotto, che, essendo il processo a pressione atmosferica, avviene a temperatura non superiore ai 100°C, quindi senza alcuna efficacia sterilizzante e men che meno depirogenante. La durata del processo ne risulta, di conseguenza, sensibilmente allungata.
Le apparecchiature per i trattamenti a calore secco utilizzano notevoli quantità d’aria, che in in gran parte è fatta ricircolare. Quest’aria deve essere trattata con particolari filtri, detti filtri HEPA (High Efficiency Particulate Absorbers), allo scopo di ottenere nelle posizioni critiche delle apparecchiature un livello di contaminazione particellare di “classe 100”.
Questo indice di contaminazione era definito originariamente dalla norma statunitense Federal Standard 209 E; oggi si usa la norma in unità metriche ISO 14644, parzialmente accolta nell’Annex 1 alle GMP dell’Unione Europea. Nominalmente, l’osservanza della vecchia “class 100” comportava la rilevazione, in un piede cubo (circa 28,3 litri) d’aria aspirato in un minuto, di non oltre 100 particelle di dimensioni uguali o maggiori di 0,5 micron, e, statisticamente, di una sola particella superiore a 5 micron; ad essa corrisponde oggi il “grade B”. Una presenza così limitata di particelle solide nell’aria è indispensabile per ottenere un iniettabile che sia non soltanto sterile e apirogeno, ma anche contaminato il meno possibile da corpuscoli estranei.
È relativamente facile ottenere e mantenere questo livello di “pulizia” dell’aria nelle fasi temporali o nelle regioni spaziali a temperatura stabilizzata (fasi o regioni di “esposizione”), quando e dove la temperatura dei filtri HEPA è stabile. È invece molto più difficile raggiungerla nelle fasi temporali (o regioni spaziali) di riscaldamento e di raffreddamento, quando (o dove) le variazioni di temperatura comportano anche una continua dilatazione o contrazione dei filtri e il conseguente rilascio di particelle solide.
Non è facile la valutazione della classe di contaminazione dell’aria nelle condizioni di reale funzionamento delle apparecchiature in questione. Infatti, i contatori di particelle che si utilizzano per questo scopo non possono essere alimentati direttamente con aria a temperature dell’ordine dei 200 ÷ 300 °C, ma il raffreddamento dell’aria a temperature accettabili quasi raddoppia la sua densità e, quindi, quasi dimezza la velocità del suo flusso: la quantità di particelle effettivamente aspirate dal contatore ne viene sensibilmente alterata. Per questa ragione, il raffreddamento dei campioni d’aria deve avvenire in condizioni “isocinetiche”, cioè tali da non influire sul trasporto delle particelle. Queste condizioni non sono facili da realizzare e richiedono l’osservanza di procedure ben definite. È comunque certo che il semplice raffreddamento del campione d’aria con metodi rudimentali (ad esempio la circolazione in un serpentino immerso in acqua) porta a “conte particellari” senza significato e generalmente non ripetibili.
4. Apparecchiature per i trattamenti a calore secco
4.1 Sterilizzatori-depirogenatori discontinui a calore secco (forni, batch oven)
Lo sterilizzatore a calore secco discontinuo a convezione forzata, abitualmente detto “forno”, è un’apparecchiatura d’ampio utilizzo industriale. La Fig. 1 mostra lo schema funzionale di un forno moderno. Si tratta di uno sterilizzatore-depirogenatore a due porte (questa scelta è di gran lunga la più comune) con scarico verso l’ambiente sterile (più propriamente detto “a contaminazione controllata”). Le porte sono parallele al piano del disegno e incernierate lungo la verticale.
SCHEMA DEL FORNO DISCONTINUO
Fig. 1
La pressione nella camera del forno è regolata in modo continuo per mantenere un valore costante leggermente (10 ÷ 30 Pa) più alto di quello dell’ambiente non sterile sul quale si affaccia la porta di carico, ma senz’altro inferiore a quello dell’ambiente sterile di scarico sul quale si affaccia l’altra porta.
La realizzazione metallica è interamente di acciaio inossidabile. La scelta e l’applicazione dei rivestimenti isolanti richiedono cure particolari: è molto importante prevenire anche la formazione dei cosiddetti “ponti termici”, che causano non soltanto dispersioni di calore verso l’ambiente, con maggiore dispendio energetico e temperature eccessive sul rivestimento esterno del forno, ma anche punti freddi (cold spots) al suo interno.
L’efficienza della circolazione forzata dell’aria in un forno (ma anche negli altri tipi di sterilizzatori a secco, che vedremo più avanti) deve essere molto buona, per le ragioni che abbiamo già spiegato nel precedente paragrafo 3.1.
Come in tutti i processi di sterilizzazione termica, l’uniformità della temperatura di processo, nello spazio e nel tempo, è requisito essenziale per la buona riuscita dei trattamenti a calore secco, anche se i coefficienti z di temperatura delle funzioni F (tempi equivalenti) sono molto più alti di quelli per la sterilizzazione a calore umido e rendono quindi accettabili oscillazioni di temperatura sensibilmente maggiori, cioè dell’ordine di alcuni gradi centigradi, anziché di alcuni decimi come nel caso della sterilizzazione a calore umido.
4.2 Sterilizzatori-depirogenatori continui a calore secco (tunnel)
I tunnel di asciugamento / sterilizzazione / depirogenazione / raffreddamento sono oggi tra le non molte attrezzature a funzionamento continuo di largo uso nell’industria farmaceutica. Un tunnel di questo tipo ha come elemento di trasporto un nastro flessibile di acciaio inossidabile, opportunamente realizzato per scorrere orizzontalmente su cilindri di guida e trascinamento ad asse orizzontale. Il tutto è montato in una struttura, isolata termicamente, al cui interno si sviluppano le condizioni di riscaldamento, mantenimento e raffreddamento necessarie per il processo. Particolari accorgimenti costruttivi permettono di trasportare il prodotto sul nastro flessibile mantenendone corretta la posizione ed evitando attriti eccessivi, che inevitabilmente comporterebbero una contaminazione corpuscolare.
Il tunnel è abitualmente collegato: a monte ad una macchina lavatrice, a valle all’ambiente sterile o agli “isolatori” entro i quali sono collocate le macchine di ripartizione / riempimento / chiusura.
Si usano due tipi di tunnel, qui di seguito descritti.
4.2.1 Tunnel a irraggiamento infrarosso diretto (tunnel IR o Infra Red radiant heat)
Si è scelto di rappresentare in Fig. 2 un tunnel di questo tipo, anche se non è più frequentissimo nella pratica industriale, perché lo schema, più complicato, dei più moderni tunnel a flusso laminare d’aria calda (descritti più avanti) si presta meno bene ai fini didattici, anche se i concetti costruttivi di base sono sostanzialmente analoghi.
In questi tunnel, il calore è fornito da elementi radianti collocati sopra e sotto il nastro trasportatore per notevole parte della sua lunghezza.
Nella zona di raffreddamento, viene poi alimentata aria trattata in filtri HEPA protetti da prefiltri. Quest’aria, che fluisce in controcorrente lungo tutto il tunnel, serve sia per il raffreddamento finale del prodotto, sia per la pressurizzazione del tunnel stesso e, grazie al calore ricevuto, svolge anche importanti funzioni di asciugamento e preriscaldamento del prodotto nella zona di carico.
Se la zona sterile è mantenuta a pressione particolarmente alta, per ridurre il flusso d’aria lungo il tunnel è talvolta necessario anche un ulteriore ventilatore d’estrazione, collocato in corrispondenza della zona di raffreddamento sotto il nastro trasportatore
SCHEMA DEL TUNNEL CONTINUO A IRRAGGIAMENTO
Fig. 2
4.2.2 Tunnel a flusso laminare d’aria calda (tunnel LF o Laminar Flow)
In questi tunnel il prodotto non riceve calore per irraggiamento diretto, ma per convezione forzata di un flusso di aria calda filtrata.
Dopo aver investito il prodotto sul nastro trasportatore ed essere passata attraverso le batterie elettriche riscaldanti, l’aria viene aspirata e rialimentata all’interno del tunnel attraverso speciali filtri HEPA idonei al funzionamento ad alta temperatura.
Particolare importanza dal punto di vista della contaminazione particellare riveste la perfetta tenuta dell’accoppiamento tra i filtri HEPA e la struttura del tunnel: la realizzazione di questa tenuta deve tener conto della rilevante e diversa dilatazione termica alla quale sono sottoposti gli elementi costruttivi del tunnel (ovviamente, questo è vero per qualsiasi tipo di tunnel e di forno a calore secco).
Nella zona di riscaldamento, è generalmente necessaria una certa alimentazione aggiuntiva d’aria calda (make up). Il numero totale e la potenza dei ventilatori dipendono ovviamente dalle dimensioni del tunnel. Anche in questi tunnel può essere necessario estrarre dalla zona di raffreddamento parte dell’aria proveniente dalla zona sterile.
Nonostante la sua complessità “aeraulica”, il tunnel LF presenta il notevole vantaggio d’un riscaldamento più veloce rispetto a quello IR, e quindi d’un processo complessivamente più breve.
A causa del minore scambio termico, il processo nei tunnel IR deve avere una durata maggiore, ma questa non può essere ottenuta solo riducendo la velocità del nastro, per la quale va rispettato un valore minimo; quindi, i tunnel IR risultano più lunghi di quelli LF di uguale potenzialità.
Nei tunnel LF, è necessario raggiungere un compromesso tra la necessità di un efficiente ed uniforme scambio termico per convezione (che migliora con l’aumentare della velocità del flusso d’aria) e la necessità di limitare quanto più possibile la contaminazione particellare: le condizioni ottimali sono superiori, seppure non di molto, al valore limite del flusso laminare (0,5 – 0,6 m/s, a seconda delle dimensioni).
Invece, nei tunnel IR il trasferimento di calore avviene quasi esclusivamente per irraggiamento e la velocità del flusso d’aria attraverso il tunnel dipende soltanto dalla quantità d’aria scaricata attraverso il tunnel dall’ambiente sterile, ossia dalla sovrapressione effettiva di questo, ma anche in questo caso non deve eccedere sensibilmente il valore limite del flusso laminare.
A parte il metodo di riscaldamento, non ci sono altre differenze di concetto tra i due tipi di tunnel: la scelta avviene di solito in base alla situazione ambientale preesistente, e per considerazioni di facilità operativa e di convenienza economica.
Sia i tunnel LF, sia quelli IR possono essere divisi in tre zone principali.
A) Zona di carico
In entrambi i tipi di tunnel, si deve evitare che l’aria presumibilmente contaminata dell’ambiente di carico penetri in questa zona, mantenendola per questo scopo in leggera sovrapressione rispetto all’ambiente di carico tramite un flusso laminare d’aria diretto verso il basso. Si deve inoltre creare una barriera termica tra la zona di sterilizzazione e depirogenazione, dove oggi si raggiungono temperature anche superiori a 280°C, e la macchina lavatrice dalla quale proviene il prodotto da trattare, per evitare che parti di essa possano venire danneggiate.
Generalmente, nei tunnel LF la circolazione dell’aria in questa zona viene realizzata con due ventilatori: uno aspira aria dall’ambiente attraverso un prefiltro e attraverso un filtro HEPA la invia sul prodotto entrante; l’altro aspira l’aria dal nastro trasportatore e la scarica con portata controllata, per ottenere che essa fluisca costantemente verso la bocca di carico del tunnel.
B) Zona di trattamento
In questa zona, il prodotto viene riscaldato e quindi mantenuto in temperatura per un tempo idoneo a realizzare il trattamento di depirogenazione (nella produzione industriale non si usano quasi mai tunnel per effettuare soltanto il processo di sterilizzazione).
Nei tunnel IR, il calore necessario è emesso da radiatori all’infrarosso entro tubi di quarzo, disposti sopra e sotto il nastro trasportatore, e raggiunge sia il flusso d’aria proveniente dai filtri HEPA, sia direttamente il prodotto.
Nei tunnel LF l’aria è riscaldata da batterie di resistenze elettriche prima di passare attraverso i filtri HEPA, e investe poi il prodotto. Nella zona di trattamento il regime di circolazione non è perfettamente laminare, poiché questo abbasserebbe troppo i coefficienti di scambio termico tra aria e prodotto: la velocità dell’aria viene regolata abitualmente tra 0,7 e 0,9 m/s, per ottenere un flusso leggermente turbolento che permette d’avere la stessa efficienza di scambio termico in tutti i punti di una medesima sezione trasversale, senza peraltro aumentare sensibilmente la contaminazione particellare.
Zona di raffreddamento
In questa zona il prodotto viene raffreddato prima dell’ingresso nella camera sterile o negli isolatori. Talvolta, si divide la zona in due sottozone caratterizzate da temperature diverse dell’aria in ingresso: meno fredda nella prima (75 ÷ 55°C) che nella seconda (25 ÷ 40°C), per evitare un possibile shock termico del materiale trattato, soprattutto se vetro.
In entrambi i tipi di tunnel, il raffreddamento si ottiene tramite un flusso laminare d’aria diretto verso il basso.
4.3 Confronto tra forni e tunnel
Dal punto di vista della manipolazione del prodotto, il confronto tra il processo continuo (tunnel) e quello discontinuo (forni) è ovviamente a favore dei tunnel. Con questi ultimi, dopo lo “scartonaggio sconfezionamento” e il caricamento del prodotto (in generale contenitori di vetro) nella macchina lavatrice, non è più necessario alcun intervento manuale fino all’allontanamento del prodotto dalla linea, al termine del riempimento o addirittura del confezionamento finale: per questa ragione si parla talvolta di “linee integrate”. Questo vantaggio può essere rilevante nel caso di produzioni su grande scala.
D’altra parte, i forni discontinui offrono il vantaggio del molto più facile isolamento della camera sterile o degli isolatori (e, ovviamente, anche della macchina lavatrice).
Il funzionamento dei tunnel comporta, infatti, un costante flusso d’aria attraverso il collegamento aperto verso la camera sterile con lo scarico del tunnel: la regolazione della pressione nei due “sistemi” deve essere tale da mantenere costantemente la camera sterile a un livello di pressione superiore al tunnel, ma una differenza troppo accentuata causerebbe un eccessivo movimento d’aria attraverso il tunnel, con l’effetto sia di ridurre la sovrapressione nella camera sterile, sia di disturbare il flusso tendenzialmente laminare ed i profili di temperatura all’interno del tunnel.
L’esperienza ha dimostrato che i problemi di regolazione della pressione, tipici dei tunnel, possono essere risolti senza troppe difficoltà soltanto se il progetto dell’impianto di condizionamento della camera sterile tiene in conto sin dall’inizio la prevista installazione del tunnel e la portata d’aria attraverso di esso. In altre parole, i tunnel continui non sono apparecchiature adatte all’installazione “in un secondo tempo”, e difficoltà non trascurabili possono derivare anche dalla sostituzione d’un tipo o modello di tunnel con un altro. Questi problemi non si presentano, invece, con i forni discontinui.
5. Convalida dei trattamenti a calore secco
In assenza di normative e linee guida europee specifiche per la convalida dei trattamenti a calore secco, è possibile fare riferimento al Technical Report No. 3 (TR#3) di PDA, pubblicato nel 1981.
Il TR#3 precisava che la convalida d’un trattamento a calore secco può includere test sia fisici, sia biologici, riassumibili in questa sequenza di attività:
verifica dell’installazione
verifica del funzionamento base
calibrazione della strumentazione critica
verifica delle caratteristiche termodinamiche dell’apparecchiatura
qualificazione d’ingegneria del processo
convalida microbiologica del processo
revisione dei risultati
certificazione finale dei documenti di convalida.
È conveniente, per chi volesse considerare il TR#3 di PDA come guida alle attività di convalida anche in ambito europeo, indicare la correlazione tra queste fasi e le attività di qualificazione descritte nell’Annex 15 delle GMP europee.
Infatti, secondo quanto previsto da quest’ultimo le attività di qualificazione devono prevedere quattro fasi:
Qualificazione di Progetto (Design Qualification = DQ)
Qualificazione di Installazione (Installation Qualification = IQ)
Qualificazione di Operatività (Operational Qualification = OQ)
Qualificazione di Prestazione (Performance Qualification = PQ).
Da un punto di vista sostanziale, le ultime tre attività indicate dal TR#3 sono assimilabili alla qualificazione di prestazione delle GMP, mentre le precedenti cinque coprono le due fasi di qualificazione di installazione e di qualificazione di operatività. Invece, nel TR#3 la fase di qualificazione di progetto non è trattata.
5.1 Qualificazione di Progetto
Come nel caso delle sterilizzatrici a calore umido, anche in quello delle apparecchiature per i trattamenti a calore secco, questa procedura può essere omessa o inserita nella più generale qualificazione del fornitore, purché il piano generale di convalida esponga e giustifichi questa scelta.
Lo stesso vale anche per il sistema di controllo. Tuttavia, il livello e la completezza della documentazione di progettazione, sviluppo e convalida del controllore di processo, la conformità agli standard e alle linee guida applicabili o a particolari norme richieste dal cliente andranno verificate anche nel caso in cui la sterilizzatrice e il suo controllore di processo rappresentino un prodotto standard.
La linea guida GAMP (Good Automated Manufacturing Practice), ora pubblicata sotto l’egida anche dell’ISPE, costituisce un buon punto di riferimento che si può utilizzare anche limitatamente agli obiettivi e al livello di conformità che si intende perseguire.
5.2 Qualificazione di Installazione
Con la qualificazione di installazione, il gestore del trattamento verifica in maniera documentata che:
la realizzazione e il montaggio dell’apparecchiatura di trattamento soddisfino le specifiche di progetto
tutti i “servizi” ed i loro collegamenti rispettino i requisiti di progetto
l’apparecchiatura di trattamento sia accompagnata da una documentazione coerente con le specifiche e con il suo stato reale
l’allestimento elettrico sia corretto (ad esempio per quanto riguarda il senso di rotazione dei ventilatori) e consenta un funzionamento ripetibile dell’apparecchiatura
la programmabilità delle funzioni di processo sia conforme a quanto specificato, protetta in modo adeguato e consenta un funzionamento ripetibile dell’apparecchiatura
Questa verifica viene effettuata analizzando la documentazione tecnica dei singoli componenti dell’apparecchiatura e può ritenersi essenzialmente analoga a quanto descritto nella pubblicazione “B.P.F.-Linee Guida AFI, vol. II° che tratta delle convalide della sterilizzazione a calore umido.
5.3 Qualificazione di Operatività
Con la qualificazione di operatività, il gestore del trattamento verifica in maniera documentata che l’apparecchiatura di trattamento sia in grado di operare secondo quanto specificato nella documentazione di progetto.
Le attività da eseguire riguardano almeno la verifica dei punti seguenti:
definizione di ruoli e responsabilità legate alla gestione del trattamento
definizione dei criteri di accesso fisici (chiavi, schede magnetiche, sistemi di riconoscimento) e logici (codici di accesso, password) alle funzioni dell’apparecchiatura di trattamento
presenza di procedure operative per la conduzione dell’apparecchiatura e del processo di trattamento (criteri di definizione dei carichi, criteri di rilascio del carico sterilizzato, procedure di calibrazione)
funzionalità degli allarmi
verifica della strumentazione:
trasduttori di pressione
sensori di temperatura propri dell’apparecchiatura
sensori utilizzati per la verifica della distribuzione di temperatura a vuoto e nel carico
funzionalità dei dispositivi di sicurezza
uniformità del flusso del mezzo riscaldante
profili di temperatura nelle diverse posizioni entro l’apparecchiatura e pressioni relative rispetto all’ambiente dall’inizio alla conclusione del trattamento (nel caso di tunnel a funzionamento continuo i profili di temperatura saranno riferiti a diverse sezioni trasversali del tunnel lungo tutto il percorso di esso)
A questo proposito, le norme europee relative alla sterilizzazione con calore umido dei dispositivi medici specificano un numero minimo di sensori da utilizzare in funzione del volume della camera. Si consiglia di utilizzare le indicazioni riportate in queste norme come requisiti minimi anche nel caso dei trattamenti a calore secco in ambito farmaceutico.
Per gli aspetti non specifici dei trattamenti a calore secco, si può fare riferimento anche in questo caso a quanto già descritto nella pubblicazione “B.P.F.-Linee Guida AFI, vol. II°” che tratta delle convalide della sterilizzazione a calore umido.
La sostituzione di un elemento dell’impianto comporta la ripetizione parziale o completa delle attività di IQ/OQ, a meno che non sia razionalmente dimostrabile e venga effettivamente dimostrata l’equivalenza tra l’oggetto della modifica nello stato convalidato inizialmente e nel suo nuovo stato.
5.4 Qualificazione di Prestazione
Con la qualificazione di prestazione, il gestore del trattamento verifica in maniera documentata che l’apparecchiatura utilizzata fornisca prestazioni in linea con quelle attese per quanto concerne l’efficacia dei trattamenti di sterilizzazione e / o depirogenazione.
Le norme sui dispositivi medici distinguono tra qualificazioni di prestazione fisica e di prestazione microbiologica, individuando nelle prime la verifica del soddisfacimento delle condizioni di processo in un carico definito, mediante la misura delle grandezze fisiche che lo caratterizzano (in questo caso, temperatura e tempo e pressioni relative rispetto agli ambienti con i quali l’apparecchiatura è in comunicazione), e valutando nelle seconde la verifica dell’efficacia microbicida e depirogenante del trattamento applicato.
La qualificazione di prestazione viene condotta con riferimento a un carico ben definito, individuato per tipologia di prodotto, schema di carico, massa e densità apparente, capacità termica dei singoli componenti del carico e del carico risultante.
I principali aspetti da tenere considerare sono:
i profili di temperatura entro il carico dall’inizio alla conclusione del trattamento (nel caso di tunnel a funzionamento continuo i profili di temperatura saranno riferiti a diverse sezioni trasversali del carico lungo tutto il percorso del tunnel)
l’adeguatezza degli indicatori biologici utilizzati e loro posizionamento.
Consiglio di aggiungere anche la verifica sulla contaminazione o decontaminazione particellare essendo una caratteristica critica.
Per quanto concerne l’aspetto microbiologico, se il trattamento ha come unico scopo la sterilizzazione, l’approccio di convalida può essere del tipo “probabilità di sopravvivenza” qualora il prodotto sia scarsamente resistente al calore, oppure del tipo overkill se il prodotto è termicamente in grado di resistere alla maggiore sollecitazione termica che questo comporta (per entrambi i concetti rimandiamo alla convalida della sterilizzazione a calore umido).
5.4.1 Solo sterilizzazione: “probabilità di sopravvivenza”
Con il primo approccio, la probabilità di sopravvivenza di un’unità non sterile (PNSU, ora detta spesso, seppure impropriamente, anche SAL) non dovrà superare il valore di 10 –6 e l’adeguatezza del trattamento dovrà essere dimostrata tramite adeguati indicatori biologici, caratterizzati da alta resistenza al calore. Innanzitutto dovrà essere definito con studi di laboratorio il valore minimo del tempo equivalente di sterilizzazione FH richiesto per raggiungere la prevista PNSU. In questi studi si assume comunemente che il coefficiente di temperatura z per la sterilizzazione a calore secco sia pari a 20°C. Questa prima fase dell’attività di convalida microbiologica (detta laboratoriy studies) dovrà quindi:
determinare l’entità della popolazione microbica associata con il prodotto e la sua resistenza al calore
definire il tipo degl’indicatori biologici idonei a dimostrare l’adeguatezza del trattamento
Poiché, a causa della scarsa resistenza del prodotto al calore, l’esposizione deve essere mantenuta al minimo necessario, è evidente che gli studi di laboratorio, base della definizione del processo, dovranno essere eseguiti routinatiamente.
Nell’approccio “probabilità di sopravvivenza” seguirà la dimostrazione che l’apparecchiatura e il trattamento utilizzato sono effettivamente in grado di fornire agl’indicatori biologici rappresentativi del prodotto la carica termica letale prevista. Questa seconda fase dell’attività di convalida microbiologica (detta plant studies) comporta la verifica dei fattori seguenti:
uniforme distribuzione della temperatura (temperature distribution study)
effettiva esposizione degl’indicatori microbiologici prescelti, in quanto significativi della carica microbiologica del prodotto e della sua resistenza, al minimo tempo equivalente di sterilizzazione FH necessario per la loro inattivazione
ripetibilità del ciclo di trattamento riguardo ai fattori precedenti.
5.4.2 Solo sterilizzazione: “overkill”
Nel caso d’approccio overkill, l’esposizione al calore dovrà tale da garantire una PNSU (o, impropriamente, un SAL) non peggiore di 10 –6 indipendentemente dal numero e dalla resistenza dei microrganismi associati al prodotto. A titolo d’esempio, si potrà pensare ad un tempo equivalente di sterilizzazione FH che riduca di almeno 12 il logaritmo della popolazione d’un indicatore biologico con alta resistenza al calore. Questo riduzione, applicata ad un indicatore biologico ”resistente”, cioè, ad esempio, con un tempo di riduzione decadale a 170°C (D170) pari a 2.5 minuti primi, richiederà un tempo equivalente di sterilizzazione pari a 2.5 x 12 = 30 minuti primi)
L’approccio overkill, qualora possibile grazie a sufficiente termoresistenza del prodotto, consente di eliminare dagli studi di laboratorio la valutazione routinaria della carica microbica del prodotto, sostituita dalla routine di un’esposizione sensibilmente superiore a quella minima necessaria. Questo approccio richiede, però, che venga verificata in convalida non soltanto l’uniformità della temperatura raggiunta all’interno della camera (o della zona) di trattamento, ma anche la velocità della “penetrazione del calore”, cioè l’individuazione del punto più lento (o dei punti più lenti) a riscaldarsi all’interno del prodotto (heat penetration study), riguardo al quale (o ai quali) dovrà essere poi verificata la ripetibiltà della cessione della carica termica letale specificata.
5.4.3 Sterilizzazione e depirogenazione
Nel caso in cui lo scopo del trattamento comprenda la depirogenazione, poiché le temperature e/o i tempi di trattamento per ottenere questa effetto sono notevolmente maggiori di quelli richiesti per la sola sterilizzazione, la letalità microbiologica del trattamento risulta molto superiore a quella necessaria per portare la PNSU al valore-soglia di 10 –6. Infatti i microrganismi resistenti al calore secco hanno un tempo D di riduzione decadale di pochi secondi alle usuali temperature di depirogenazione. Durante un trattamento di depirogenazione, l’ordine di grandezza della riduzione logaritmica dei microrganismi si può quindi prevedere pari a circa 100; ne segue che l’inattivazione delle endotossine è criterio sufficiente per definire la letalità del trattamento Poiché, spesso, non è possibile la misurazione quantitativa del livello di endotossine, i cicli di depirogenazione possono essere progettati per inattivare livelli di endotossine che non s’incontrano nella comune pratica di produzione. D’altra parte, la capacità di depirogenare un prodotto con un trattamento a calore secco può essere dimostrata inattivando tramite esso quantità di endotossine note (e superiori a quanto ipotizzabili nella pratica).
L’approccio da seguire nella convalida della depirogenazione risulta quindi, intrinsecamente, del tipo overkill, e per una descrizione delle attività da svolgere si può fare riferimento a quanto esposto sopra nel paragrafo 5.4.2.
L’utilizzo di una configurazione di carico differente o di un diverso materiale di confezionamento, comporta la ripetizione parziale o completa delle attività di PQ a meno che non sia razionalmente dimostrabile e venga effettivamente dimostrata l’equivalenza tra l’oggetto della modifica nello stato convalidato inizialmente e nel suo nuovo stato.
5.5. Mantenimento dello stato di convalida
La maggior parte dei risultati delle attività di convalida ha una validità limitata nel tempo. La durata di questa validità non è esplicitata nelle norme applicabili, e va discussa nel Protocollo della convalida iniziale, che deve indicare il termine entro il quale si prevede di ripetere, e in quale misura, le attività di convalida. È consigliabile prevedere questo termine con un buon margine di tolleranza (ad esempio: 12 mesi /- 2 mesi) per fronteggiare eventuali difficoltà contingenti di realizzazione. Anche per questo aspetto della convalida è necessario fornire una spiegazione razionale delle decisioni assunte: le scelte “secondo consuetudine” sono divenute poco accettabili per molti enti ispettivi.
Il mantenimento dello stato di convalida viene garantito dall’esecuzione periodica di attività di controllo che mirino a documentare che l’impianto è in grado di continuare a fornire nel tempo le prestazioni verificate con la qualifica e la convalida iniziale.
Tra queste attività di controllo vanno annoverate:
la conferma dello stato di taratura di tutta la strumentazione
il mantenimento dei gradienti di pressione tra l’apparecchiatura e gli ambienti sui quli essa s’affaccia
la determinazione delle prestazioni del sistema di ventilazione, valutabile tramite mappe di temperature dell’apparecchiatura vuota e nel carico
la determinazione delle prestazioni fisiche dell’impianto, come la velocità di riscaldamento e di raffreddamento dell’apparecchiatura vuota e del carico.
l’efficacia del sistema di filtrazione in camera.
Nel caso in cui siano intervenute variazioni impiantistiche o di prodotto, vedere ai paragrafi 5.3 e 5.4.
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