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English to Spanish: PHARMACEUTICAL COMPOUNDS Detailed field: Medical: Pharmaceuticals
Source text - English PHARMACEUTICAL COMPOUNDS
L-Glutamate is the major excitatory neurotransmitter in the central nervous system and is referred to as an excitatory amino acid. Glutamate receptors are composed of two major subtypes: the ligand-gated ion-channel ionotropic receptors, and the G protein-coupled seven-transmembrane-domain metabotropic receptors (mGluRs). The metabotropic family is sub-divided into three groups based on sequence similarity, signal transduction, and pharmacology. Group I consists of mGluR1 and mGluR5 (and their splice variants) and mediate stimulation of phospholipase C and the generation of an intracellular calcium signal. Group II, consisting of mGluR2 and mGluR3, and Group III, consisting of mGluR4, mGluR6, mGluR7, and mGluR8, regulate cyclic AMP levels by indirectly inhibiting adenylyl cyclase activity.
The mGlu receptor subtypes have unique expression patterns in the central nervous system, which can be targeted with new and selective agents. The compounds of the present invention are antagonists of mGlu receptors, particularly mGluR3 receptors. As such they are useful for the treatment of conditions associated with metabotropic glutamate receptors.
The present invention provides compounds of formula I, which include aminopyrrolidines and aminopiperidines. Certain aminopyrrolidines and aminopiperidines, useful as substance P antagonists, are described in WO 91/09844, WO 93/01170, and US Patent No. 5,232,929.
Certain aminopyrrolidines which interact with dopamine receptor subtypes are described in WO 99/64396. Certain aminopyrrolidine intermediates are disclosed in WO 02/091988 and WO 04/110995.
BRIEF SUMMARY OF THE INVENTION
The present invention provides compounds of formula I:
wherein
R1 is selected from the group consisting of phenyl, optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkoxy, cycloalkyl, trifluoromethoxy, halogen, cyano, and nitro; and heteroaryl selected from the group consisting of thienyl, pyridyl, pyrimidyl, thiazolyl, quinolyl, and isoquinolyl, each heteroaryl optionally substituted with from 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanonyl, alkoxy, phenyl, trifluoromethyl, halogen, cyano, and nitro;
R2 is selected from the group consisting of phenyl, optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, alkoxy, cycloalkyl, methylenedioxy, halogen, cyano, and nitro; naphthyl, optionally substituted with from 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, alkyl, substituted alkyl, alkynyl, alkoxy, phenyl, halogen, cyano, and nitro; and heteroaryl selected from the group consisting of pyridyl, furyl, thienyl, isothiazolyl, and benzothienyl, each heteroaryl optionally substituted with from 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, halogen, cyano, and nitro;
R3 is selected from the group consisting of hydrogen and methyl;
R4 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, hydroxy, oxo, and fluoro;
R5 is selected from the group consisting of hydrogen and methyl;
n is 1 or 2; and
m is 1 or 2;
and the pharmaceutically acceptable salts thereof;
excluding the compounds (S)-benzyl-[1-(5-trifluoromethylpyrid-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-amine, 4-chlorobenzyl-[1-quinol-2-yl-pyrrolidin-3-yl]-amine, 4-bromobenzyl-[1-quinol-2-yl-pyrrolidin-3-yl]-amine, and 4-methylbenzyl-[1-quinol-2-yl-pyrrolidin-3-yl]-amine.
The present invention also provides pharmaceutical compositions, comprising: a compound of the formula I and a pharmaceutically acceptable excipient.
Because the compounds of formula I are antagonists of mGluR3 receptors, the compounds of formula I are useful for the treatment of a variety conditions associated with metabotropic glutamate receptors, such as neurological and mental disorders. The present invention also provides methods of treating conditions associated with metabotropic glutamate receptors comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of formula I.
It is understood that the present invention provides compounds of formula I for use as a medicament. Further, the present invention provides compounds of formula I for use in the manufacture of a medicament for the treatment of conditions associated with metabotropic glutamate receptors, including each condition specifically mentioned herein.
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
As used herein, the following terms have the meanings indicated:
The term “alkyl” refers to a straight or branched alkyl chain having from one to six carbon atoms, and includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, and the like.
The term “substituted alkyl” refers to a straight or branched alkyl chain having from one to six carbon atoms, and includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, and the like having from 1 to 3 substituents selected from the group consisting of hydroxy, halogen, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amido, and phenyl. Specifically included within the scope of this term is trifluoromethyl.
The term “alkenyl” refers to a straight or branched alkenyl chain having from two to six carbon atoms and one or more carbon-carbon double bonds, and includes ethylene, propylene, iso-propylene, butylene, iso-butylene, sec-butylene, pentylene, hexylene, and the like.
The term “alkynyl” refers to a straight or branched alkynyl chain having from two to four carbon atoms and one or more carbon-carbon triple bonds, and includes ethynyl, propynyl, and the like.
The term “alkanonyl” refers to a straight or branched alkyl chain having from one to four carbon atoms and an oxo group, and includes ethanonyl, i.e., -C(O)-CH3.
The term “alkoxy” refers to a straight or branched alkyl chain having from one to four carbon atoms attached to an oxygen atom, and includes methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, and t-butoxy.
The term “halogen” refers to a chloro, fluoro, bromo or iodo atom.
The term “cycloalkyl” refers to a cyclic alkyl chain having from three to seven carbon atoms, and includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
The term “cycloalkoxy” refers to a cyclic alkyl chain having from three to seven carbon atoms attached to an oxygen atom, and includes cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like.
The term “oxo” refers to a doubly bonded oxygen, for example, where R4 is oxo R4 together with the carbon atom to which it is attached form a carbonyl (C=O).
The term "pharmaceutically acceptable salt" as used herein, refers to salts of pharmaceutically acceptable organic acids or inorganic acids. Such salts include those known to the skilled artisan, such as those described in Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Examples of such pharmaceutically acceptable salts are the hydrochloride, fumarate, and mesylate salts.
The skilled artisan will appreciate that certain of the compounds of the present invention exist as stereoisomers. All mixtures of stereoisomers, in any ratio, and specific stereoisomers of the compounds of formula I are contemplated to be within the scope of the present invention. Typically, the Cahn-Ingold-Prelog designations of (R)- and (S)- are used herein to refer to specific stereoisomers. Where a chiral compound is resolved into its isomers, but absolute configurations or optical rotations are not determined, the isomers may be arbitrarily designated, such as isomer 1, isomer 2, etc.
The specific stereoisomers of compounds of formula I can be prepared by a variety of methods known to the skilled person, such as resolution of racemic mixtures and stereoselective synthesis or by using enantiomerically pure starting materials. The specific stereoisomers of either starting materials or compounds of formula I can be obtained by techniques well known in the art, such as those found in Asymmetric Synthesis, edited by James P. Morrison (Academic Press 1983), Stereochemistry of Organic Compounds, E. I. Eliel and S. H. Wilen (Wiley 1994) and Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J. Jacques, A. Collet, and S. H. Wilen (Wiley 1991), and those found in PCT Publication Nos. WO 97/25983, published 24 July 1997; and WO 99/04778, published 4 February 1999, including chromatography on chiral stationary phases, enzymatic resolutions, or resolution of diastereomers formed for that purpose, such as fractional crystallization of diastereomeric salts.
As with any group of pharmaceutically active compounds, in the compounds of formula I some groups are preferred in their end use application. As is readily understood, in the preferred embodiments, unless otherwise indicated, the mention of phenyl or particular heteroaryls includes optionally substitution as described in formula I. For example, the mention of pyrimidyl includes optionally substitution with from 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanonyl, alkoxy, phenyl, trifluoromethyl, halogen, cyano, and nitro.
Compounds wherein R4 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, hydroxy, and fluoro are preferred.
Compounds wherein R1 is other than quinol-2-yl are preferred.
Compounds wherein R4 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, hydroxy, and fluoro and R1 is other than quinol-2-yl are more preferred.
Compounds wherein R3 is hydrogen are preferred.
Compounds wherein R4 is hydrogen are preferred.
Compounds wherein R5 is hydrogen are preferred.
Compounds wherein R3 is hydrogen, R4 is hydrogen, and R5 is hydrogen are even more preferred.
Compounds wherein n is 1 and m is 1 are preferred.
Compounds wherein R3 is hydrogen, R4 is hydrogen, R5 is hydrogen, n is 1, and m is 1 are even more preferred.
Compounds wherein R1 is heteroaryl selected from the group consisting of thienyl, pyridyl, pyrimidyl, and thiazolyl are preferred.
Compounds wherein R1 is pyrimidyl are more preferred.
Where R1 is pyrimidyl attachment at the 2-position is preferred.
Compounds wherein R2 is phenyl are preferred.
Where R2 is phenyl substitution with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, halogen, cyano, and nitro are even more preferred.
Where R2 is phenyl substitution with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of trifluoromethyl and halogen are even more preferred.
Compounds wherein R3 is hydrogen, R4 is hydrogen, R5 is hydrogen, n is 1, and m is 1, R1 is pyrimidyl, and R2 is phenyl are preferred. Such compounds wherein the R1 pyrimidyl is substituted with from 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of alkynyl, trifluoromethyl, halogen, cyano, and nitro, and the R2 phenyl is optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, alkoxy, cycloalkyl, halogen, cyano, and nitro are more preferred. Such compounds wherein the R1 pyrimidyl is substituted with from 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of alkynyl, trifluoromethyl, and halogen, and the R2 phenyl is optionally substituted with from 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of trifluoromethyl and halogen are more preferred.
Compounds wherein R1 is pyridyl are preferred.
Where R1 is pyridyl substituted with from 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of alkynyl, trifluoromethyl, halogen, cyano, and nitro are preferred.
Where R1 is pyridyl attachment in the 2- or 3-positions are preferred.
Compounds wherein R3 is hydrogen, R4 is hydrogen, R5 is hydrogen, n is 1, m is 1 R1 is pyridyl, and R2 is phenyl are preferred.
Compounds wherein R3 is hydrogen, R4 is hydrogen, R5 is hydrogen, n is 1, m is 1 R1 is pyrid-2-yl or pyrid-3-yl, and R2 is phenyl are preferred.
Where R1 is pyrid-2-yl or pyrid-3-yl optional substitution with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of alkynyl, trifluoromethyl, halogen, cyano, and nitro are more preferred.
Compounds when R2 is 4-chlorophenyl, 4-bromophenyl, or 4-methylphenyl then R1 is other than quinolin-2-yl are preferred. Stated more broadly, when R2 is 4-halophenyl or 4-alkylphenyl then R1 is other than quinolin-2-yl. Also, when R2 is phenyl optionally having one substituent, then R1 is other than quinolin-2-yl optionally having one substituent. Stated more broadly, when R2 is phenyl then R1 is other than quinolyl. Stated even more broadly, when R2 is phenyl then R1 is other than quinolyl or isoquinolyl.
Compounds having the stereochemical configuration shown below are preferred:
For the compounds described herein, such compounds having the stereochemical configuration shown above are more preferred.
Illustrative compounds of the invention include: 1-(5-chloropyrimidin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-(2,4-dichlorobenzyl)-amine, and 1-(5-bromopyrimidin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-(2,4-dichlorobenzyl)-amine. Further illustrative compounds of the invention include: benzyl-[1-(5-trifluoromethylpyrid-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-amine, benzyl-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-pyrrolidin-3-yl]-amine, 2-chlorobenzyl-1-phenyl-pyrrolidin-3-yl-amine, and 4-chlorobenzyl-1-phenyl-pyrrolidin-3-yl-amine.
The compounds of formula I can be prepared by a variety of procedures, some of which are described below. In Scheme A all substituents, unless otherwise indicated, are as previously defined, and all reagents are well known and appreciated in the art. The products of each step in Scheme A can be recovered by conventional methods including extraction, evaporation, precipitation, chromatography, filtration, trituration, crystallization, and the like.
Scheme A
In Scheme A, step 1, depicts the reaction of an appropriate compound of formula (1) with an appropriate compound of formula (2) to give a compound of formula (3). In this step 1 an appropriate compound of formula (1) is one in which n, m, R3 are defined for formula I, R4 is hydrogen, fluoro, and hydroxy, and Q is an amine protecting group. The selection and use of suitable protecting groups is well known and appreciated in the art (see for example, Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)). While the compound of formula (1) is drawn for convenience to depict the protected amine as –NHQ it is understood that with some suitable protecting groups, for example phthalamide, there may not be a hydrogen attached to the amine nitrogen. While the products of each step in Scheme A can be resolved to give a particular stereochemistry, it is convenient to introduce a desired configuration in step 1 by the use of resolved compounds of formula (1). Therefore, an appropriate compound of formula (1) may be one having a particular stereochemistry. Particular isomers of the compounds of formula (1) can be obtained by methods well known in the art and by methods described herein to give enantiomerically pure compounds. Further processing of resolved compounds of formula (1), via steps described infra, results in enantiomerically pure compounds of formula I. As used herein the term "enantiomerically pure" refers to greater than 80%, preferably greater than 90%, more preferably greater than 95%, most preferably greater than 97% of a particular isomer. Appropriate compounds of formula (1) are readily obtained by the skilled person using methods known in the art and methods described herein and by analogy thereto. An appropriate compound of formula (2) is one in which R1 is as defined for formula I or gives rise to R1 as desired in formula I and X is a suitable leaving group, such as a halide, particularly bromo and iodo, triflate, boronic acid, and the like. Appropriate compounds of formula (2) are well known in the art.
For example, a compound of formula (1) is reacted with a compound of formula (2) in a suitable solvent, such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, toluene, dioxane, ethylene glycol, isopropanol, and the like and with the use of a base, such as cesium carbonate, sodium t-butoxide, potassium phosphate, potassium carbonate, sodium carbonate, diisopropyethylamine, and the like. Such reactions generally are carried out at temperature of from about 50 ºC to the reflux temperature of the chosen solvent and use from about 1 to 6 equivalents of the compound of formula (2) and typically require 1 to 72 hours to be complete. Such reactions can also be carried out in the presence of a catalyst, such as palladium or copper catalysts. While a variety of catalysts can by used, typical catalysts include palladium acetate, palladium tetrakistriphenylphosphine, ((tris(dibenzylidineacetone)palladium (0) and rac-2,2’-bis(diphenylphospino)-1,1’-binaphthyl (BINAP) or tri-tert-butylphosphine. When a catalyst is used, typically from about 1 to 1.5 equivalents of the compound of formula (2) are used.
Alternately, in Scheme A, step 1, an appropriate compound of formula (1) can be an unprotected compound of formula (1), that is, a compound as depicted in formula (1) in which n, m, and R3 are defined for formula I, and R4 is hydrogen, fluoro, and hydroxy, and Q represents hydrogen. When such a compound of formula (1) is reacted with an appropriate compound of formula (2) the reaction gives a compound of formula (4) directly.
For example, a compound of formula (1) in which Q represents hydrogen is reacted with a compound of formula (2) in a suitable solvent, such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, ethanol, isopropanol, water, and the like. A base, such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, diisopropyethylamine, and the like can be used. Such reactions generally are carried out at temperature of from about 50 ºC to the reflux temperature of the chosen solvent and use from about 1 to 6 equivalents of the compound of formula (2) and typically require 1 to 24 hours to be complete.
In Scheme A, step 2, a compound of formula (3) is deprotected to give a compound of formula (4). The removal of suitable protecting groups is well known and appreciated in the art (see for example, Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
In Scheme A, step 3.1, depicts the reductive amination of a compound of formula (4) with an appropriate compound of formulas (5) to give a compound or formula I. An appropriate compound of formula (5) is one in which R2 and R5 are as desired in the final compound of formula I.
For example, reductive aminations are carried out under a variety of conditions using reducing agents, such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, zinc/hydrochloric acid, zinc borohydride, and the like. A particularly useful reagent for such reactions is sodium cyanoborohydride. When using sodium cyanoborohydride the reaction is carried out in a solvent, such as methanol, ethanol, isopropanol, and water or mixtures thereof. As is well known in the art, it may be advantageous to monitor and adjust the pH during such reactions. Typically the reaction is carried out at temperatures of from about 0 ºC to about 60 ºC and typically require from about 1 to about 24 hours.
Alternately, such reactions can be carried out by hydrogenation over a catalyst. A variety of catalysts are suitable for this purpose, including palladium, platinum, and nickel catalysts. Such hydrogenations are carried out in a suitable solvent such as ethyl acetate, ethanol, methanol, isopropanol, and the like and are carried out at pressure ranging from atmospheric to about 300 psi (2068 kPascals) and temperatures of from room temperature to about 100 ºC.
In Scheme A, step 3.2, depicts the alkylation of a compound of formula (4) with an appropriate compound of formula (6) to give a compound or formula I. An appropriate compound of formula (6) is one in which R2 and R5 are as desired in the final compound of formula I and Y is a leaving group, such as a halogen, particularly chlorine, bromine or iodine, or a sulfonate, such as methanesulfonate or p-toluenesulfonate
For example, a compound of formula (4) is reacted with a compound of formula (6) in a suitable solvent, such as ethyl acetate, tetrahydrofuran, dimethylformamide, or acetonitrile and a base, such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, triethylamine, or diisopropyethylamine. Such reactions generally are carried out at a temperature of from room temperature to the reflux temperature of the chosen solvent and typically use from about 1 to 3 equivalents of the compound of formula (6). Such reactions typically require 1 to 24 hours to be complete.
It will be recognized by one of skill in the art that the steps in Scheme A may be varied to provide compounds of formula I. In particular, the order of the steps required to produce the compounds of formula I is dependent upon the particular compound being synthesized, the starting compound, and the relative lability of the substituted moieties. For example, it is readily understood that compounds of formula I are prepared from an appropriate compound of formula (7), shown below
by carrying out the procedures of steps 3.2 or 3.1, 2, and 1. It is also readily understood that an appropriate compound of formula (7) is one in which n, m, R3, are defined for formula I, and R4 hydrogen, fluoro, or hydroxy, and Pg is an amine protecting group and such a compound may be one having a particular stereochemistry.
In addition, it will be readily understood that compounds of formula I (or an intermediate thereof) can be further elaborated to give rise to a compound of formula I. For example, a compound of formula I in which R1 is substituted with halogen, such as iodo and bromo, can give rise to compounds of formula I in which R1 is substituted with alkenyl, alkynyl, cyano, and the like or a compound in which R4 is hydroxy can be oxidized to give a compound in which R4 is oxo. Such reactions are well known in the art. Also, Scheme A can give rise to protected compounds, such as protected hydroxy or protected alkynyl compounds of formula I, which are deprotected in an optional step to give a compound of formula I. Also in Scheme A, in an optional step, an acid addition salt of a compound of formula I is formed using a pharmaceutically-acceptable acid. The formation of acid addition salts is well known and appreciated in the art.
The present invention is further illustrated by the following examples and preparations. These examples and preparations are illustrative only and are not intended to limit the invention in any way.
The terms used in the examples and preparations have their normal meanings unless otherwise designated. For example, “mL” refers milliliter or milliliters; “mp” refers to melting point; “brine” refers to a saturated aqueous sodium chloride solution; etc.
Preparation 1
(S)-(2,4-Dichlorobenzyl)-pyrrolidin-3-ylamine
Stir a mixture of (S)-3-amino-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (15.07 g, 81.0 mmol) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (13.46 g, 76.9 mmol) in dry methanol (250 mL) at room temperature under nitrogen overnight. Add slowly sodium borohydride (4.74 g, 125.4 mmol) and stir for 10 min. Concentrate and add 2 N NaOH (150 mL) and extract with diethyl ether. Combine the organic layers, wash with saturated aqueous sodium chloride, dry (magnesium sulfate) and concentrate to give (S)-3-(2,4-dichlorobenzylamino)-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester which may be used without further purification (26.9 g, 100%).
Alternatively, add sodium triacetoxyborohydride (1.6 g, 7.6 mmol) to a mixture of (S)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1 g, 5.4 mmol) and 2,4-dichlorobenzaldehyde (2.8 g, 16.2 mmol) in 1,2-dichloroethane (10 mL) and stir overnight at room temperature. Dilute with dichloromethane and wash with saturated aqueous sodium chloride, dry (magnesium sulfate) concentrate and chromatograph on silica gel to give (S)-3-(2,4-dichlorobenzylamino)-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (865 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.33-7.38 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.82 Hz), 3.85 (2H, d, J = 1.96 Hz), 3.45-3.56 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.19-3.10 (1H, m), 2.04 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.46 (9H, s), MS (ES): m/z = 345 [M+].
Stir (S)-3-(2,4-dichlorobenzylamino)-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.08 g, 3.13 mmol) in 20% trifluoroacetic acid in dichloromethane (10 mL) overnight. Concentrate and dissolve the residue in methanol (2 mL) and deposit onto an SCX-cartridge; eluting with methanol, then with 2 N ammonia in methanol. Concentrate the ammonia washing to give the title compound (630 mg, 82%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.32-7.37 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.07, 2.20 Hz), 3.81 (2H, s), 3.25-3.31 (1H, m), 3.07-3.13 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.89 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 1.52-1.60 (1H, m), MS (ES): m/z = 245 [M+].
The following compounds are prepared essentially as described in Preparation 1: (S)-(2-Chloro-4-fluorobenzyl)-pyrrolidin-3-ylamine, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.65 (1H, dd, J = 8.67, 5.84 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.57, 2.54 Hz), 7.14 (1H, td, J = 8.29, 2.64 Hz), 3.85 (2H, s), 3.25-3.31 (1H, m), 3.07-3.13 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.89 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 1.94-2.07 (1H, m), 1.52-1.63 (1H, m), MS (ES): m/z = 229 [M+H].
(S)-(4-Fluoro-2-trifluoromethylbenzyl)-pyrrolidin-3-ylamine, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.62 (1H, dd, J = 8.37, 5.54 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9.02, 2.60 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.25-3.31 (1H, m), 3.05-3.11 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.89 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 1.52-1.60 (1H, m), MS (ES): m/z = 263 [M+H].
Preparation 2
5-Chloro-2-trifluoromethylbenzaldehyde
Add borane-THF complex (3.34 mL, 3.34 mmol) slowly to an ice-methanol cooled bath solution of 5-chloro-2-trifluoromethyl-benzoic acid (500 mg, 2.23 mmol) in THF (2 mL). Stir overnight at room temperature. Add water (1 mL) and solid potassium carbonate. Filter and concentrate to give an oil residue. Chromatograph on silica gel, eluting with 10:90 to 1:1 ethyl acetate:hexanes to give (5-chloro-2-trifluoromethylphenyl)-methanol as a white solid (347 mg, 75%). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.81 (s, 2H).
Dissolve (5-chloro-2-trifluoromethylphenyl)-methanol (347 mg, 1.66 mmol) in dichloromethane (10 mL). Add pyridinium chlorochromate (717 mg, 3.32 mmol) and stir for 2 h. Dilute with diethyl ether and stir for 1 h. Filter and concentrate. Chromatograph on silica gel eluting with 10% ethyl acetate in hexane to give the title compound as a clear oil (285 mg, 82%). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 10.33 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
Preparation 3
Trans-4-(2,4-Dichlorobenzylamino)-pyrrolidin-3-ol
Stir a mixture of 2,5-dihydropyrrole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2 g, 11.8 mmol), 3-chloroperoxybenzoic acid (77%, 3.1 g, 14.2 mmol) and 3-tert-butyl-4-hydroxy-5-methylsulfide (254 mg, 0.7 mmol) in 1,2-dichloroethane (50 mL) at 85 oC for 4 h under nitrogen. Add extra 3-chloroperoxybenzoic acid (77%, 1.16 g, 4.7 mmol) and stir at 85 oC for 5 h. Allow to cool to room temperature and add dichloromethane (120 mL), wash with 5% aqueous sodium bisulfate, then with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and finally with saturated aqueous sodium chloride, dry (magnesium sulfate), concentrate and chromatograph on silica gel, eluting with 0:100 to 40:60 ethyl acetate:cyclohexane to give 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester (1.55 g, 71%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.82 (1H, d, J = 13.20 Hz), 3.74 (1H, d, J = 12.72 Hz), 3.67 (2H, d, J = 3.42 Hz), 3.31 (2H, dd, J = 13.45, 5.14 Hz), 1.44 (9H, s).
Stir a mixture of 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester (800 mg, 4.3 mmol) and 2,4-dichlorobenzylamine (2.8 mL, 21.6 mmol) in ethanol (5 mL) at 80 oC for 48 h. Concentrate and dissolve in dichloromethane, add polymer supported 4-benzaldehyde (20 g) and stir for 48 h. Filter, concentrate and chromatograph on silica gel, eluting with 0:100 to 60:40 ethyl acetate:cyclohexane to give trans-3-(2,4-dichlorobenzylamino)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl (900 mg, 58%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.38 (1H, d, J = 2.07 Hz), 7.26 (1H, s), 7.21-7.25 (1H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 3.83-3.90 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.20-3.34 (1H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 1.45 (9H, s), MS (ES): m/z = 361 [M+].
3-(2,4-Dichlorobenzylamino)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester is treated essentially as described in Preparation 1 to give the title compound. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.37 (1H, d, J = 2.07 Hz), 7.29-7.34 (1H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 4.01-4.08 (1H, m), 3.84 (2H, s), 3.25 (1H, dd, J = 11.49, 6.03 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 12.06, 4.90 Hz), 3.06 (1H, m), 2.79-2.89 (2H, m), 2.65 (1H, dd, J = 11.59, 3.86 Hz), MS (ES): m/z = 261 [M+].
Preparation 4
(2,4-Dichlorobenzyl)-(4-fluoropyrrolidin-3-yl)-amine
Stir a mixture of 6-oxa-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester (100 mg, 0.54 mmol) and triethylamine trihydrofluoride (88 μL, 0.54 mmol) at 100 oC for 30 min in a microwave (CEM Discover, 300W). Add saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extract with chloroform. Combine the organic layers and wash with saturated aqueous sodium chloride, dry (magnesium sulfate) and concentrate to give trans-3-fluoro-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester which may be used without further purification. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 4.85 (1H, d, J = 50.86 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 8.01, 2.92 Hz), 3.38-3.65 (4H, m), 1.39 (9H, s).
Cool down a suspension of Dess Martin periodinane (279 mg, 0.65 mmol) in dry dichloromethane (1 mL) under nitrogen with an ice bath and add a solution of trans-3-fluoro-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (90 mg, 0.44 mmol) in dry dichloromethane (1 mL). Stir under nitrogen and allow to warm up to room temperature overnight. Add saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, then saturated aqueous sodium thiosulfate and extract with dichloromethane. Combine the organic layers, wash with saturated aqueous sodium chloride, dry (magnesium sulfate) and concentrate to give 3-fluoro-4-oxopyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester which may be used without further purification. Characteristic peaks in the NMR include the proton alpha to the fluorine atom (5.01, 1H, ddd, J = 51.52, 7.54, 7.25 Hz).
Add sodium triacetoxyborohydride (156 mg, 0.73 mmol) to a mixture of 3-fluoro-4-oxopyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (100 mg, 0.5 mmol) and 2,4-dichlorobenzylamine (65 μL, 0.5 mmol) in 1,2-dichloroethane (1.5 mL), followed by 2 drops of glacial acetic acid and stir overnight at room temperature. Pour the crude mixture into 2 N sodium hydroxide and extract with ethyl acetate, wash with water, dry (magnesium sulfate), concentrate and chromatograph on silica gel to give 3-(2,4-dichlorobenzylamino)-4-fluoropyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (40 mg, 20%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.36-7.44 (2H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 5.03 (1H, d, J = 54.07 Hz), 3.21-3.95 (6H, m), 2.99-3.15 (1H, m), 1.45 (9H, s), MS (ES): m/z = 363 [M+].
3-(2,4-Dichlorobenzylamino)-4-fluoropyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester is treated essentially as described in Preparation 1 to give the title compound.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.42 (1H, d, J = 8.29 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.07 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.19, 2.17 Hz), 4.99 (1H, dt, J = 56.33 Hz), 3.85-4.00 (2H, m), 3.14-3.29 (4H, m), 2.67-2.82 (1H, m), MS (ES): m/z = 263 [M+].
Preparation 5
(2,4-Dichlorobenzyl)-(4-methylpyrrolidin-3-yl)-amine
Cool down a suspension of copper (I) iodide (1 g, 5.5 mmol) in dry diethyl ether (13 mL) under nitrogen to –10 oC with a saturated aqueous sodium chloride/ice bath and add methyllithium (1.6 M in diethyl ether, 6.8 mL, 10.9 mmol) dropwise to maintain the temperature at –10 oC. Stir for 20 min at this temperature and add a solution of 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester (430 mg, 2.32 mmol) in dry diethyl ether (5 mL). Stir for 1 h at –10 oC then add water (5 mL) dropwise and dichloromethane (5 mL), filter the resulting mixture through a pad of Celite® and wash thoroughly with dichloromethane. Separate the aqueous and organic phases and extract with 30:70 isopropanol:chloroform and wash with saturated aqueous sodium chloride, dry (magnesium sulfate) and concentrate to give trans-3-hydroxy-4-methylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester which can be used without further purification (360 mg, 77%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 3.84-3.91 (1H, m), 3.48-3.62 (2H, m), 3.10-3.23 (1H, m), 2.88-3.02 (1H, m), 1.98-2.12 (1H, m), 1.39 (9H, s), 0.95 (3H, d, J = 6.97 Hz), MS (ES): m/z = 224 [M+Na].
Cool down a suspension of Dess Martin periodinane (1.1 g, 2.6 mmol) in dry dichloromethane (5 mL) under nitrogen with an ice bath and add a solution of trans-3-hydroxy-4-methylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (350 mg, 1.73 mmol) in dry dichloromethane (2 mL). Stir under nitrogen and allow to warm up to room temperature overnight. Add saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, then saturated aqueous sodium thiosulfate and extract with dichloromethane. Combine the organic layers and wash with saturated aqueous sodium chloride, dry (magnesium sulfate), concentrate and chromatograph on silica gel, eluting with 0:100 to 40:60 ethyl acetate:2-methylpentane to give 3-methyl-4-oxopyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (240 mg, 70%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 4.06-4.19 (1H, m), 3.84-3.98 (1H, m), 3.61-3.72 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J = 11.11, 9.04 Hz), 2.56-2.70 (1H, m, J = 7.72 Hz), 1.49 (9H, s), 1.18 (3H, d, J = 7.16 Hz), MS (ES): m/z = 222 [M+Na].
3-Methyl-4-oxopyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester is treated essentially as described in Preparation 4 to give 3-(2,4-dichlorobenzylamino)-4-methylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.32-7.41 (2H, m), 7.17-7.25 (1H, m), 3.77-3.91 (2H, m), 3.22- 3.50 (5H, m), 2.17-2.47 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.01 (3H, d, J = 6.97 Hz), MS (ES): m/z = 359 [M+].
3-(2,4-Dichlorobenzylamino)-4-methylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester is treated essentially as described in Preparation 1 to give the title compound.
MS (ES): m/z = 259 [M+].
Preparation 6
(2,4-Dichlorobenzyl)-(3-methylpyrrolidin-3-yl)-amine
Add 1-benzyl-3-pyrrolidinone (10 g, 61.7 mmol) in dry THF (40 mL) to methyl magnesium bromide (3 M in diethyl ether, 44 mL, 132 mmol) at –20 oC. Stir for 3 h and allow the reaction to warm up to 0 oC. Pour onto crushed ice and extract with diethyl ether. Combine the organic layers and wash with saturated aqueous sodium chloride, dry (magnesium sulfate) and concentrate to give 1-benzyl-3-methylpyrrolidin-3-ol which may be used directly in the next step without further purification (8.6 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.22-7.33 (5H, m), 3.63 (2H, s), 2.92-2.99 (1H, m), 2.71 (1H, d, J = 9.29 Hz), 2.28-2.36 (1H, m), 2.22 (1H, d, J = 9.78 Hz), 1.84-1.91 (2H, m), 1.33 (3H, s), MS (ES): m/z = 192 [M+H].
Add concentrated sulphuric acid (16 mL) dropwise to 1-benzyl-3-methyl-pyrrolidin-3-ol (4.4 g, 23 mmol) in acetonitrile (12 mL) at 0 oC. Stir and allow the resulting solution to warm up gradually to room temperature overnight. Pour onto crushed ice and add saturated aqueous potassium carbonate and extract with dichloromethane. Combine the organic layers and wash with saturated aqueous sodium chloride, dry (magnesium sulfate) and concentrate to give N-(1-benzyl-3-methylpyrrolidin-3-yl)-acetamide which may be used in the next step without further purification (4.89 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.22-7.34 (5H, m), 5.62 (1H, s), 3.57-3.66 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 2.54 (1H, td, J = 8.80, 5.87 Hz), 2.47 (1H, d, J = 9.78 Hz), 2.13 (1H, m), 1.90-1.93 (3H, m), 1.84-1.90 (1H, m), 1.49 (3H, s), MS (ES): m/z = 233 [M+H].
Add titanium (IV) isopropoxide (2.8 mL, 9.46 mmol) dropwise to a stirred mixture of N-(1-benzyl-3-methylpyrrolidin-3-yl)-acetamide (2 g, 8.6 mmol) and diphenylsilane (10 mL). Stir overnight at room temperature under nitrogen. Pour into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extract with chloroform. Combine the organic layers and wash with saturated aqueous sodium chloride, dry (magnesium sulfate) and concentrate. Add methanol and filter off the white precipitate. Add bulk Isolute sorbent SCX-2 silica (20 g) and stir for 2 h. Filter off the silica, wash with methanol and with 2 N ammonia in methanol. Concentrate to give 1-benzyl-3-methylpyrrolidin-3-ylamine which may be used in the next step without further purification (1.31 g, 86%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.22-7.35 (5H, m), 3.59 (2H, d, J = 2.26 Hz), 2.83 (1H, td, J = 8.67, 5.27 Hz), 2.37-2.51 (2H, m), 2.30 (1H, d, J = 9.04 Hz), 1.76-1.86 (1H, m), 1.66-1.74 (3H, m), 1.24 (3H, s), MS (ES): m/z = 191 [M+H].
1-Benzyl-3-methylpyrrolidin-3-ylamine is treated essentially as described in Preparation 1 to give (1-benzyl-3-methylpyrrolidin-3-yl)-(2,4-dichlorobenzyl)-amine. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.31 (1H, d, J = 8.29 Hz), 7.12-7.26 (6H, m,) 7.08-7.12 (1H, m), 3.66 (2H, d, J = 4.90 Hz), 3.50 (2H, d, J = 6.97 Hz), 2.71 (1H, dt, J = 8.67, 4.33 Hz), 2.64 (1H, d, J = 9.42 Hz), 2.33-2.43 (1H, m), 2.17 (1H, d, J = 9.23 Hz), 1.79-1.91 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.21 (3H, s), MS (ES): m/z = 349 [M+].
Add 1-chloroethyl chloroformate (232 L, 2.14 mmol) to (1-benzyl-3-methylpyrrolidin-3-yl)-(2,4-dichlorobenzyl)-amine (250 mg, 0.71 mmol) in dry dichloromethane (2 mL) at 0 oC. Allow to warm slowly to room temperature then heat at 45 oC for 48 h. Cool to 0 oC and add extra 1-chloroethyl chloroformate (232 L, 2.14 mmol) then heat at 45 oC for 48 h. Concentrate, add methanol (2 mL) and heat at 70 oC overnight. Concentrate and dissolve the residue in chloroform, add saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extract with chloroform. Combine the organic layers and wash with saturated aqueous sodium chloride, dry (magnesium sulfate) and concentrate to give the title compound. MS (ES): m/z = 259 [M+].
Preparation 7
(S)-(1-(2,4-Dichlorophenyl)-ethyl)-pyrrolidin-3-ylamine
Stir a mixture of (S)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (10.4 g, 55.7 mmol) and 2,4-dichloroacetophenone (10.5 g, 55 mmol) in dry toluene (400 mL) at 110 oC for 48 h. Concentrate and dissolve the residue in methanol (160 mL), add sodium borohydride (3.37 g, 89 mmol) slowly and stir for 20 min. Add 1 N sodium hydroxide (200 mL) and extract with diethyl ether. Combine the organic layers, wash with water, dry (magnesium sulfate), concentrate and chromatograph on silica gel, eluting with 0:100 to 40:60 ethyl acetate:2-methylpentane to give (S)-3-[1-(2,4-dichlorophenyl)-ethylamino]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (5.6 g, 28%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.41-7.51 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 8.38, 1.98 Hz), 4.21-4.36 (1H, m), 3.42-3.57 (2H, m), 3.21-3.33 (1H, m), 3.04-3.15 (1H, m), 2.88-3.03 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 1.63-1.72 (1H, m), 1.37-1.47 (9H, m), 1.30 (3H, dd, J = 6.59, 1.51 Hz), MS (ES): m/z = 359 [M+].
(S)-3-[1-(2,4-Dichlorophenyl)-ethylamino]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester is treated essentially as described in Preparation 1 to give the title compound. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.41-7.50 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 1.88 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 4.27 (1H, m), 3.00-3.13 (2H, m), 2.78-2.94 (2H, m), 2.19 (2H, s), 1.84-1.99 (1H, m), 1.54-1.65 (1H, m), 1.41-1.52 (1H, m), 1.30 (3H, dd, J = 6.59, 1.13 Hz), MS (ES): m/z = 259 [M+].
Preparation 8
6-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-nicotinonitrile
Stir a solution of diisopropylethylamine (9.5 mL, 54.3 mmol), 6-chloronicotinonitrile (5 g, 36.2 mmol) and 3-tert-butyloxycarbonylpyrrolidine (10 g, 54.3 mmol) in DMF (10 mL). After 3 days, dilute with dichloromethane and an aqueous saturated solution of sodium bicarbonate and separate the layers. Extract the aqueous layer once with dichloromethane, dry (sodium sulfate), filter and concentrate. Filter through a plug of silica gel, wash with dichloromethane and concentrate to give [1-(5-cyanopyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester as a white solid (8.13 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.38 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 1.0 Hz), 7.58-7.55 (m, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 1.0 Hz), 4.85-4.7 (m, 1H), 4.40-4.25 (m, 1H), 3.85-3.30 (m, 4H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 1H), 1.43 (s, 9H); MS (ES): m/z = 289 [M+H]+.
Add trifluoroacetic acid (30 mL) to [1-(5-cyanopyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester (7.95 g, 27.6 mmol) in dichloromethane (200 mL) and stir for 2 h. Concentrate , add toluene (100 mL) and reconcentrate to give a residue. Partition the residue between dichloromethane and an saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and separate the layers. Extract the aqueous layer 5 times with 15:85 isopropyl alcohol:chloroform, combine the organic layers, dry (sodium sulfate), filter, and concentrate to give the title compound as a yellow oil (5.25 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.34 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.53-7.50 (m, 1H), 6.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.80-3.10 (m, 5H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H); MS (ES): m/z = 189 [M+H]+.
EXAMPLE 1
(S)-(2,4-Dichlorobenzyl)-[1-(5-nitropyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-amine
Degas a mixture of (S)-(2,4-dichlorobenzyl)-pyrrolidin-3-ylamine (245 mg, 1 mmol), 2-bromo-5-nitropyridine (168 mg, 0.83 mmol) and cesium carbonate (404 g, 1.24 mmol) in dry toluene (2 mL) by bubbling nitrogen for 15 min. Add tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) (15 mg, 0.016 mmol) and (S)-(-)-2,2’-bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthyl (18 mg, 0.024 mmol). Stir the resulting mixture at 90 oC overnight. Chromatograph on silica gel and concentrate to give the title compound (280 mg, 92%).
Dissolve (S)-(2,4-dichlorobenzyl)-[1-(5-nitropyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-amine (280 mg, 0.76 mmol) in ethanol (1 mL), add trimethylsilylchloride (95 μl, 0.76 mmol.), and add diethyl ether (1 mL) and triturate. Concentrate and dry in a vacuum oven overnight to give the title compound as its hydrochloride salt. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8.91 (1H, d, J = 2.64 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 9.51, 2.73 Hz), 7.58-7.62 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.29, 2.07 Hz), 6.68 (1H, d, J = 9.42 Hz), 4.41 (2H, s), 4.03-4.18 (2H, m), 3.87 (2H, m), 3.60-3.69 (1H, m), 2.55-2.66 (1H, m), 2.36 (1H, m), MS (ES): m/z = 367 [M+].
The following compounds are prepared essentially as described in Example 1. In the tables below the bond on the various groups indicates the point of attachment.
EX Compound R1 R2
2 (S)-4-[3-(2,4-Dichlorobenzylamino)-pyrrolidin-1-yl]-benzonitrile hydrochloride
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 7.52-7.63 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.85 Hz), 7.37-7.42 (1H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.85 Hz), 4.39 (2H, s), 4.06-4.18 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J = 11.30, 6.97 Hz), 3.51-3.64 (2H, m), 3.33-3.45 (1H, m), 2.48-2.61 (1H, m), 2.28 (1H, td, J = 13.89, 6.50 Hz), MS (ES): m/z = 346 [M+].
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 7.68-7.66 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.29, 2.07 Hz), 7.35-7.45 (1H, m), 6.94-7.07 (3H, m), 4.46 (2H, s), 4.17 (1H, m), 3.68-3.80 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3.37-3.46 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.35 (1H, m), MS (ES): m/z = 346 [M+].
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.92 (1H, d, J = 8.29 Hz), 7.52-7.57 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 1.88 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.29, 1.88 Hz), 6.90-7.04 (2H, m), 4.24 (2H, s), 3.85-3.93 (1H, m), 3.63-3.78 (3H, m), 3.31-3.40 (1H, m), 2.30-2.44 (2H, m), MS (ES): m/z = 340 [M+].
EXAMPLE 26
(S)-(2,4-Dichlorobenzyl)-[1-(6-fluoropyridin-3-yl)-pyrrolidin-3-yl]-amine
The title compound is prepared essentially as described in Example 1 using 10 mol % of tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and 15 mol % of (S)-(-)-2,2’-bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthyl. The hydrochloride salt of the title compound gives 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 7.48-7.54 (2H, m), 7.37-7.42 (1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.16 (1H, ddd, J = 9.09, 6.36, 3.20 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.85, 2.83 Hz), 4.20 (2H, s), 3.84-3.93 (1H, m), 3.44-3.58 (2H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.23-3.29 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.12 (1H, m), MS (ES): m/z = 340 [M+].
EXAMPLE 27
(R)-6-[3-(2,4-Dichlorobenzylamino)-pyrrolidin-1-yl]-nicotinonitrile
The title compound is prepared essentially as described in Example 1 starting with (R)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. The hydrochloride salt of the title compound gives 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.40 (1H, d, J = 1.88 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 9.04, 2.26 Hz), 7.33-7.39 (2H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 6.33 (1H, d, J = 8.85 Hz), 3.90 (2H, s), 3.60-3.75 (2H, m), 3.45-3.57 (2H, m,), 3.29-3.45 (1H, m), 2.22 (1H, m), 1.91-2.02 (1H, m), MS (ES): m/z = 347 [M+].
EXAMPLE 28
(S)-[1-(5-Bromopyrimidin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-(2,4-dichlorobenzyl)-amine
Stir a mixture of (S)-(2,4-dichlorobenzyl)-pyrrolidin-3-ylamine (313 mg, 1.28 mmol), 2-chloro-5-bromopyrimidine (248 mg, 1.28 mmol) and diisopropylethylamine (335 L, 1.91 mmol) in acetonitrile (2 mL) at 80 oC overnight. Concentrate and chromatograph on SCX-2 column to give the title compound (450 mg, 87%). Form the hydrochloride by essentially the procedure in Example 1 to give 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 8.41 (2H, s), 7.62-7.67 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.31, 1.96 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.62 Hz), 4.16 (1H, m), 3.99-4.05 (1H, m), 3.79-3.86 (2H, m), 3.65 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.28-2.37 (1H, m), MS (ES): m/z = 402 [M+].
The following compounds are prepared essentially as described in Example 28.
EX Compound R1 R2
29 (S)-2-[3-(2,4-Dichlorobenzylamino)-pyrrolidin-1-yl]-thiazole-5-carbonitrile oxalate
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.05 (1H, s), 7.53-7.65 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.38, 2.17 Hz), 4.04 (2H, s), 3.66–3.72 (2H, m), 3.41–3.65 (3H, m), 2.25–2.41 (1H, m), 2.08-2.21 (1H, m), MS (ES): m/z = 353 [M+].
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 6.74-6.82 (1H, m), 6.52-6.62 (1H, m), 6.44 (1H, s), 6.24-6.33 (1H, m), 6.11-6.19 (1H, m), 5.84-5.92 (1H, m), 3.30 (2H, s), 3.08-3.17 (1H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 2.72-2.83 (2H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 1.46-1.57 (1H, m), 1.29-1.40 (1H, m), MS (ES): m/z = 356 [M+].
33 (S)-[1-(5-Bromopyrimidin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-(4-fluoro-2-trifluoromethylbenzyl)-amine hydrochloride (stir the coupling reaction at room temperature)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.50 (2H, s), 8.24 (1H, dd, J = 8.44, 5.50 Hz), 7.73 (2H, m), 4.32 (2H, s), 3.99-4.08 (1H, m), 3.88-3.95 (1H, m), 3.70-3.82 (2H, m), 3.46-3.54 (1H, m), 2.34-2.45 (2H, m), MS (ES): m/z = 419 [M+].
EXAMPLE 34
(S)-6-[3-(2,4-Dichlorobenzylamino)-pyrrolidin-1-yl]-nicotinonitrile
Stir a mixture of (S)-(2,4-dichlorobenzyl)-pyrrolidin-3-ylamine (200 mg, 0.82 mmol), 6-chloronicotinonitrile (75 mg, 0.54 mmol) and diisopropylethylamine (140 l, 0.82 mmol) in DMF (5 mL) at room temperature overnight. Concentrate and chromatograph on silica gel to give the title compound. Form the hydrochloride by essentially the procedure in Example 1 to give 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8.44 (1H, d, J = 1.51 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 9.23, 2.07 Hz), 7.56-7.68 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.38, 2.17 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.42 Hz), 4.42 (2H, d, J = 3.01 Hz), 4.16-4.25 (1H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 3.82-3.96 (2H, m), 3.63-3.77 (1H, m), 2.56-2.69 (1H, m), 2.43 (1H, m), MS (ES): 347 [M+].
The following compounds are prepared essentially as described in Example 34.
EX Compound R1 R2
35 (S)-6- [3-(2-Chloro-4-fluorobenzylamino)-pyrrolidin-1-yl]-nicotinonitrile hydrochloride
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8.46 (1H, d, J = 1.88 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 9.32, 1.98 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.67, 5.27 Hz), 7.54-7.60 (1H, m), 7.47 (1H, td, J = 8.24, 2.54 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.23 Hz), 4.44 (2H, s), 4.17-4.30 (1H, m), 4.05-4.17 (1H, m), 3.84-3.98 (2H, m), 3.64-3.77 (1H, m), 2.57-2.70 (1H, m), 2.36-2.49 (1H, m), MS (ES): m/z = 365 [M+H].
EXAMPLE 37
(S)-[1-(5-Chloropyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-(4-fluoro-2-trifluoromethylbenzyl)-amine
Stir a mixture of (S)-4-fluoro-2-trifluoromethylbenzyl)-pyrrolidin-3-ylamine (200 mg, 0.76 mmol), 2,5-dichloropyridine (80 mg, 0.51 mmol) and diisopropylethylamine (130 L, 0.76 mmol) at 105 oC for 35 min. in a microwave (CEM Discover, 300W). Concentrate and chromatograph using preparative mass guided chromatography (61 mg, 33%) to give the title compound. Form the hydrochloride by essentially the procedure in Example 1 to give 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8.02 (1H, d, J = 2.07 Hz), 7.86-7.93 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.95, 2.73 Hz), 7.48 (1H, td, J = 8.29, 2.64 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.42 Hz), 4.43 (2H, s), 4.19-4.27 (1H, m), 3.99-4.06 (1H, m), 3.78-3.86 (2H, m), 3.59-3.68 (1H, m), 2.57-2.69 (1H, m), 2.34-2.46 (1H, m), MS (ES): m/z = 374 [M+H].
The following compounds are prepared essentially as described in Example 37.
EX Compound R1 R2
38 (S)-[1-(5-Bromopyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-(4-fluoro-2-trifluoromethylbenzyl)-amine hydrochloride
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 7.90 (1H, d, J = 6.40 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.29, 2.07 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.26 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 6.40, 2.45 Hz), 4.39 (2H, s), 4.09-4.19 (1H, m), 3.86 (1H, m), 3.58-3.72 (2H, m), 3.43-3.55 (1H, m), 2.50-2.62 (1H, m), 2.26-2.39 (1H, m), MS (ES): m/z = 356 [M+].
EXAMPLE 48
[1-(6-Chloropyridin-3-yl)-pyrrolidin-3-yl]-(2,4-dichlorobenzyl)-amine
Add 2-chloro-5-iodopyridine (193 mg, 0.84 mmol) to a mixture of potassium carbonate (344 mg, 1.61 mmol) and copper iodide (7 mg, 5% mol) and purge with nitrogen for 10 min. Add a solution of (S)-(2,4-dichlorobenzyl)-pyrrolidin-3-ylamine (238 mg, 0.97 mmol) in ethylene glycol (0.09 mL, 1.61 mmol) and isopropanol (1 mL). Stir at 80 oC for 4 days. Add water (2 mL) and extract with ethyl acetate, wash with saturated aqueous sodium chloride, dry (magnesium sulfate), concentrate and chromatograph using preparative mass guided chromatography to give the title compound. Form the hydrochloride by essentially the procedure in Example 1 to give 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 7.79 (1H, d, J = 2.69 Hz), 7.63-7.70 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.31, 1.96 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.80 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.80, 2.93 Hz), 4.48 (2H, s), 4.17-4.24 (1H, m), 3.72-3.79
Translation - Spanish COMPUESTOS FARMACÉUTICOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
El L-glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central y se refiere como un aminoácido excitador. Los receptores de glutamato están compuestos de dos subtipos principales: los receptores ionotrópicos de canal iónico puenteado al ligando, y receptores metabotrópicos de dominio de siete membranas acoplados a la proteína G (MGluRs). La familia metabotrópica se subdivide en tres grupos a base de similitud de secuencia, transducción de señal y farmacología. El grupo I consiste de mGluR1 y mGluR5 (y sus variantes empalmadas) y estimulación mediada de fosfolipasa C y la generación una señal de calcio intracelular. El grupo II, consiste de mGluR2 y mGlur3, y el grupo III, consiste de mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8, regulan niveles AMP cíclicos indirectamente inhibiendo la actividad adenilil cicliasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los subtipos del receptor mGlu tienen patrones de expresión únicos en el sistema nervioso central, el cual puede ser objetivo con nuevos y selectivos agentes. Los compuestos de la presente invención son antagonistas de receptores mGlu, particularmente receptores mGluR3. Como tales, son útiles para el tratamiento de condiciones asociadas con receptores de glutamato metabotrópicos.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, los cuales incluyen aminopirrolidinas y aminopiperidinas. Ciertas aminopirrolidinas y aminopiperidinas, útiles como antagonistas del la sustancia P se describen en el documento WO 91/09844, WO 93/01170 y Patente Estadounidense No. 5,232,929.
Ciertas aminopirrolidinas las cuales interactúan con subtipos del receptor dopamina se describen en el documento WO 99/64396. Ciertos intermediarios de aminopirrolidina se describe en el documento WO 02/091988 y WO 04/110995.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:
en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, y nitro; y heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tienilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, quinolilo, y isoquinolilo, cada heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanonilo, alcoxi, fenilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, y nitro;
R2 se seleccionado del grupo que consiste de fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, cicloalquilo, metilendioxi, halógeno, ciano, y nitro; naftilo, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo, alcoxi, fenilo, halógeno, ciano, y nitro; y heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridilo, furilo, tienilo, isotiazolilo, y benzotienilo, cada heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, trifluorometilo, halógeno, ciano, y nitro;
R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, hidroxi, oxo, y fluoro;
R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo;
n se 1 ó 2; y
m se 1 ó 2;
y las sales del mismo farmacéuticamente aceptable;
excluyendo los compuestos (S)-bencil-[1-(5-trifluorometilpirid-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina, 4-clorobencil-[1-quinol-2-il-pirrolidin-3-il]-amina, 4-bromobencil-[1-quinol-2-il-pirrolidin-3-il]-amina, y 4-metilbencil-[1-quinol-2-il-pirrolidin-3-il]-amina.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas, que comprenden: un compuesto de la fórmula I y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Debido a que los compuestos de fórmula I son antagonistas de receptores mGluR3, los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento de una variedad de condiciones asociadas con receptores de glutamato metabotrópico, tales como trastornos neurológicos y mentales. La presente invención también proporciona métodos para tratar condiciones asociadas con receptores de glutamato metabotrópico que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I.
Se entenderá que la presente invención proporciona compuestos de fórmula I para uso como medicamentos. Además, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I para uso en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de condiciones asociadas con receptores de glutamato metabotrópico, que incluyen cada condición específicamente mencionada en este documento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como se usan en este documento, los siguientes términos tienen el significado indicado:
El término “alquilo” se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y similares.
El término “alquilo sustituido” se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y similares, que tienen de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, alcoxi, carboxi, aloxicarbonilo, amido y fenilo. Específicamente incluido dentro del alcance de este término, está trifluorometilo.
El término “alquenilo” se refiere a una cadena alquenilo lineal o ramificada que tiene de dos a seis átomos de carbono y uno o más enlaces dobles carbono-carbono, e incluye etileno, propileno, iso-propileno, butileno, iso-butileno, sec-butileno, pentileno, hexileno y similares.
El término “alquinilo” se refiere a una cadena alquinilo lineal o ramificada que tiene de dos a cuatro átomos de carbono y uno o más enlaces triples carbono-carbono e incluye etinilo, propinilo y similares.
El término “alcanoilo” se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono y un grupo oxo, e incluye etanonilo, es decir, -C(O)-CH3.
El término “alcoxi” se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono unida a un átomo de oxígeno e incluye metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi.
El término “halógeno” se refiere a un átomo de cloro, fluoro, bromo o yodo.
El término “cicloalquilo” se refiere a una cadena alquilo cíclico que tiene de tres a siete átomos de carbono e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término “cicloalquilo” se refiere a una cadena alquilo cíclico que tiene de tres a siete átomo de carbono unidos a un átomo de oxígeno, e incluye ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares.
El término “oxo” se refiere a un oxígeno doblemente enlazado, por ejemplo, en donde R4 es oxo R4 junto con el átomo de carbono al cual está unido forma un carbonilo (C=O).
El término “sal farmacéuticamente aceptable” como se usa en este documento, se refiere a sales de ácidos orgánicos o ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Tales sales incluyen aquellas conocidas por el experto en la técnica, tal como aquellas descritas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19(1977). Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son las sales de clorhidrato, fumarato y mesilato.
El experto en la técnica apreciará que ciertos compuestos de la presente invención existen como esteroisómeros. Todas las mezclas de esteroisómeros, en cualquier proporción, y esteroisómeros específicos de los compuestos de fórmula I se contemplan para estar dentro del alcance de la presente invención. Típicamente, las designaciones Cahn-Ingolg-Prelog de (R)- y (S)- son como se usan en este documento para referise a esteroisómeros específicos. En donde un compuesto quiral se resuelve en sus isómeros, pero no son determinadas las configuraciones absolutas o rotaciones ópticas, los isómeros pueden ser arbitrariamente designados, tales como isómero 1, isómeros 2, etc.
Los isómeros específicos de los compuestos de fórmula I se pueden preparar por una variedad de métodos conocidos por la persona experta, tales como resolución de mezclas racémicas y síntesis estereoselectiva o usando materiales de partida enantioméricamente puros. Los estereoisómeros específicos de ya sea materiales de partida o compuestos de fórmula I pueden ser obtenidos por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como aquellas encontradas en Asymmetric Synthesis, editado por James P. Morris (Academic Press 1983), Stereochemistry of Organic Compounds, E.I. Eliel y S. H. Wilen (Wiley 1994) y Enantiomers, Racemates and Resolutions, J. Jacques A. Collet and S.H. Wilen (Wiley 1991), y aquellas encontradas en la Publicaciones PCT Nos. WO 97/25983, publicada el 24 de Julio de 1997; y WO 99/04778, publicada el 4 de Febrero de 1999, que incluye cromatografía en fases estacionarias quirales, resoluciones enzimáticas o resoluciones de diastereoisómeros formados para tales propósitos, tal como cristalización fraccional de sales diastereoméricas.
Como con cualquier grupo de compuestos farmacéuticamente activos, en los compuestos de fórmula I, algunos grupos se prefieren en su aplicación para uso final. Es fácilmente entendible, en las modalidades preferidas, a menos que se indique de otra forma, la mención de fenilo o heteroarilos particulares que incluyen opcionalmente sustitución como se describe en la fórmula I. Por ejemplo, la mención de pirimidilo incluye opcionalmente sustitución con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, alcoxi, fenilo, trifluorometilo, halógeno, ciano y nitro.
Se prefieren compuestos en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, hidroxi y fluoro.
Se prefieren compuestos en donde R1 es diferente a quinol-2-ilo.
Son más preferidos compuestos en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, hidroxi y fluoro y R1 es diferente a quinol-2-ilo.
Se prefieren compuestos en donde R3 es hidrógeno.
Se prefieren compuestos en donde R4 es hidrógeno.
Se prefieren compuestos en donde R5 es hidrógeno.
Son aún más preferidos compuestos en donde R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, y R5 es hidrógeno.
Se prefieren compuestos en donde n es 1 y m es 1.
Aún son más preferidos compuestos en donde R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, n es 1 y m es 1.
Se prefieren compuestos en donde R1 es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tienilo, piridilo, pirimidilo, y tiazolilo.
Son más preferidos compuestos en donde R1 es pirimidilo.
Se prefiere en donde R1 es pirimidilo unido a la posición 2.
Se prefieren compuestos en donde R2 es fenilo.
Son aún más preferidos en donde R2 es sustitución fenilo con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, trifluorometilo, halógeno, ciano, y nitro.
Son aún más preferidos en donde R2 es sustitución fenilo con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de trifluorometilo y halógeno.
Se prefieren compuestos en donde R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, n es 1, y m es 1, R1 es pirimidilo, y R2 es fenilo. Son más preferidos tales compuestos en donde R1 pirimidilo es sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquinilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, y nitro, y R2 fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, cicloalquilo, halógeno, ciano, y nitro. Son más preferidos tales compuestos en donde the R1 pirimidilo es sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquinilo, trifluorometilo, y halógeno, y R2 fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de trifluorometilo y halógeno.
Se prefieren compuestos en donde R1 es piridilo.
Se prefieren en donde R1 es piridilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquinilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, y nitro.
Se prefieren en donde R1 es piridilo unido en las posiciones 2 ó 3.
Se prefieren compuestos en donde R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, n es 1, m es 1 R1 es piridilo, y R2 es fenilo.
Se prefieren compuestos en donde R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, n es 1, m es 1 R1 es pirid-2-ilo o pirid-3-ilo, y R2 es fenilo.
Son más preferidos en donde R1 es pirid-2-ilo o pirid-3-ilo sustitución opcional con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquinilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, y nitro.
Se prefieren compuestos cuando R2 es 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, o 4-metilfenilo entonces R1 es diferente a quinolin-2-ilo. Expuesto más ampliamente, cuando R2 es 4-halofenilo o 4-alquilfenilo entonces R1 es diferente a quinolin-2-ilo. También, cuando R2 es fenilo opcionalmente tiene un sustituyente, entonces R1 es diferente a quinolin-2-ilo opcionalmente tiene un sustituyente. Expuesto más ampliamente, cuando R2 es fenilo entonces R1 es diferente a quinolilo. Expuesto aún más ampliamente, cuando R2 es fenilo entonces R1 es diferente a quinolilo o isoquinolilo.
Son preferidos compuestos que tienen la configuración estereoquímica mostrada abajo:
Son más preferidos para los compuestos descritos en este documento, tales compuestos que tiene la configuración estereoquímica mostrada abajo.
Compuestos ilustrativos de la invención incluyen: 1-(5-cloropirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)-amina, y 1-(5-bromopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)-amina. Compuestos ilustrativos adicionales de la invención incluyen: bencil-[1-(5-trifluorometilpirid-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina, bencil-[1-(3-trifluorometilfenil)-pirrolidin-3-il]-amina, 2-clorobencil-1-fenil-pirrolidin-3-il-amina, y 4-clorobencil-1-fenil-pirrolidin-3-il-amina.
Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados por una variedad de procedimientos, algunos de los cuales se describen abajo. En el esquema de Reacción A todos los sustituyentes, a menos que se indique de otra forma, son como previamente se definen, y todos los reactivos son bien conocidos y apreciados en la técnica. Los productos de cada etapa en el Esquema de Reacción A se puede recuperar por métodos convencionales que incluye extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración, cristalización y similares.
Esquema de Reacción A
En el Esquema de Reacción 1, se describe la reacción de un compuesto apropiado de fórmula (I) con un compuesto apropiado de fórmula (2) para dar un compuesto de fórmula (3). En esta etapa 1, un compuesto apropiado de fórmula (I) es uno en el cual n, m, R3 son como se definen por la fórmula I, R4 es hidrógeno, fluoro e hidroxi, y Q es un grupo protector amina. La selección y uso de grupos protectores adecuados es bien conocida y apreciada en la técnica (véase por ejemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Grenne (Wiley-Interscience)). Mientras el compuesto de fórmula (I) es traza por conveniencia para describir las aminas protegidas como -NHQ, se entenderá que con algunos grupos protectores adecuados, por ejemplo ftalamida, no hay hidrógeno unido al nitrógeno amina. Mientras los productos de cada etapa en el Esquema de Reacción A se pueden resolver para dar una estereoquímica particular, es conveniente introducir una configuración deseada en la etapa 1 por el uso de compuestos resueltos de fórmula (I). Por lo tanto, un compuesto apropiado de fórmula (I) puede ser uno que tiene una estereoquímica particular. Isómeros particulares de los compuestos de fórmula (I) pueden ser obtenidos por métodos bien conocidos en la técnica y por métodos descritos en este documento, para dar compuestos enantiómericamente puros. Procesos adicionales de compuestos resueltos de fórmula (I), vía etapas infra descritas, resulta en compuestos enantiómericamente puros de fórmula I. Como se usa en este documento, el término “enantiómericamente puro” se refiere a mayor que 80%, preferiblemente mayor que 90%, más preferiblemente mayor que 95%, más preferiblemente mayor que 97% de un isómero particular. Compuestos apropiados de fórmula (I) son fácilmente obtenidos por una persona experta usando métodos conocidos en la técnica y métodos descritos en este documento y por analogía de estos. Un compuesto apropiado de fórmula (2) es uno en el cual R1 es como se define por la fórmula I o dar aumento a R1 como se desea en la fórmula I y X es un grupo saliente adecuado, tal como un haluro, particularmente bromo y yodo, triflato, ácido borónico y similares. Compuestos apropiados de fórmula (2) son bien conocidos en la técnica.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (2) en un solvente adecuado, tal como dimetil sulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo, tolueno, dioxano, etilenglicol, isopropanol y similares, y con el uso de una base, tal como carbonato de cesio, t-butóxido de sodio, fosfato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, diisopropiletilamina y similares. Tales reacciones generalmente se llevan a cabo a temperatura de aproximadamente 50ºC hasta temperatura a reflujo del solvente elegido y uso de aproximadamente 1 a 6 equivalentes del compuesto de fórmula (2) y típicamente requiere 1 a 72 horas para estar completas. Tales reacciones también se pueden llevar a cabo en la presencia de un catalizador, tal como catalizadores de paladio o cobre. Mientras una variedad de catalizadores se pueden usar, catalizadores típicos incluyen acetato de paladio, tetraquisfenilfosfina de paladio, (tris(dibencilidenacetona)paladio (O) y rac-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (BINAP) o tri-terc-butilfosfina. Cuando se usa un catalizador, típicamente se usan aproximadamente 1 a 5 equivalentes del compuesto de fórmula (2).
Alternativamente, en el Esquema de Reacción 1, un compuesto apropiado de fórmula (I) puede ser un compuesto no protegido de fórmula (I), que es, un compuesto como se describe en la fórmula (I) en el cual n, m y R3 son definidos por la fórmula I, y R4 es hidrógeno, fluoro e hidroxi, y Q representa hidrógeno. Cuando tal compuesto de fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto apropiado de fórmula (2), la reacción da un compuesto de fórmula (4) directamente.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en el cual Q representa hidrógeno se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (2) en un solvente adecuado, tal como dimetil sulfóxido, dimetilformamida, etanol, isopropanol, agua y similares. Se puede usar una base, tal como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, diisopropiletilamina y similares. Tales reacciones generalmente se llevan a cabo a temperatura de aproximadamente 50ºC hasta la temperatura de reflujo del solvente escogido y uso de aproximadamente 1 a 6 equivalentes del compuesto de fórmula (2) y típicamente requiere 1 a 24 horas para se completadas.
En el Esquema de Reacción 4, etapa 2, un compuesto de fórmula (3) es desprotegido para dar un compuesto de fórmula (4). La remoción de grupos protectores adecuados es bien conocida y apreciada en la técnica (véase por ejemplo, Protecting Group in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
En el Esquema de Reacción A, etapa 3.1, describe la aminación reductiva de un compuesto de fórmula (4) con un compuesto apropiado de fórmulas (5) para dar un compuesto o fórmula I. Un compuesto apropiado de fórmula (5) es uno el cual R2 y R5 son como se desean en el compuesto final de fórmula I.
Por ejemplo, las aminaciones reductivas se llevan a cabo bajo una variedad de condiciones usando agentes reductores, tales como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, zinc/ácido clorhídrico, borohidruro de zinc y similares. Un reactivo útil particular para tales reacciones es cianoborohidruro de sodio. Cuando se usa cianoborohidruro de sodio, la reacción se lleva a cabo en un solvente, tal como metanol, etanol, isopropanol y agua o mezclas de los mismos. Como es bien conocido en la técnica, puede ser ventajoso monitorear y ajustar el pH durante tales reacciones. Típicamente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 60ºC y típicamente requiere de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 24 horas.
Alternativamente, tales reacciones se pueden llevar a cabo por hidrogenación sobre un catalizador. Una variedad de catalizadores son adecuados para este propósito, incluyendo catalizadores de paladio, platino y níquel. Tales hidrogenaciones se lleva a cabo en un solvente adecuado tal como acetato de etilo, etanol, metanol, isopropanol y similares, y se llevan a cabo a presión que varía de atmosférica hasta aproximadamente 300 psi (2068 kPascal) y temperaturas de temperatura ambiente hasta aproximadamente 100ºC.
En el Esquema de Reacción A, etapa 3.2, se describe la alquilación de un compuesto de fórmula (4) con un compuesto apropiado de fórmula (6) hasta dar un compuesto o fórmula I. Un compuesto apropiado de fórmula (6) es uno en el cual R2 y R5 son como se desea en el compuesto final de fórmula I y Y es un grupo saliente, tal como halógeno, particularmente cloro, bromo o yodo, o un sulfonato, tal como metansulfonato o p-toluensulfonato.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (4) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (6) en un solvente adecuado, tal como acetato de etilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida o acetonitrilo y una base, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, trietilamina o diisopropiletilamina. Tales reacciones generalmente se llevan a cabo a una temperatura de temperatura ambiente hasta la temperatura a reflujo del solvente escogido y típicamente uso de aproximadamente 1 a 3 equivalentes del compuesto de fórmula (6). Tales reacciones típicamente requieren 1 a 24 horas para ser completadas.
Se reconocerá por un experto en la técnica que las etapas en el Esquema de Reacción A puede ser variada para proporcionar compuestos de fórmula I. En particular, el orden de las etapas requeridas para producir los compuestos de fórmula I es dependiente del compuesto particular a ser sintetizado, el compuesto de partida y la labilidad relativa de las porciones sustituidas. Por ejemplo, se entenderá fácilmente que los compuestos de fórmula I se preparan un compuesto apropiado de fórmula (7), como se muestra abajo
llevando a cabo los procedimientos de las etapas 3.2 ó 3.1 y 1. También fácilmente se entenderá que un compuesto apropiado de fórmula (7) es uno en el cual n, m, R3 son como se definen por la fórmula I, y R4 hidrógeno, fluoro o hidroxi, y Pg es un grupo protector amina y tal compuesto puede ser uno que tiene una estereoquímica particular.
Además, será fácilmente entendido que los compuestos de fórmula I (o un intermediario del mismo) puede ser elaborado adicionalmente para dar aumento a un compuesto de fórmula I. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en el cual R1 es sustituido con halógeno, tal como yodo y bromo, puede dar aumento a compuestos de fórmula I en el cual R1 es sustituido con alquenilo, alquinilo, ciano y similares o un compuesto en el cual R4 es hidroxi puede ser oxidado para dar un compuesto en el cual R4 es oxo. Tales reacciones son bien conocidas en la técnica. También, el Esquema de Reacción A puede dar aumento a compuestos protegido, tal como compuestos alquinilo protegidos o hidroxi protegidos de fórmula I, los cuales son protegidos en una etapa opcional para dar un compuesto de fórmula I. También el Esquema de Reacción A, en una etapa opcional, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula I se formó usando un ácido farmacéuticamente aceptable. La formación de sales de adición de ácido es bien conocida y apreciada en la técnica.
La presente invención es además ilustrada por los siguientes ejemplos y preparaciones. Estos ejemplos y preparaciones son únicamente ilustrativas y no pretenden limitar la invención por cualquier vía.
Los términos usados en los ejemplos y preparaciones tienen su significado normal a menos que de designe de otra forma. Por ejemplo, “ml” se refiere a mililitro o mililitros; “pf” se refiere a punto de fusión; “brine” se refiere a una solución de cloruro de sodio acuoso saturado; etc.
Preparación 1
(S)-(2,4-Diclorobencil)-pirrolidin-3-ilamina
Se agitó una mezcla de éster terc-butílico del ácido (S)-3-amino-pirrolidin-1-carboxílico (15.07 g, 81.0 mmol) y 2,4-diclorobenzaldehído (13.46 g, 76.9 mmol) en metanol seco (250 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. Se agregó lentamente borohidruro de sodio (4.74 g, 125.4 mmol) y se agitó por 10 min. Se concentró y se agregó NaOH 2 N (150 ml) y se extrajo con éter dietílico. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dar éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2,4-diclorobencilamino)-pirrolidin-1-carboxílico el cual puede ser usado sin adicional purificación (26.9 g, 100%).
Alternativamente, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.6 g, 7.6 mmol) a una mezcla de éster terc-butílico del ácido (S)-3-aminopirrolidin-1-carboxílico (1 g, 5.4 mmol) y 2,4-diclorobenzaldehído (2.8 g, 16.2 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó con diclorometano y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (sulfato de magnesio) se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice para dar éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2,4-diclorobencilamino)-pirrolidin-1-carboxílico (865 mg, 33%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.38 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.82 Hz), 3.85 (2H, d, J = 1.96 Hz), 3.45-3.56 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.19-3.10 (1H, m), 2.04 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.46 (9H, s), EM (ER): m/z = 345 [M+].
Se agitó éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2,4-diclorobencilamino)-pirrolidin-1-carboxílico (1.08 g, 3.13 mmol) en ácido trifluoroacético al 20% en diclorometano (10 ml) durante la noche. El residuo se concentró y se disolvió en metanol (2 ml) y se depositó en un cartucho SCX; eluyendo con metanol, después con amoníaco 2 N en metanol. El amoníaco concentrado se lavó para dar el compuesto del título (630 mg, 82%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.37 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.07, 2.20 Hz), 3.81 (2H, s), 3.25-3.31 (1H, m), 3.07-3.13 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.89 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 1.52-1.60 (1H, m), EM (ER): m/z = 245 [M+].
Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente como se describe en la Preparación 1: (S)-(2-Cloro-4-fluorobencil)-pirrolidin-3-ilamina, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (1H, dd, J = 8.67, 5.84 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.57, 2.54 Hz), 7.14 (1H, td, J = 8.29, 2.64 Hz), 3.85 (2H, s), 3.25-3.31 (1H, m), 3.07-3.13 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.89 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 1.94-2.07 (1H, m), 1.52-1.63 (1H, m), EM (ER): m/z = 229 [M+H].
(S)-(4-Fluoro-2-trifluorometilbencil)-pirrolidin-3-ilamino, 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (1H, dd, J = 8.37, 5.54 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9.02, 2.60 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.25-3.31 (1H, m), 3.05-3.11 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.89 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 1.52-1.60 (1H, m), EM (ER): m/z = 263 [M+H].
PREPARACIÓN 2
5-Cloro-2-trifluorometilbenzaldehído
Se agregó complejo borano-THF (3.34 ml, 3.34 mmol) lentamente a una solución enfriada por baño enfriante-metanol de ácido 5-cloro-2-trifluorometil-benzoico (500 mg, 2.23 mmol) en THF (2 ml). Se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua (1 ml) y carbonato de potasio sólido. Se filtró y se concentró para dar un residuo aceitoso. Se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10:90 a 1:1 acetato de etilo:hexanos para dar (5-cloro-2-trifluorometilfenil)-metanol como un sólido blanco (347 mg, 75%). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.81 (s, 2H).
Se disolvió (5-cloro-2-trifluorometilfenil)-metanol (347 mg, 1.66 mmol) en diclorometano (10 ml). Se agregó clorocromato de piridinio (717 mg, 3.32 mmol) y se agitó por 2 hora. Se diluyó con éter dietílico y se agitó por 1 hora. Se filtró y se concentró. Se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano para dar el compuesto del título como un aceite claro (285 mg, 82%). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 10.33 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
PREPARACIÓN 3
Trans-4-(2,4-Diclorobencilamino)-pirrolidin-3-ol
Se agitó una mezcla de éster terc-butílico del ácido 2,5-dihidropirrol-1-carboxílico (2 g, 11.8 mmol), ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%, 3.1 g, 14.2 mmol) y 3-terc-butil-4-hidroxi-5-metilsulfuro (254 mg, 0.7 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 ml) a 85 oC por 4 horas bajo nitrógeno. Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico extra (77%, 1.16 g, 4.7 mmol) y se agitó a 85 oC por 5 hora. Se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó diclorometano (120 ml), se lavó con bisulfato de sodio acuoso al 5%, después con acuoso carbonato hidrógeno de sodio saturado y finalmente con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (sulfato de magnesio), se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 0:100 a 40:60 acetato de etilo:ciclohexano para dar éster terc-butílico del ácido 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (1.55 g, 71%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3.82 (1H, d, J = 13.20 Hz), 3.74 (1H, d, J = 12.72 Hz), 3.67 (2H, d, J = 3.42 Hz), 3.31 (2H, dd, J = 13.45, 5.14 Hz), 1.44 (9H, s).
Se agitó una mezcla de éster terc-butílico del ácido 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (800 mg, 4.3 mmol) y 2,4-diclorobencilamina (2.8 ml, 21.6 mmol) en etanol (5 ml) a 80 oC por 48 hora. Se concentró y se disolvió en diclorometano, se agregó 4-benzaldehído soportado por polímero (20 g) y se agitó por 48 horas. Se filtró, se concentró, y se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 0:100 a 60:40 acetato de etilo:ciclohexano para dar terc-butílico del ácido trans-3-(2,4-diclorobencilamin)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxílico (900 mg, 58%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (1H, d, J = 2.07 Hz), 7.26 (1H, s), 7.21-7.25 (1H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 3.83-3.90 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.20-3.34 (1H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 1.45 (9H, s), EM (ER): m/z = 361 [M+].
Éster terc-butílico del ácido 3-(2,4-Diclorobencilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxílico se trató esencialmente como se describe en la Preparación 1 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (1H, d, J = 2.07 Hz), 7.29-7.34 (1H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 4.01-4.08 (1H, m), 3.84 (2H, s), 3.25 (1H, dd, J = 11.49, 6.03 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 12.06, 4.90 Hz), 3.06 (1H, m), 2.79-2.89 (2H, m), 2.65 (1H, dd, J = 11.59, 3.86 Hz), EM (ER): m/z = 261 [M+].
PREPARACIÓN 4
(2,4-Diclorobencil)-(4-fluoropirrolidin-3-il)-amina
Se agitó una mezcla de éster terc-butílico del ácido 6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (100 mg, 0.54 mmol) y trihidrofluoruro de trietilamina (88 μl, 0.54 mmol) a 100 oC por 30 minutos en a horno de microonda (CEM Discover, 300W). Se agregó carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado y se extrajo con cloroformo. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dar éster terc-butílico del ácido trans-3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-carboxílico el cual puede ser usado sin adicional purificación. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 4.85 (1H, d, J = 50.86 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 8.01, 2.92 Hz), 3.38-3.65 (4H, m), 1.39 (9H, s).
Se enfrió a suspensión de periodinano Dess Martin (279 mg, 0.65 mmol) en diclorometano seco (1 ml) bajo nitrógeno con un baño enfriante y se agregó a solución de éster terc-butílico del ácido trans-3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-carboxílico (90 mg, 0.44 mmol) en diclorometano seco (1 ml). Se agitó bajo nitrógeno y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado, después tiosulfato de sodio acuoso saturado y se extrajo con diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dar éster terc-butílico del ácido 3-fluoro-4-oxopirrolidin-1-carboxílico el cual puede ser usado sin adicional purificación. Los picos característicos en la RMN incluyen el protón alfa hasta el átomo fluoruro (5.01, 1H, ddd, J = 51.52, 7.54, 7.25 Hz).
Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (156 mg, 0.73 mmol) a una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-fluoro-4-oxopirrolidin-1-carboxílico (100 mg, 0.5 mmol) y 2,4-diclorobencilamina (65 μl, 0.5 mmol) en 1,2-dicloroetano (1.5 ml), seguido por 2 gotas de ácido acético glacial y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la cruda mezcla en hidróxido de sodio 2 N y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (sulfato de magnesio), se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice para dar éster terc-butílico del ácido 3-(2,4-diclorobencilamino)-4-fluoropirrolidin-1-carboxílico (40 mg, 20%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.44 (2H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 5.03 (1H, d, J = 54.07 Hz), 3.21-3.95 (6H, m), 2.99-3.15 (1H, m), 1.45 (9H, s), EM (ER): m/z = 363 [M+].
Se trató el éster terc-butílico del ácido 3-(2,4-diclorobencilamino)-4-fluoropirrolidin-1-carboxílico esencialmente como se describe en la Preparación 1 para dar el compuesto del título.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (1H, d, J = 8.29 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.07 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.19, 2.17 Hz), 4.99 (1H, dt, J = 56.33 Hz), 3.85-4.00 (2H, m), 3.14-3.29 (4H, m), 2.67-2.82 (1H, m), EM (ER): m/z = 263 [M+].
PREPARACIÓN 5
(2,4-Diclorobencil)-(4-metilpirrolidin-3-il)-amina
Se dejó enfriar una suspensión de yoduro de cobre (I) (1 g, 5.5 mmol) en éter dietílico seco (13 ml) bajo nitrógeno a –10 oC con cloruro de sodio acuoso saturado/baño enfriante y se agregó metillitio (1.6 M en éter dietílico, 6.8 ml, 10.9 mmol) por goteo para mantener la temperatura a –10 oC. Se agitó por 20 minutos a esta temperatura y se agregó una solución de éster terc-butílico del ácido 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (430 mg, 2.32 mmol) en éter dietílico seco (5 ml). Se agitó por 1 h a –10 oC, después se agregó agua (5 ml) por goteo y diclorometano (5 ml), se filtró la mezcla resultante a través de una almohadilla de Celite® y se lavó completamente con diclorometano. Se separó lo acuoso y fases orgánicas, y se extrajeron con 30:70 isopropanol:cloroformo y se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dar éster terc-butílico del ácido trans-3-hidroxi-4-metilpirrolidin-1-carboxílico el cual puede ser usada sin purificación adicional (360 mg, 77%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 3.84-3.91 (1H, m), 3.48-3.62 (2H, m), 3.10-3.23 (1H, m), 2.88-3.02 (1H, m), 1.98-2.12 (1H, m), 1.39 (9H, s), 0.95 (3H, d, J = 6.97 Hz), EM (ER): m/z = 224 [M+Na].
Se dejó enfriar una suspensión de periodinano Dess Martin (1.1 g, 2.6 mmol) en diclorometano seco (5 ml) bajo nitrógeno con un baño enfriante y se agregó a solución de éster terc-butílico del ácido trans-3-hidroxi-4-metilpirrolidin-1-carboxílico (350 mg, 1.73 mmol) en diclorometano seco (2 ml). Se agitó bajo nitrógeno y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado, después tiosulfato de sodio acuoso saturado y se extrajo con diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (sulfato de magnesio), se concentraron y se sometieron a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 0:100 a 40:60 acetato de etilo:2-metilpentano para dar éster terc-butílico del ácido 3-metil-4-oxopirrolidin-1-carboxílico (240 mg, 70%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 4.06-4.19 (1H, m), 3.84-3.98 (1H, m), 3.61-3.72 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J = 11.11, 9.04 Hz), 2.56-2.70 (1H, m, J = 7.72 Hz), 1.49 (9H, s), 1.18 (3H, d, J = 7.16 Hz), EM (ER): m/z = 222 [M+Na].
Se trató éster terc-butílico del ácido 3-metil-4-oxopirrolidin-1-carboxílico esencialmente como se describe en la Preparación 4 para dar éster terc-butílico del ácido 3-(2,4-diclorobencilamino)-4-metilpirrolidin-1-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.41 (2H, m), 7.17-7.25 (1H, m), 3.77-3.91 (2H, m), 3.22- 3.50 (5H, m), 2.17-2.47 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.01 (3H, d, J = 6.97 Hz), EM (ER): m/z = 359 [M+].
Se trató éster terc-butílico del ácido 3-(2,4-diclorobencilamino)-4-metilpirrolidin-1-carboxílico esencialmente como se describe en la Preparación 1 para dar el compuesto del título.
EM (ER): m/z = 259 [M+].
PREPARACIÓN 6
(2,4-Diclorobencil)-(3-metilpirrolidin-3-il)-amina
Se agregó 1-bencil-3-pirrolidinona (10 g, 61.7 mmol) en THF seco (40 ml) a bromuro de metil magnesio (3 M en éter dietílico, 44 ml, 132 mmol) a –20 oC. Se agitó por 3 horas y la reacción se dejó calentar a 0 oC. Se vertió en hielo picado y se extrajo con éter dietílico. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dar 1-bencil-3-metilpirrolidin-3-ol el cual puede ser usado directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional (8.6 g, 73%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.33 (5H, m), 3.63 (2H, s), 2.92-2.99 (1H, m), 2.71 (1H, d, J = 9.29 Hz), 2.28-2.36 (1H, m), 2.22 (1H, d, J = 9.78 Hz), 1.84-1.91 (2H, m), 1.33 (3H, s), EM (ER): m/z = 192 [M+H].
Se agregó ácido sulfúrico concentrado (16 ml) por goteo a 1-bencil-3-metil-pirrolidin-3-ol (4.4 g, 23 mmol) en acetonitrilo (12 ml) a 0 oC. Se agitó y de dejó calentar gradualmente la solución resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió en hielo picado y se agregó carbonato de potasio acuoso saturado y se extrajo con diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dar N-(1-bencil-3-metilpirrolidin-3-il)-acetamida la cual puede ser usada en la siguiente etapa sin purificación adicional (4.89 g, 70%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.34 (5H, m), 5.62 (1H, s), 3.57-3.66 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 2.54 (1H, td, J = 8.80, 5.87 Hz), 2.47 (1H, d, J = 9.78 Hz), 2.13 (1H, m), 1.90-1.93 (3H, m), 1.84-1.90 (1H, m), 1.49 (3H, s), EM (ER): m/z = 233 [M+H].
Se agregó isopropóxido de titanio (IV) (2.8 ml, 9.46 mmol) por goteo a una mezcla agitada de N-(1-bencil-3-metilpirrolidin-3-il)-acetamida (2 g, 8.6 mmol) y difenilsilano (10 ml). Se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se vertió en carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado y se extrajo con cloroformo. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron. Se agregó metanol y se filtró lo precipitado blanco. Se agregó volumen de sílice Isoluto sorbente SCX-2 (20 g) y se agitó por 2 horas. Se filtró en sílice, se lavó con metanol y con amoníaco en metanol 2 N. Se concentró para dar 1-bencil-3-metilpirrolidin-3-ilamina la cual puede ser usada en la siguiente etapa sin purificación adicional (1.31 g, 86%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.35 (5H, m), 3.59 (2H, d, J = 2.26 Hz), 2.83 (1H, td, J = 8.67, 5.27 Hz), 2.37-2.51 (2H, m), 2.30 (1H, d, J = 9.04 Hz), 1.76-1.86 (1H, m), 1.66-1.74 (3H, m), 1.24 (3H, s), EM (ER): m/z = 191 [M+H].
Se trató 1-bencil-3-metilpirrolidin-3-ilamina esencialmente como se describe en la Preparación 1 para dar (1-bencil-3-metilpirrolidin-3-il)-(2,4-diclorobencil)-amina.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (1H, d, J = 8.29 Hz), 7.12-7.26 (6H, m,) 7.08-7.12 (1H, m), 3.66 (2H, d, J = 4.90 Hz), 3.50 (2H, d, J = 6.97 Hz), 2.71 (1H, dt, J = 8.67, 4.33 Hz), 2.64 (1H, d, J = 9.42 Hz), 2.33-2.43 (1H, m), 2.17 (1H, d, J = 9.23 Hz), 1.79-1.91 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.21 (3H, s), EM (ER): m/z = 349 [M+].
Se agregó cloroformiato de 1-cloroetilo (232 l, 2.14 mmol) a (1-bencil-3-metilpirrolidin-3-il)-(2,4-diclorobencil)-amina (250 mg, 0.71 mmol) en diclorometano seco (2 ml) a 0 oC. Se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente después se calentó a 45 oC por 48 hora. Se enfrió a 0 oC y se agregó cloroformiato de 1-cloroetilo extra (232 l, 2.14 mmol) después se calentó a 45 oC por 48 hora. Se concentró, se agregó metanol (2 ml) y se calentó a 70 oC durante la noche. Se concentró y se disolvió el residuo en cloroformo, se agregó carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado y se extrajo con cloroformo. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentró para dar el compuesto del título. EM (ER): m/z = 259 [M+].
PREPARACIÓN 7
(S)-(1-(2,4-Diclorofenil)-etil)-pirrolidin-3-ilamina
Se agitó una mezcla de éster terc-butílico del ácido (S)-3-aminopirrolidin-1-carboxílico (10.4 g, 55.7 mmol) y 2,4-dicloroacetofenona (10.5 g, 55 mmol) en tolueno seco (400 ml) a 110 oC por 48 hora. El residuo se concentró y se disolvió en metanol (160 ml), se agregó borohidruro de sodio (3.37 g, 89 mmol) lentamente y se agitó por 20 minutos. Se agregó hidróxido de sodio 1 N (200 ml) y se extrajo con éter dietílico. Se combinó las capas orgánicas, se lavaron con agua, se secaron (sulfato de magnesio), se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 0:100 a 40:60 acetato de etilo:2-metilpentano para dar éster terc-butílico del ácido (S)-3-[1-(2,4-diclorofenil)-etilamino]-pirrolidin-1-carboxílico (5.6 g, 28%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.51 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 8.38, 1.98 Hz), 4.21-4.36 (1H, m), 3.42-3.57 (2H, m), 3.21-3.33 (1H, m), 3.04-3.15 (1H, m), 2.88-3.03 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 1.63-1.72 (1H, m), 1.37-1.47 (9H, m), 1.30 (3H, dd, J = 6.59, 1.51 Hz), EM (ER): m/z = 359 [M+].
Se trató éster terc-butílico del ácido (S)-3-[1-(2,4-Diclorofenil)-etilamino]-pirrolidin-1-carboxílico esencialmente como se describe en la Preparación 1 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.50 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 1.88 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 4.27 (1H, m), 3.00-3.13 (2H, m), 2.78-2.94 (2H, m), 2.19 (2H, s), 1.84-1.99 (1H, m), 1.54-1.65 (1H, m), 1.41-1.52 (1H, m), 1.30 (3H, dd, J = 6.59, 1.13 Hz), EM (ER): m/z = 259 [M+].
PREPARACIÓN 8
6-(3-Aminopirrolidin-1-il)-nicotinonitrilo
Se agitó una solución de diisopropiletilamina (9.5 ml, 54.3 mmol), 6-cloronicotinonitrilo (5 g, 36.2 mmol) y 3-terc-butiloxicarbonilpirrolidina (10 g, 54.3 mmol) en DMF (10 ml). Después de 3 días, se diluyó con diclorometano y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa una vez con diclorometano, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. Se filtró a través de un tapón de gel de sílice, se lavó con diclorometano y se concentró para dar éster terc-butílico del ácido [1-(5-cianopiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-carbamic como un sólido blanco (8.13 g, 78%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 1.0 Hz), 7.58-7.55 (m, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 1.0 Hz), 4.85-4.7 (m, 1H), 4.40-4.25 (m, 1H), 3.85-3.30 (m, 4H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 1H), 1.43 (s, 9H); EM (ER): m/z = 289 [M+H]+.
Se agregó ácido trifluoroacético (30 ml) a éster terc-butílico del ácido [1-(5-cianopiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-carbámico (7.95 g, 27.6 mmol) en diclorometano (200 ml) y se agitó por 2 hora. Se concentró, se agregó tolueno (100 ml) y se concentró para dar a residuo. La división del residuo entre diclorometano y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y las capas se separaron. Se extrajo la capa acuosa 5 veces con 15:85 alcohol isopropílico:cloroformo, se combinaron las capas orgánicas, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, y se concentraron para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (5.25 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.53-7.50 (m, 1H), 6.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.80-3.10 (m, 5H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H); EM (ER): m/z = 189 [M+H]+.
EJEMPLO 1
(S)-(2,4-Diclorobencil)-[1-(5-nitropiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina
Se desgasificó una mezcla de (S)-(2,4-diclorobencil)-pirrolidin-3-ilamina (245 mg, 1 mmol), 2-bromo-5-nitropiridina (168 mg, 0.83 mmol) y carbonato de cesio (404 g, 1.24 mmol) en tolueno seco (2 ml) burbujenado nitrógeno por 15 minutos. Se agregó tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (15 mg, 0.016 mmol) y (S)-(-)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (18 mg, 0.024 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 90 oC durante la noche. Se sometió a cromatografía en gel de sílice y se concentró para dar el compuesto del título (280 mg, 92%).
Se disolvió (S)-(2,4-diclorobencil)-[1-(5-nitropiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina (280 mg, 0.76 mmol) en etanol (1 ml), se agregó trimetilsililcloruro (95 μl, 0.76 mmol), y se agregó éter dietílico (1 mL) y se trituró. Se concentró y se secó a vacío durante la noche para dar el compuesto del título como su sal de clorhídrato. 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.91 (1H, d, J = 2.64 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 9.51, 2.73 Hz), 7.58-7.62 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.29, 2.07 Hz), 6.68 (1H, d, J = 9.42 Hz), 4.41 (2H, s), 4.03-4.18 (2H, m), 3.87 (2H, m), 3.60-3.69 (1H, m), 2.55-2.66 (1H, m), 2.36 (1H, m), MS (ES): m/z = 367 [M+].
Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente como se describe en el Ejemplo 1. En las tablas de abajo el enlace de varios grupos indica el punto de unión
El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 usando 10 mol % de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y 15 mol % de (S)-(-)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo. La sal de clorhidrato del compuesto del título proporcionó 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.48-7.54 (2H, m), 7.37-7.42 (1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.16 (1H, ddd, J = 9.09, 6.36, 3.20 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.85, 2.83 Hz), 4.20 (2H, s), 3.84-3.93 (1H, m), 3.44-3.58 (2H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.23-3.29 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.12 (1H, m), EM (ER): m/z = 340 [M+].
El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 partiendo con éster terc-butílico del ácido (R)-3-aminopirrolidin-1-carboxílico. La sal de clorhidrato del compuesto del título proporcionó 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (1H, d, J = 1.88 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 9.04, 2.26 Hz), 7.33-7.39 (2H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 6.33 (1H, d, J = 8.85 Hz), 3.90 (2H, s), 3.60-3.75 (2H, m), 3.45-3.57 (2H, m,), 3.29-3.45 (1H, m), 2.22 (1H, m), 1.91-2.02 (1H, m), EM (ER): m/z = 347 [M+].
Se agitó una mezcla de (S)-(2,4-diclorobencil)-pirrolidin-3-ilamina (313 mg, 1.28 mmol), 2-cloro-5-bromopirimidina (248 mg, 1.28 mmol) y diisopropiletilamina (335 l, 1.91 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 80 oC durante la noche. Se concentró y se sometió a cromatografía en columna SCX-2 para dar el compuesto del título (450 mg, 87%). El procedimiento en el ejemplo 1 forma esencialmente el clorhidrato para dar 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.41 (2H, s), 7.62-7.67 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.31, 1.96 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.62 Hz), 4.16 (1H, m), 3.99-4.05 (1H, m), 3.79-3.86 (2H, m), 3.65 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.28-2.37 (1H, m), EM (ER): m/z = 402 [M+]
Se prepararon los siguientes compuestos esencialmente como se describe en el Ejemplo 28.
Se agitó una mezcla de (S)-(2,4-diclorobencil)-pirrolidin-3-ilamina (200 mg, 0.82 mmol), 6-cloronicotinonitrilo (75 mg, 0.54 mmol) y diisopropiletilamina (140 l, 0.82 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título. Esencialmente el procedimiento forma el clorhidrato en el Ejemplo 1 para dar 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) 8.44 (1H, d, J = 1.51 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 9.23, 2.07 Hz), 7.56-7.68 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.38, 2.17 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.42 Hz), 4.42 (2H, d, J = 3.01 Hz), 4.16-4.25 (1H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 3.82-3.96 (2H, m), 3.63-3.77 (1H, m), 2.56-2.69 (1H, m), 2.43 (1H, m), EM (ER): 347 [M+].
Se prepararon los siguientes compuestos esencialmente como se describe en el Ejemplo 34.
Se agitó una mezcla de (S)-4-fluoro-2-trifluorometilbencil)-pirrolidin-3-ilamina (200 mg, 0.76 mmol), 2,5-dicloropiridina (80 mg, 0.51 mmol) y diisopropiletilamina (130 l, 0.76 mmol) a 105 oC por 35 minutos en un horno de microondas (CEM Discover, 300W). Se concentró y se sometió a cromatografía usando cromatografía de guía de masa preparativa (61 mg, 33%) para dar el compuesto del título. Esencialmente el procedimiento forma el clorhidrato en el Ejemplo 1 para dar 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.02 (1H, d, J = 2.07 Hz), 7.86-7.93 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.95, 2.73 Hz), 7.48 (1H, td, J = 8.29, 2.64 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.42 Hz), 4.43 (2H, s), 4.19-4.27 (1H, m), 3.99-4.06 (1H, m), 3.78-3.86 (2H, m), 3.59-3.68 (1H, m), 2.57-2.69 (1H, m), 2.34-2.46 (1H, m), EM (ER): m/z = 374 [M+H].
Se prepararon los siguientes ejemplos esencialmente como se describe en el Ejemplo 37.
Se agregó 2-cloro-5-yodopiridina (193 mg, 0.84 mmol) a una mezcla de carbonato de potasio (344 mg, 1.61 mmol) y yoduro de cobre (7 mg, 5% mol) y se purgó con nitrógeno por 10 minutos. Se agregó una solución de (S)-(2,4-diclorobencil)-pirrolidin-3-ilamina (238 mg, 0.97 mmol) en etilen glicol (0.09 ml, 1.61 mmol) e isopropanol (1 ml). Se agitó a 80ºC por 4 días. Se agregó agua (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (sulfato de magnesio), se concentró y se sometió a cromatografía usando cromatografía de guía de masa preparativa para dar el compuesto del título. Esencialmente el procedimiento forma el clorhidrato en el Ejemplo 1 para dar 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.79 (1H, d, J = 2.69 Hz), 7.63-7.70 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.31, 1.96 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.80 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.80, 2.93 Hz), 4.48 (2H, s), 4.17-4.24 (1H, m), 3.72-3.79 (1H, m), 3.61-3.68 (2H, m), 3.38-3.44 (1H, m), 2.59-2.69 (1H, m), 2.32-2.33 (1H, m), 2.32-2.40 (1H, m), EM (ER): m/z = 356 [M+].
Se preparó el compuesto del título esencialmente como se describe en el Ejemplo 48. La sal de clorhidrato proporciona 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.71 (1H, d, J = 8.56 Hz), 7.66-7.69 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 8.31, 1.96 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.60 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.14 Hz), 4.24-4.33 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J = 11.62, 6.97 Hz), 3.84-3.93 (2H, m), 3.67-3.74 (1H, m), 2.65-2.74 (1H, m), 2.44-2.53 (1H, m), EM (ER): m/z = 448 [M+H].
Alternativamente, se disolvió (S)-2-cloro-4-yodopiridina (500 mg, 2.09 mmol) y clorhidrato de (2,4-diclorobencil)-pirrolidin-3-ilamina (665 mg, 2.09 mmol) en DMF (10 ml). Se agregó carbonato de potasio (1.44 g, 10.4 mmol). La mezcla se calentó a 125ºC durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10:90 a 1:1 de acetato de etilo:hexanos, para dar el compuesto del título como un aceite. Se disolvió el aceite en metanol y se agregó HCl 1N (1 ml) en metanol. Se concentró y se secó en un horno a vacío a 60ºC para dar el compuesto del título como la sal de clorhidrato como un sólido blanco (220 mg, 22%).
Se agregó a una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-3-aminopirrolidin-1-carboxílico (10 g, 53.7 mmol) en metanol (100 ml) en una porción a 2,4-diclorobenzaldehído (9.6 g, 54.85 mmol). Se agitó por 22 horas, se agregó borohidruro de sodio (3 g, 79.3 mmol) en porciones (porciones 10 x 0.3 g) a la solución mantenida a temperatura de aproximadamente 15ºC a 20ºC y se agitó por 1 hora. La mezcla se apagó por adición en goteo de NaOH 0.5N (110 ml) durante 10 minutos entre 17ºC-20ºC y se agitó por 20 minutos. Se agregó tolueno (100 ml) y se extrajo. La capa acuosa se decantó y se extrajo nuevamente con tolueno (100 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se usó la solución de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2,4-diclorobencilamino)-pirrolidin-1-carboxílico directamente en la siguiente etapa.
Se calentó la solución de tolueno obtenida anteriormente a 60ºC. Se agregó por goteo ácido clorhídrico acuoso al 37% (23 ml, 0.27 mol). Se agitó 30 minutos hasta el final de emisión de gas. Se ennfrió a temperatura ambiente y se extrajo la fase orgánica a pH = 1. Se recuperó la capa acuosa y se agregó con una solución acuosa de NaOH 10N (24 ml) en la presencia de tolueno (50 ml). Se extrajo el producto a pH = 14. La capa orgánica se lavó con agua (25 ml) y se concentró para dar (2,4-diclorobencil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina como un aceite amarillo (12.45 g, 91%).
Se agregó una solución de (2,4-diclorobencil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina (300 g, 1.22 mol) en acetonitrilo (2.25 l) diisopropiletilamina a temperatura ambiente (237 g, 1.83 mol) y 5-bromo-2-cloropirimidina (237 g, 1.23 mol). Se sometió a reflujo por 1 hora. La mezcla se enfrió a 20ºC. Se agregó agua (45 ml, 2.5 mol) por goteo para dar un sólido. Se agitó por 17 horas, la suspensión se filtró y la pasta se lavó con acetonitrilo (250 ml) y se secó bajo vacío a temperatura ambiente para dar el compuesto del título como un sólido tostado (377 g, 83%).
Se calentó una suspensión de (S)-1-(5-bromopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il-(2,4-diclorobencil)-amina (350 g, 0.87 mol) en alcohol isopropílico a 60 °C y se agregó por goteo ácido metanesulfónico (85 g, 0.875 mol, 1 equiv). Se calentó a reflujo. Después de 1 hora, se enfrió a aproximadamente 20ºC y se agitó por 2 horas para dar un sólido. Se filtró, se lavó con alcohol isopropílico (350 ml) y se secó bajo vacío a 40ºC por 18 horas para dar la sal de mesilato del compuesto del título como un sólido blanco (424.6 g, 98%). p.f. = 216.5ºC.
Alternativamente, se calentó una suspensión de [(S)-1-(5-bromopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)-amina (1 g, 2.49 mmol) en alcohol isopropílico (10 ml) con agua (50 ) a 60 °C y se agregó por goteo ácido metansulfónico (0.165 , 2.50 mmol). Se calentó a 60ºC. Después de 30 minutos, se enfrió a 20ºC y se agitó por 2 horas para dar un sólido. Se diltró, se lavó con alcohol isopropílico (1 ml) y se secó bajo vacío a 40ºC por 2 horas para dar el compuesto del título como el hidrato de su sal de mesilato (1.17 g, 95%).
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbámico (1.49 g, 8 mmol) en tolueno (20 ml). Se calentó a 110ºC y se agregó 5-bromo-2-fluoropiridina (824 μl, 8 mmol), carbonato de cesio (3.9 g, 12 mmol), rac-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (748 mg, 1.2 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (733 mg, 0.8 mmol). Se colocó una entrada de nitrógeno y condensador en el frasco y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó la almohadilla con diclorometano. Se concentró y se sometió a cromatografía dos veces en gel de sílice, eluyendo con 0:100 a 25:75 acetato de etilo:diclorometano, después 10:90 a 40:60 acetato de etilo:hexanos, para dar el éster terc-butílico del ácido (S)-[1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-carbámico como un sólido marrón (1.54 g, 68%).
Se agregó ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución de éster terc-butílico del ácido [1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-carbámico (840 mg, 3.0 mmol) en diclorometano (5 ml). Se agitó por 1 hora, después se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en metanol y se pasó a través de una columna de Dowex ® 1x2-200 (forma CT). El residuo se concentró y se cristalizó de metanol y acetona para dar clorhidrato de (S)-1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-ilamina como un sólido quemado (453 mg, 70%).
Se agregó 4-(trifluorometil)benzaldehído (30 μl, 0.22 mmol) a una solución de clorhidrato de 1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-ilamina (43 mg, 0.2 mmol) y trietilamina (90 μl, 0.66 mmol) en metanol (1 ml). La mezcla resultante se sometió a vórtice y se dejó agitar por 18 horas. Se agregó borohidruro de sodio (12-15 mg, 0.3-0.4 mmol). Cuando se burbujeó empezó a calmarse, se sometió a vórtice y se dejó agitar por 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (2 ml) y se vertió en una columna de Dowex® 50Wx2 (forma H+). La columna se enjuagó con metanol, el producto se eluyó con trietilamina al 5% en metanol y se concentró. El residuo se disolvió nuevamente en metanol. Se diluyó con acetonitrilo y se concentró a sequedad para dar el compuesto del título como un residuo.
El residuo se disolvió en metanol y se agregó HCl 1N (600 μl, 0.6 mmol) en metanol. Se concentró a sequedad para dar la sal de clohídrato del compuesto del título como un sólido quemado (25 mg, 39%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9.89 (br s, 2H), 7.87 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.50 (br, 1H), 7.20 (ddd, J= 3.1, 7.0, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 9.0, 3.2 Hz, 1H), 4.35 (br, 2H), 3.94 (m, J= 5.9 Hz, 1H), 3.60 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), MS (ES): m/z = 340 [M+1].
Se prepararon los siguientes compuestos esencialmente como se describe en el Ejemplo 51.
Se mezcló una alícuota (1 ml) de una solución 0.25 M de (S)-[1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-amina (0.25 mmol) en tolueno, una alícuota (1 ml) de una solución 1.0 M de benzo[b]tiofen-3-carboxaldehído (1.0 mmol) en tolueno y se agregó un tamiz molecular 4Å activado sencillo. Los reactivos se agitaron a temperatura ambiente en el aire. Después de 16 horas, se agregó PS-Trisamina (1.5 mmol) y otro tamiz molecular 4Å activado sencillo. Los reactivos se agitaron a temperatura ambiente en el aire. Después de 24 horas, la solución de reacción se filtró para remover el PS-Trisamina, y se agregó una alícuota (2 ml) de una solución 0.25 M de borohidruro de sodio (0.5 mmol) en etanol. Los reactivos se agitaron a temperatura ambiente en el aire. Después de 48 horas, se agregó metanol (2 ml) a los reactivos y se agitaron vigorosamente. Se removió el exceso de reactivos por cromatografía de intercambio iónico usando un cartucho SCX-2 5 g (0.5 mmol/g SO3H) mojándolo con un volumen en columna de metanol. Se aplicó la mezcla al cartucho y se dejó filtrar a través de la fase estacionaria (bajo gravedad) en un vial. El cartucho se lavó con un volumen en columna de metanol de forma tal que estos lavados también pasaron en el vial. Se reemplazó con un segundo vial y se eluyó con amoníaco en metanol 3.5 N (10 ml). Los solventes se evaporaron del amoníaco, lavándolos en bloque calentado bajo una corriente de nitrógeno para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.90-7.98 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.39-7.42 (1H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.93, 3.30 Hz), 4.01 (2H, s), 3.43-3.50 (2H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.17 (1H, d, J = 5.14 Hz), 3.07-3.13 (1H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 1.87-1.95 (1H, m), EM (ER): m/z = 328 [M+H].
Se prepararon los siguientes compuestos esencialmente como se describe en el Ejemplo 63.
Se agregó borohidruro de sodio (76 mg, 2.0 mmol) a 4,5-dicloroisotiazol-3-carboxilato de metilo (212 mg, 1.0 mmol) en etanol (10 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó agua, se extrajo con diclorometano tres veces. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dar (4,5-dicloroisotiazol-3-il)-metanol como un sólido blanco (141 mg, 77%). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 4.66 (s, 2H).
Se disovió (4,5-dicloroisotiazol-3-il)-metanol (300 mg, 1.63 mmol) en diclorometano (10 ml). Se agregó clorocromato de piridinio (703 mg, 3.26 mmol) y se agitó por 2 horas. La mezcla se vertió en una columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano y se concentró para dar 4,5-dicloroisotiazol-3-carbaldehído como un sólido blanco (193 mg, 65%). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 9.96 (s, 1H).
Se disolvió clorhidrato de (S)-1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-ilamina (100 mg, 0.46 mmol) en metanol (2 mL). Se agregó trietilamina (70 , 0.51 mmol) y 4,5-dicloroisotiazol-3-carbaldehído (93 mg, 0.46 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó borohidruro de sodio (28 mg, 0.74 mmol) y se agitó por 1 hora. La mezcla se diluyó con metanol y se vertió en una columna de Dowex® 50wx-4-200 (3 g). Se lavó con metanol y se desechó lo lavado, después se eluyó con trietilamina en metanol al 5%. Se concentró para dar el compuesto del título como un residuo. El residuo se disolvió en metanol, se agregó HCl 1N en metanol (2 ml). Se concentró a al menos seco, se agregó acetonitrilo y se agitó durante la noche para dar un sólido. Lo sólido se filtró, se lavó con acetonitrilo, se secó en un horno a vacío a 50ºC para dar el compuesto del título como su sal de clorhidrato (120 mg, 68%). δ 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.54-7,53 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 8.8, 2.6 Hz), 4.57 (s, 2H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 3H), 3.39-3.33 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), MS (ES): m/z = 347 [M+H].
EJEMPLO 71
(S)-4-Cloro-2-fluorobencil-[1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-amina
Se disolvió clorhidrato de 1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrol
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Translation education
Bachelor's degree - HUMANITAS, A. C.
Experience
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