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| Andrea Falcone
PhD, biologist, translator and webmaster
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General field: Medical
Detailed field: Medical (general) | Source text - English
ANNEX II
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET PRESENTED BY THE EMEA
SCIENTIFIC CONCLUSIONS
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF ORACEA AND ASSOCIATED NAMES
Rosacea is a well-recognized chronic cutaneous disorder, often characterized by remissions and exacerbations, that primarily affects the face causing significant psychological problems in addition to the physical discomfort. Treatment of rosacea is mainly aimed at reducing the papulopustular lesions while the erythema and telangiectasia components are difficult to alleviate. The only treatments currently widely authorized in the EU are topical therapies containing metronidazole or azelaic acid, which require twice daily administration and may give rise to local adverse events such as skin irritation or worsening of rosacea. Doxycycline, generally in the dose of 100-200 mg daily, has been widely used in clinical practice for the treatment of various infectious diseases for more than 25 years, with a well documented safety profile. According to several international guidelines, doxycycline is also commonly recommended for the treatment of rosacea but is only approved in a few EU countries; consequently the off-label use of doxycycline is widely prescribed in clinical practice for long-term treatment (months to up to several years) of acne vulgaris, with dosages generally higher (100 mg daily) than the proposed dosage for Oracea (40 mg daily). This probably leading to a higher risk for adverse reactions, such as development of resistance in the commensal microflora. Thus, the present application for Oracea (doxycycline 40 mg tablets) is not for a New Chemical Entity but aims to develop a formulation designed for once a day oral administration that could provide steady state doxycycline plasma concentrations at the anti-inflammatory level but not at the antimicrobial level.
The procedure was referred to the CHMP, who raised a number of issues through a List of Questions and a subsequent List of Outstanding Issues, which were addressed by the Applicant.
The CHMP considered that the safety of doxycycline (100-200 mg daily) has been established over many decades of clinical use, providing re-assurance on the tolerability of the lower dose of Oracea. The clinical studies showed no treatment-related serious AEs and tolerability seems to be unaffected by gender, age or disease severity. In contrast to higher, antimicrobial doses of doxycycline that may lead to the development of resistance and opportunistic overgrowth, long-term clinical trial experience with doxycycline 40 mg/day confirms the good tolerability of doxycycline at this dose level during prolonged treatment. Post-marketing experience has not identified any new safety concerns. Overall it is estimated that, since authorization, more than 400,000 prescriptions for Oracea were filled at pharmacies in the USA up to November 2007 and the post-marketing experience identified no new safety concerns.
Regarding efficacy, the Applicant demonstrated the clinical efficacy of Oracea as monotherapy in reducing the papulo-pustular lesion count, through two Phase III double-blinded, randomized, placebo-controlled studies, including over 530 patients. Both studies showed significant superiority of Oracea compared with placebo. Since no formal dose-response studies have been conducted, Phase III data were analyzed to investigate the existence of a dose–efficacy relationship. The applicant concluded that higher mg/kg doses led to higher plasma concentrations, but did not lead to increased clinical efficacy and that anti-inflammatory–dose doxycycline (40-mg formulation) conferred peak anti-inflammatory efficacy in the treatment of rosacea. In addition, the preliminary results of a study comparing Oracea (40 mg doxycycline) to 100 mg doxycycline daily, both in conjunction with topical metronidazole, support the non-inferiority hypothesis of the Oracea dosing regimen. Provided that the proposed indication mirrors the primary endpoint in the pivotal studies, as currently suggested, the CHMP considered that efficacy could be regarded as sufficiently demonstrated in the presently studied populations in the submitted phase 3 studies.
The Applicant addressed the concern that no comparator study was provided by arguing that a controlled clinical trial using an active comparator such as systemic doxycycline was not required, as the development program was in line with a number of ICH guidelines CPMP/ICH/291/95 and CPMP/ICH/135/95 which do not require an active comparator and with the E10 Guidance for the choice of control group in clinical trials (CPMP/ICH/364/96), which supports the use of a placebo control group as the most appropriate design where ethically and practically feasible. The Applicant considered that studies against other active treatments were not practical or warranted, in the case of Oracea. In addition, there is a lack of well-characterized comparator as very few EU countries have the indication rosacea approved for doxycycline (100 mg daily), which would present additional challenges studying two unapproved drugs (100 mg doxycycline and Oracea) in one clinical trial. However, studies were conducted to evaluate the efficacy and safety of Oracea in conjunction to active treatment such as metronidazole, showing that Oracea, given as an adjunct to metronidazole, is far superior to metronidazole alone and that no difference in efficacy was found between low and high doses of doxycycline. The CHMP agreed with the ICH guidelines, stating that an active comparator is not required if it is considered ethically and practically feasible to use placebo in the control group. The indication rosacea as defined by the study inclusion criteria was regarded to fulfil these criteria. Consequently, the CHMP considered the clinical efficacy of Oracea to be sufficiently demonstrated in the two placebo-controlled phase 3 studies and the issue to be resolved.
Regarding the risk of resistance induction, the Applicant provided data from several studies demonstrating that the 100 mg doxycycline dose leads to marked emergence of resistant strains in the oral and intestinal micro flora. Six studies addressed the emergence issue in low dose doxycycline (40 mg daily), focusing on the effects on the intestinal microflora, on subgingival microflora and saliva and on the skin flora. A double-blind, placebo controlled study by Walker et al, 2005 studying the effect of 20 mg doxycycline bid did not show any statistically significant differences between the active group and the placebo group in terms of emergence of doxycycline- or multidrug-resistant bacteria in faecal or vaginal samples. With regard to target site exposure of bacteria to doxycycline, the Applicant referred to several publications stating that the resulting concentrations of antibacterially-active drug will be very low, leading to a very low risk of resistance pressure. Following the administration of the 40 mg modified release formulation of doxycycline, the maximum excreted concentrations of doxycycline will be between 0.03 – 0.16 mg/L for all excretion mechanisms. The binding of doxycycline to plasma proteins, epidermal tissue and faeces must be taken into account as only the free fraction (10%) of doxycycline is antibacterially active following the oral administration of 40 mg doxycycline. The Applicant also presented data from six placebo-controlled studies conducted in over 400 patients, showing no evidence of increase in resistance of the microbiological flora of the gastrointestinal tract (faeces), vagina, skin, saliva or dental plaque after long-term treatment with doxycycline 40 mg/day for 6 to 18 months, which is in line with pharmacokinetic investigations on target site exposure. Based on these findings it is scientifically reasonable to conclude that the effect of low dose doxycycline on the normal residential flora including E coli, Enterococci, Staphylococci and Streptococci to be almost non-existent and concluded that the risk of inducing resistance development is negligible.
The CHMP acknowledges that available studies and pharmacokinetic data indicate that Oracea (40 mg doxycycline daily) is less likely to induce resistance in the normal micro biota than 100 mg doxycycline daily, and thus does not consider this issue to be a major objection that should preclude an approval of the product. However, increased knowledge of the ecological effects of long-term administration of low-dose doxycycline is highly desirable, and the Applicant is requested to commit to submitting a study protocol for a well designed post-marketing clinical study investigating emergence of resistance in relevant bacterial groups in the intestinal and upper respiratory tract for validation and to carry out a study accordingly within 3 months of approval. The data resulting from this study should be provided to the relevant national competent authorities for assessment. The Applicant was also requested to reflect information on this issue in sections 4.4 and 5.1 of the SPC.
Finally, the CHMP also acknowledged the difficulty in breaking down the different subgroups of rosacea since symptoms often overlap between the different subtypes and recognised that Oracea is aimed towards the treatment of papules and pustules rather than treatment of rosacea as a whole or treatment of a specific subtype. The CHMP was also satisfied with the explanation on the exclusion criteria of nodule numbers, as no effect on nodules is claimed in the proposed indication. Regarding erythema, the CHMP considered that despite the absence of evidence of a positive effect on erythema, there are no indications of any risk of worsening of erythema during Oracea therapy. Furthermore, the CHMP was of the opinion that although the efficacy of doxycycline 40mg daily has not been demonstrated in patients with ocular rosacea, the literature data combined with the results from the two placebo-controlled studies submitted indicated no specific safety concerns in this subgroup. The CHMP proposed the amendment of section 4.4 of the SPC, in order to minimise the risk for withholding treatment from patients with ocular rosacea. The CHMP also considered that the survey referred to by the Applicant, showing that papulopustular lesions are readily recognized and rated by dermatologists providing a qualitative as well as quantitative measurement, was relevant; therefore the currently proposed indication was considered clinically applicable and practical.
In conclusion, the CHMP considers the efficacy of Oracea to reduce papulopustular lesions in adult patients with facial rosacea to be sufficiently demonstrated. The extensive clinical experience of long-term treatment with doxycycline at higher dosages (100-200 mg daily) and the fact that all Phase 3 studies indicate that Oracea is well tolerated and demonstrates a safety profile comparable to placebo was considered reassuring. However, the studies submitted concerning the absence of risk for selection of antibiotic resistance in the normal microbiota were not considered as fully convincing, due to limitations in the methods used. Consequently, the CHMP required a commitment from the Applicant to perform an appropriate post-marketing study in order to further elucidate the risk for emergence of resistance in the intestinal and upper respiratory microflora associated with the long-term use of Oracea. The scope, design and endpoints of the study should be in line with similar trials published in the literature and the study protocol should be validated by and submitted to the National Competent Authority of the Reference Member State within three months of approval. The Applicant should complete this study and file a report within a reasonable period of time (e.g. 2 years) from the date of approval. The Applicant was also requested to revise the SPC for Oracea, in sections 4.4 and 5.1 due to the lack of experience in patients with ocular rosacea, as seen in the adopted revised Product Information.
In assessing the benefit/risk of Oracea, the current situation of limited treatment options for rosacea was taken into consideration, as well as the fact that Oracea is expected to provide an alternative to the international guidelines recommending off-label use of doxycycline (or other tetracycline derivates) for the treatment of rosacea, with the associated decrease in risk for adverse events. Thus, the CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present indication outweighs the risk for potential harmful effects related to resistance development and therefore consider the benefit-risk ratio to be positive.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
Whereas
- The CHMP considers the efficacy of Oracea to reduce papulopustular lesions in adult patients with facial rosacea to be sufficiently demonstrated,
- The CHMP considers that Oracea is well tolerated and is satisfied with the safety profile when in conjunction with the commitment to carry out a post-marketing study as set out in Annex IV and the revision of the Summary of Product Characteristics as set out in Annex III,
- The CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present indication outweigh the risk for potential harmful effects related to resistance development and therefore considers the benefit-risk ratio to be positive,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Oracea and associated names (see Annex I). The conditions of the Marketing Authorisation are set out in Annex IV.
ANNEX IV
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION(S)
The National Competent Authorities, coordinated by the Reference Member State, shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
The Applicant should conduct a post-marketing microbiological study in order to further elucidate the risk for emergence of resistance in the intestinal and upper respiratory microflora associated with the long-term use of Oracea, and commit to submitting a study protocol within 3 months of approval. The scope, design and end-points should be in line with similar trials published in the literature. The Applicant should further agree to complete this study and file a report within a reasonable period of time (e.g. 2 years) from the date of approval.
| Translation - Italian
ALLEGATO II
CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DELLA MODIFICA DEI RIASSUNTI DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, DELL’ETICHETTATURA E DEL FOGLIO ILLUSTRATIVO PRESENTATI DALL’EMEA
CONCLUSIONI SCIENTIFICHE
RIASSUNTO GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI ORACEA E DENOMINAZIONI ASSOCIATE
La rosacea è un noto disturbo cutaneo cronico, spesso caratterizzato da recidive ed esacerbazioni, che colpisce principalmente il viso e provoca, oltre che al disagio fisico, significativi problemi psicologici. Il trattamento della rosacea ha come obiettivo principale la riduzione delle lesioni papulo-pustulose, mentre l’eritema e le componenti della teleangiectasia sono difficili da alleviare. Allo stato attuale, gli unici trattamenti ampiamente autorizzati nell’Unione europea sono le terapie topiche contenenti metronidazolo o acido azelaico, che richiedono una doppia somministrazione giornaliera e possono dar luogo a eventi avversi locali, come l’irritazione cutanea o il peggioramento della rosacea. La doxiciclina, generalmente in dosi giornaliere da 100-200 mg, è stata ampiamente utilizzata per oltre 25 anni nella prassi clinica per il trattamento di diverse malattie infettive, con un profilo relativo alla sicurezza ben documentato. In base ad alcune linee guida internazionali, la doxiciclina è di solito raccomandata anche per il trattamento della rosacea, ma è approvata solo in pochi paesi dell’Unione europea. Conseguentemente, l’impiego off-label di doxiciclina per il trattamento a lungo termine (da mesi ad alcuni anni) dell’acne vulgaris è ampiamente prescritto nella prassi clinica, con dosaggi generalmente più elevati (100 mg/die) rispetto al dosaggio proposto per Oracea (40 mg/die). Ciò porta probabilmente a un rischio maggiore di reazioni avverse, quali lo sviluppo della resistenza nella microflora commensale. Pertanto, la seguente domanda per Oracea (doxiciclina in compresse da 40 mg) non è per una nuova sostanza chimica, ma mira a sviluppare una formulazione progettata per una somministrazione orale giornaliera e unica, che possa fornire concentrazioni plasmatiche di doxiciclina stabili a livello antinfiammatorio, ma non a livello antibatterico.
La procedura è stata assegnata al CHMP, che ha sollevato una serie di questioni grazie a un elenco di domande e a un successivo elenco delle questioni importanti, cui il richiedente ha fornito risposta.
Il CHMP ha ritenuto che la sicurezza di doxiciclina (100-200 mg/die) sia stata dimostrata dal suo impiego clinico nel corso di molti decenni, fornendo di fatto garanzie sulla tollerabilità alla dose inferiore di Oracea. Gli studi clinici non hanno evidenziato gravi effetti avversi correlati al trattamento e la tollerabilità non sembra essere dipendente dal genere, dall’età o dalla gravità della patologia. A differenza di dosi antimicrobiche più elevate di doxiciclina, che possono portare allo sviluppo di resistenza e a un’eccessiva crescita opportunistica, l’esperienza che deriva dagli studi clinici a lungo termine con doxiciclina 40 mg/die conferma la buona tollerabilità della doxiciclina a tale livello di dosaggio, nel corso di un trattamento prolungato. L’esperienza post commercializzazione non ha identificato preoccupazioni relative alla sicurezza. In generale si stima che, dall’avvenuta autorizzazione fino a novembre 2007, siano state effettuate più di 400.000 prescrizioni per Oracea nelle farmacie statunitensi e l’esperienza post commercializzazione non ha identificato nuove preoccupazioni relative alla sicurezza.
Per quanto concerne l’efficacia, il richiedente ha dimostrato l’efficacia clinica di Oracea in monoterapia nel ridurre il conteggio totale delle lesioni papulo-pustulose, attraverso due studi di fase III in doppio cieco, randomizzati e controllati con placebo, comprendenti oltre 530 pazienti. Entrambi gli studi hanno mostrato una superiorità significativa di Oracea rispetto al placebo. Poiché non sono stati effettuati studi dose-risposta formali, i dati di fase III sono stati analizzati per valutare l’esistenza di una relazione dose-efficacia. Il richiedente ha concluso che dosi mg/kg più elevate hanno portato a concentrazioni plasmatiche più elevate, ma non a un aumento dell’efficacia clinica e che la doxiciclina a dose antinfiammatoria (formulazione da 40 mg) ha conferito un picco di efficacia antinfiammatoria nel trattamento della rosacea. Inoltre, i risultati preliminari di uno studio, che ha confrontato Oracea (40 mg di doxiciclina) a 100 mg di doxiciclina al giorno, entrambi in associazione con il metronidazolo topico, supportano l’ipotesi di non inferiorità del regime di dosaggio di Oracea. Ammesso che l’indicazione proposta rifletta l’endpoint primario negli studi pilota, come attualmente suggerito, il CHMP ha ritenuto che l’efficacia possa essere ritenuta sufficientemente dimostrata nelle popolazioni attualmente studiate negli studi di fase III presentati.
Il richiedente ha risposto alla preoccupazione sul fatto che non sia stato fornito uno studio di confronto ribadendo che un tale studio, che utilizza un confronto attivo come la doxiciclina sistemica, non era richiesto, poiché il programma di sviluppo era in linea sia con una serie di linee guida ICH (CPMP/ICH/291/95 e CPMP/ICH/135/95), che non prevedono un confronto attivo, sia con il documento orientativo E10 per la scelta di un gruppo di controllo negli studi clinici (CPMP/ICH/364/96), che supporta l’utilizzo di un gruppo di controllo con placebo ritenendolo il progetto più adeguato, laddove risulta attuabile dal punto di vista etico e pratico. Il richiedente ha ritenuto che gli studi contro altri trattamenti attivi non fossero pratici o necessari nel caso di Oracea. Inoltre, vi è una mancanza di un confronto ben caratterizzato dal momento che sono pochissimi i paesi dell’Unione europea che hanno l’indicazione della rosacea approvata per la doxiciclina (100 mg/die) e che, pertanto, inserire in un unico studio clinico i due farmaci non approvati (100 mg doxiciclina e Oracea) rappresenterebbe un problema aggiuntivo. Tuttavia, sono stati effettuati studi per valutare l’efficacia e la sicurezza di Oracea in associazione a un trattamento attivo come per esempio metronidazolo, i quali hanno mostrato che Oracea, somministrata in aggiunta a metronidazolo, è di gran lunga superiore al solo metronidazolo e che non è stata riscontrata alcuna differenza per quanto concerne l’efficacia tra dosaggi elevati e bassi di doxiciclina. Il CHMP ha concordato con le linee guida ICH, affermando che un confronto attivo non è richiesto se si ritiene che sia eticamente e praticamente fattibile l’utilizzo del placebo nel gruppo di controllo. La rosacea dell’indicazione, come definita dai criteri di inclusione dello studio, è stata ritenuta adempiere a tali criteri. Conseguentemente, il CHMP ha ritenuto che l’efficacia clinica di Oracea fosse sufficientemente dimostrata nei due studi di fase III controllati con placebo e che la questione fosse risolta.
Per quanto concerne il rischio relativo all’induzione della resistenza, il richiedente ha fornito dati derivanti da alcuni studi che hanno dimostrato che una dose di 100 mg di doxiciclina porta a una comparsa marcata di ceppi resistenti nella microflora orale e intestinale. Sei studi hanno fornito una risposta al problema della comparsa dei ceppi resistenti con doxiciclina a dosi basse (40 mg/die), focalizzando sugli effetti sulla microflora intestinale, sulla microflora subgengivale e salivare, nonché sulla flora cutanea. Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, effettuato da Walker et al., 2005, sull’effetto di 20 mg bid di doxiciclina non ha mostrato differenze statisticamente significative tra il gruppo attivo e il gruppo con placebo in termini di comparsa di batteri multifarmaco resistenti o resistenti alla doxiciclina in campioni fecali o vaginali. Per quanto concerne l’esposizione del sito bersaglio dei batteri alla doxiciclina, il richiedente ha fatto riferimento ad alcune pubblicazioni affermando che le concentrazioni risultanti di farmaco antibatterico attivo saranno molto basse, portando a un rischio molto basso di pressione per la resistenza. A seguito della somministrazione della formulazione di rilascio modificata da 40 mg di doxiciclina, le concentrazioni massime escrete di doxiciclina saranno tra 0,03 e 0,16 ml/L per tutti i sistemi di escrezione. Il legame di doxiciclina a proteine plasmatiche, tessuto epidermico e feci deve essere preso in considerazione dal momento che solo la frazione libera (10%) di doxiciclina è attiva dal punto di vista antibatterico a seguito della somministrazione orale di 40 mg di doxiciclina. Il richiedente ha inoltre presentato dati derivanti da sei studi controllati con placebo condotti in oltre 400 pazienti, che non hanno mostrato alcuna prova relativa a un aumento di resistenza della flora microbiologica del tratto gastrointestinale (feci), vagina, cute, saliva o placca dentaria dopo un trattamento a lungo termine con doxiciclina 40 mg/die per 6-18 mesi, fatto che è in linea con gli studi farmacocinetici sull'esposizione del sito bersaglio. Sulla base di tali scoperte è ragionevole concludere che, da un punto di vista scientifico, l’effetto della doxiciclina a basso dosaggio sulla normale flora residente, tra cui E coli, gli enterococchi, gli stafilococchi e gli streptococchi, sia praticamente inesistente. Pertanto, è possibile concludere che il rischio di indurre lo sviluppo della resistenza sia trascurabile.
Il CHMP riconosce che gli studi disponibili e i dati farmacocinetici indicano che rispetto a 100 mg/die di doxiciclina sia meno probabile che Oracea (40 mg/die di doxiciclina) possa indurre resistenza nel normale microbiota. Pertanto, non ritiene che tale questione rappresenti un’obiezione primaria che dovrebbe precludere un’approvazione del prodotto. Tuttavia, sarebbe altamente auspicabile una maggiore conoscenza sugli effetti ecologici della somministrazione a lungo termine di doxiciclina a dosi basse e al richiedente si chiede di impegnarsi nel fornire un protocollo di studio per uno studio clinico post commercializzazione ben progettato che, per la convalida, investighi la comparsa di resistenza in gruppi batterici rilevanti nel tratto intestinale e in quello respiratorio delle vie alte e, conseguentemente, di effettuare uno studio entro tre mesi dall’approvazione. I dati che emergono da tali studi devono essere forniti alle rilevanti autorità nazionali competenti per una valutazione. Al richiedente è stato anche chiesto di inserire le informazioni su tale questione nelle sezioni 4.4 e 5.1 dell’RCP.
Infine, il CHMP ha preso atto della difficoltà di suddividere i diversi sottogruppi di rosacea, poiché i sintomi spesso si sovrappongono tra i diversi sottotipi e ha ammesso che Oracea ha come obiettivo il trattamento delle papule e delle pustole, piuttosto che quello della rosacea nel complesso o il trattamento di uno specifico sottotipo. Il CHMP era anche soddisfatto con la spiegazione sui criteri di esclusione dei numeri di noduli, poiché non è stato rivendicato alcun effetto sui noduli nell’indicazione proposta. Per quanto riguarda l’eritema, il CHMP ha ritenuto che sebbene non vi siano prove di un effetto positivo sull’eritema, non vi sono indicazioni di un qualsiasi rischio di peggioramento dell’eritema nel corso del trattamento con Oracea. Inoltre, il CHMP era del parere che, sebbene l’efficacia di doxiciclina da 40 mg/die non sia stata dimostrata in pazienti con rosacea oculare, i dati presenti in letteratura, combinati con i risultati derivanti da due studi controllati con placebo presentati, non hanno indicato alcuna preoccupazione relativa alla sicurezza in tale sottogruppo. Il CHMP ha proposto la modifica della sezione 4.4 dell’RCP, con lo scopo di minimizzare il rischio di astensione dal trattamento per i pazienti con rosacea oculare. Il CHMP ha anche ritenuto rilevante lo studio cui il richiedente fa riferimento, che dimostra che le lesioni papulo-pustulose sono prontamente riconosciute e valutate dai dermatologi, che forniscono una misurazione qualitativa, nonché quantitativa. Pertanto, l’attuale indicazione proposta è stata considerata clinicamente e praticamente attuabile.
In conclusione, il CHMP ritiene che l’efficacia di Oracea nel ridurre le lesioni papulo-pustulose in pazienti adulti con rosacea facciale sia stata dimostrata sufficientemente. La vasta esperienza clinica del trattamento a lungo termine con doxiciclina a dosi elevate (100-200 mg/die), nonché il fatto che tutti gli studi di fase III indichino che Oracea è ben tollerata e mostra un profilo relativo alla sicurezza confrontabile con quello del placebo, ha fornito rassicurazioni. Tuttavia, gli studi presentati riguardanti l’assenza di rischio per la selezione di resistenza antibiotica nel normale microbiota non sono stati ritenuti completamente convincenti, per colpa delle limitazioni nei metodi utilizzati. Conseguentemente, il CHMP ha richiesto un impegno da parte del richiedente, cui è stato chiesto di effettuare un adeguato studio post commercializzazione, per delucidare ulteriormente il rischio di comparsa di resistenza nella microflora del tratto intestinale e delle vie respiratorie superiori, associato all’utilizzo a lungo termine di Oracea. L’obiettivo, il progetto e gli end-point dello studio devono essere in linea con studi simili pubblicati in letteratura e il protocollo di studio deve essere convalidato da e presentato dall’autorità nazionale competente dello Stato membro di riferimento entro tre mesi dall’approvazione. Inoltre, il richiedente deve accettare di completare tale studio e di compilare una relazione entro un periodo adeguato (per esempio, due anni) dalla data di accettazione. Al richiedente è stato inoltre chiesto di revisionare l’RCP per Oracea, nelle sezioni 4.4 e 5.1, a causa della mancanza di esperienza con i pazienti affetti da rosacea oculare, come ravvisato nelle informazioni sul prodotto riviste e adottate.
Nel valutare il rapporto rischi/benefici per Oracea, è stata presa in considerazione l’attuale situazione sulle limitate opzioni di trattamento per la rosacea, così come il fatto che ci si aspetta che Oracea fornisca un'alternativa alle linee guida internazionali che raccomandano l’impiego off-label della doxiciclina (o di altri derivati della tetraciclina) per il trattamento della rosacea, insieme al correlato rischio diminuito di eventi avversi. Pertanto, il CHMP ritiene che i benefici dell’immissione in commercio di un farmaco sistemico come Oracea nell'attuale indicazione siano di gran lunga superiori a rischi relativi a potenziali effetti dannosi correlati allo sviluppo di resistenza e, per tale motivo, ritiene che il rapporto rischi/benefici sia positivo.
MOTIVI DELLA MODIFICA DEI RIASSUNTI DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, DELL’ETICHETTATURA E DEL FOGLIO ILLUSTRATIVO
Considerato che
- il CHMP ritiene che l’efficacia di Oracea nel ridurre le lesioni papulo-pustulose in pazienti adulti con rosacea facciale sia stata dimostrata sufficientemente,
- il CHMP ritiene che Oracea sia ben tollerata ed è soddisfatto con il profilo relativo alla sicurezza, se associato con l’impegno di effettuare uno studio di post commercializzazione come stabilito nell’allegato IV e con la revisione del riassunto delle caratteristiche del prodotto come stabilito nell’allegato III,
- il CHMP ritiene che i benefici dell’immissione in commercio di un farmaco sistemico come Oracea nell'attuale indicazione siano di gran lunga superiori ai rischi relativi a potenziali effetti dannosi correlati allo sviluppo di resistenza e, per tale motivo, ritiene che il rapporto rischi/benefici sia positivo,
il CHMP ha raccomandato la concessione delle autorizzazioni all’immissione in commercio per Oracea e denominazioni associate (vedi allegato I), per le quali il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’etichettatura e il foglietto illustrativo è stato definito nell’allegato III. Le condizioni per l’autorizzazione all’immissione in commercio sono definite nell’allegato IV.
ALLEGATO IV
CONDIZIONI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Le autorità nazionali competenti, coordinate dallo Stato membro di riferimento, dovranno garantire che i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio rispettino le seguenti condizioni:
Il richiedente deve effettuare uno studio microbiologico post commercializzazione con l’obiettivo di delucidare ulteriormente il rischio di comparsa di resistenza nella microflora del tratto intestinale e del tratto respiratorio superiore, associato all’utilizzo a lungo termine di Oracea, nonché di impegnarsi nel fornire un protocollo di studio entro tre mesi dall’approvazione. L’obiettivo, il progetto e gli end-point devono essere in linea con studi simili pubblicati in letteratura. Inoltre, il richiedente deve accettare di completare tale studio e di compilare una relazione entro un periodo adeguato (per esempio, due anni) dalla data di accettazione.
| English to Italian: EFSA document
General field: Medical
Detailed field: Food & Dairy | Source text - English
Summary of the opinion of the Scientific Panel on Genetically Modified Organisms on applications (references EFSA-GMO-UK-2005-19 and EFSA-GMO-RX-GA21) for the placing on the market of glyphosate-tolerant genetically modified maize GA21, for food and feed uses, import and processing and for renewal of the authorisation of maize GA21 as existing product, both under Regulation (EC) No 1829/2003 from Syngenta Seeds S.A.S. on behalf of Syngenta Crop Protection AG
(Questions No EFSA-Q-2005-226 and EFSA-Q-2007-147)
Opinion adopted on 13 September 2007
This document provides the opinion of the Scientific Panel on Genetically Modified Organisms (GMO Panel) of the European Food Safety Authority (EFSA) on herbicide-tolerant genetically modified maize GA21 (Unique Identifier MON-ØØØ21-9) developed to provide tolerance to glyphosate by expressing a modified version of the EPSPS protein.
In delivering its opinion the GMO Panel considered the new application EFSA-GMO-UK-2005-19, additional information provided by the applicant (Syngenta Seeds on behalf of Syngenta Crop Protection AG) and the scientific comments submitted by the Member States. The scope of application EFSA-GMO-UK-2005-19 is for food and feed uses, import and processing of maize GA21 and all derived products, excluding cultivation. Information provided in the context of the application for renewal of the authorisation of maize GA21 as existing product, submitted under Regulation (EC) No 1829/2003 (Reference EFSA-GMO-RX-GA21), was also taken into account. The scope of application EFSA-GMO-RX-GA21 covers the continued marketing of existing food additives, feed materials and feed additives produced from maize GA21.
A single risk assessment for all intended uses of maize GA21 has been performed by the GMO Panel and one single scientific opinion for both applications submitted under Regulation (EC) No 1829/2003 is issued. The GMO Panel assessed maize GA21 with reference to the intended uses and the appropriate principles described in the Guidance Document of the Scientific Panel on Genetically Modified Organisms for the risk assessment of genetically modified plants and derived food and feed. The scientific assessment included molecular characterization of the inserted DNA and expression of the new protein. A comparative analysis of agronomic traits and composition was undertaken and the safety of the new protein and the whole food/feed was evaluated with respect to nutritional quality, potential toxicity and allergenicity. An assessment of environmental impacts and the post-market environmental monitoring plan were undertaken.
| Translation - Italian
Sintesi del parere del gruppo di esperti scientifici sugli organismi geneticamente modificati concernente le domande di immissione in commercio (riferimenti EFSA-GMO-UK-2005-19 e EFSA-GMO-RX-GA21), da parte della Syngenta Seeds S.A.S, per conto della Syngenta Crop Protection AG, di mais geneticamente modificato GA21, tollerante al glifosato, per l’impiego negli alimenti e nei mangimi, per l’importazione e la lavorazione, nonché per il rinnovo dell’autorizzazione per il mais GA21 quale prodotto esistente, entrambi ai sensi del regolamento (CE) n. 1829/2003
(Richiesta n. EFSA-Q-2005-226 e n. EFSA-Q-2007-147)
Parere adottato il 13 settembre 2007
Il presente documento fornisce il parere del gruppo di esperti scientifici sugli organismi geneticamente modificati (gruppo GMO) dell’Autorità europea per la sicurezza alimentare (EFSA) sul mais geneticamente modificato GA21, tollerante agli erbicidi (Identificatore Unico MON-ØØØ21-9) sviluppato per fornire la tolleranza al glifosato tramite l’espressione di una versione modificata della proteina EPSPS.
Nell’esprimere il proprio parere, il gruppo GMO ha preso in considerazione la nuova domanda EFSA-GMO-UK-2005-19, le informazioni supplementari fornite dal richiedente (Syngenta Seeds, per conto della Syngenta Crop Protection AG) e le osservazioni scientifiche presentate dagli Stati membri. L’ambito della domanda EFSA-GMO-UK-2005-19 riguarda l’impiego negli alimenti e nei mangimi, l’importazione e la lavorazione, ma non la coltivazione, del mais GA21 e di tutti i prodotti derivati. Inoltre, sono state prese in considerazione anche le informazioni fornite nel contesto della domanda di rinnovo dell’autorizzazione per il mais GA21 quale prodotto esistente, ai sensi del regolamento (CE) n. 1829/2003 (riferimento EFSA-GMO-RX-GA21). L’ambito della domanda EFSA-GMO-RX-GA21 riguarda il prosieguo della commercializzazione degli additivi alimentari esistenti, dei materiali per mangimi e degli additivi per mangimi prodotti a partire dal mais GA21.
Il gruppo GMO ha effettuato un’unica valutazione del rischio per tutti gli impieghi previsti per il mais GA21 e fornisce un unico parere scientifico per entrambe le domande presentate ai sensi del regolamento (CE) n. 1829/2003. Il gruppo GMO ha valutato il mais GA21 in riferimento agli impieghi previsti e ai principi appropriati descritti nel documento orientativo del gruppo di esperti scientifici sugli organismi geneticamente modificati per la valutazione dei rischi delle piante geneticamente modificate e degli alimenti e dei mangimi derivati. La valutazione scientifica ha compreso la caratterizzazione molecolare del DNA inserito e l’espressione della nuova proteina. È stata intrapresa un’analisi comparativa delle caratteristiche agronomiche e della composizione ed è stata valutata la sicurezza della nuova proteina e del complesso alimenti/mangimi per quanto riguarda la qualità nutrizionale, la potenziale tossicità e l’allergenicità. È stata intrapresa una valutazione degli impatti ambientali, compreso un piano di monitoraggio ambientale post-commercializzazione.
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