This site uses cookies.
Some of these cookies are essential to the operation of the site,
while others help to improve your experience by providing insights into how the site is being used.
For more information, please see the ProZ.com privacy policy.
This person has a SecurePRO™ card. Because this person is not a ProZ.com Plus subscriber, to view his or her SecurePRO™ card you must be a ProZ.com Business member or Plus subscriber.
Affiliations
This person is not affiliated with any business or Blue Board record at ProZ.com.
Services
Translation, Editing/proofreading
Expertise
Specializes in:
Environment & Ecology
Medical (general)
Medical: Health Care
Medical: Pharmaceuticals
Chemistry; Chem Sci/Eng
Biology (-tech,-chem,micro-)
Genetics
Also works in:
Food & Drink
Medical: Dentistry
Cosmetics, Beauty
Agriculture
Electronics / Elect Eng
Mechanics / Mech Engineering
Botany
Energy / Power Generation
Medical: Cardiology
Medical: Instruments
Nutrition
Livestock / Animal Husbandry
Zoology
Patents
Anthropology
Religion
More
Less
Blue Board entries made by this user
0 entries
Payment methods accepted
Visa
Portfolio
Sample translations submitted: 12
English to Russian: Ventilation and Oxygenation General field: Medical Detailed field: Medical (general)
Source text - English Hypoxia and hypercapnia are potent cerebral vasodilators and should be avoided in patients with cerebral edema20,71,85. It is recommended that any patients with GCS scores less than or equal to 8 and those with poor upper airway reflexes be intubated preemptively for airway protection7,20. This strategy is also applicable to patients with concomitant pulmonary disease, such as aspiration pneumonitis, pulmonary contusion, and acute respiratory distress syndrome. Levels of PaCO2 should be maintained that support adequate rCBF or CPP to the injured brain, and a value of approximately 35 mmHg is a generally accepted target in the absence of ICP elevations or clinical herniation syndromes. Avoidance of hypoxemia and maintenance of PaO2 at approximately 100 mmHg are recommended20,71,86. One major concern is the deleterious role of positive-pressure ventilation (which may be required to maintain adequate oxygenation) on cerebral edema that results from elevations in central venous pressures and impedance of cerebral venous drainage
Translation - Russian Вентиляция легких и оксигенация
Гипоксия и гиперкапния – это мощные мозговые вазодилятаторы, и их развития необходимо избегать у больных с отёком мозга [20,71,85]. Всем пациентам, у которых с количество баллов по шкале GCS меньше или равно 8, и пациентам со слабыми рефлексами верхних дыхательных путей рекомендуется проводить интубацию преимущественно для защиты дыхательных путей [7,20]. Эта стратегия также применима к пациентам с сопутствующей легочной патологией, такой как аспирационный пневмонит, легочная контузия и острый респираторный дистресс-синдром. Уровень напряжения CO2 в альвеолах необходимо поддерживать на таком уровне, чтобы обеспечить уровень адекватного регионарного церебрального кровотока или давления легочного кровотока к пораженному мозгу, и его величина около 35 мм рт. ст. – это общепринятый целевой уровень при отсутствии повышения внутричерепного давления или клинических синдромов образования грыжи. Рекомендуется предупреждение развития гипоксемии и поддержание уровня напряжения O2 в альвеолах около 100 мм рт. ст. [20,71,86]. Одной из основных проблем является негативное влияние вентиляции с положительным давлением (которая может быть необходима для поддержания адекватной оксигенации) на отёк мозга, который является следствием повышения в давления в центральных венах и импеданса мозгового венозного оттока.
regional cerebral blood flow (rCBF) регионарный церебральный кровоток
cerebral perfusion pressure ( CPP) давление легочного кровотока
intracranial pressure (ICP) – внутричерепное давление
Glasgow Coma Scale (GCS) Шкала комы Глазго (ШКГ), Глазго-шкала тяжести комы
Russian to English: Особенности применения General field: Medical
Source text - Russian С осторожностью применяют при артериальной гипотензии, нарушении сердечного ритма, особенно при брадикардии, гипертиреоидизме, болезни Аддисона, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, на фоне приема антихолинергических средств, у детей, болеющих миастенией, на фоне приема антибактериальных препаратов, которые обладают антидеполяризующим эффектом (неомицин, стрептомицин, канамицин и др.). В результате совпадения клинических симптомов миастенического криза (при недостаточной терапевтической дозе препарата) и холинергического криза (как результат передозировки) необходимо проведение тщательной дифференционной диагностики.
Препарат преимущественно влияет на периферическую нервную систему и, в результате указанного блокирующего эффекта, способствует усилению действия ацетилхолина на органы и ткани, восстановлению нервно-мышечной проводимости.
Translation - English The application details
The drug must be used with caution in patients with hypotension, cardiac arrhythmias (particularly in bradycardia), hyperthyroidism, Addison's disease, gastric ulcer, and duodenal ulcer, in patients taking anticholinergic drugs, in children suffering from myasthenia, in patients using antibiotics with antidepolarizing effect (neomycin, streptomycin, kanamycin, etc.). A thorough differential diagnosis must be provided in the case of the coincidence of clinical symptoms of myasthenic crisis (in the case of insufficient therapeutic dose of the drug), and cholinergic crisis (as a result of the overdosing).
The drug primarily affects the peripheral nervous system and, as a result of the blocking effect, enhances the action of acetylcholine in organs and tissues, and promotes a recovery of neuromuscular conduction.
German to Russian: Antihypertensive Therapie beim älteren Hypertoniker General field: Medical Detailed field: Medical: Cardiology
Source text - German Antihypertensive Therapie beim älteren Hypertoniker
Matthias Leschke
KARDIOFORUM 3 2009
Früher haben wir in unserer medizinischen Ausbildung die Formel systolischer Blutdruck = 100 + Lebensalter als Therapieziel älterer Hypertoniker gelernt. Diese Formal gehört der Vergangenheit an. Auch beim älteren Patienten mit arterieller Hypertonie sollte leitlinienkonform ein Blutdruckwert von unter 140/90 mmHg angestrebt werden. Der systolische Blutdruck ist ab dem 50. Lebensjahr der stärkste Prognoseprädiktor kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die isolierte systolische Hypertonie des älteren Patienten ist genauso gefährlich wie die kombinierte Bluthochdruckform und muss dementsprechend konsequent behandelt werden. Die Beziehung zwischen systolischem Blutdruck und dem relativen Risiko eines tödlichen Schlaganfalls ist steiler als die Beziehung zum relativen Risiko eines koronaren Todes. Diesem Zusammenhang liegt eine enge ätiologische Beziehung zwischen systolischem Blutdruck und Schlaganfall zugrunde. Deshalb hat die Behandlung der arteriellen Hypertonie zur Reduktion des Schlaganfalls mit der damit verbundenen Reduktion von Letalität und Morbidität beim älteren Hypertoniker besondere Bedeutung, die aufgrund der demographischen Entwicklung der Gesellschaft noch weiter zunehmen wird. Im zunehmenden Alter fällt der diastolische Blutdruck auch infolge des Nachlassens der Gefäßelastizität der Widerstandsgefäße ab, so dass die isolierte systolische Hypertonie im Alter die weitaus häufigste Hypertonieform darstellt. Aufgrund dieser Blutdruckentwicklung zeigt sich im Alter eine Zunahme der Blutdruckamplitude bzw. des Pulsdruckes (pulse pressure = systolischer Blutdruck – diastolischer Blutdruck). Der erhöhte Pulsdruck ist ab dem 55. Lebensjahr mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert (2).
Deshalb sollte bei der Behandlung älterer Patienten mit insbesondere isolierter systolischer Hypertonie der diastolische Blutdruck unter der antihypertensiven Therapie konsequent beachtet werden, um unerwünschte Effekte auf die Organperfusion während der Diastole infolge zu niedriger Blutdruckwerte zu verhindern. Die Prävalenz der arteriellen Hypertonie bei Älteren steigt in der Altersgruppe ab 65 Jahren bei Männern auf über 70 % und bei Frauen auf über 60% an, wobei in der überwiegenden Mehrzahl der Patienten eine isolierte systolische arterielle Hypertonie vorliegt (3).
Pathophysiologische Veränderungen
Mit zunehmendem Alter kommt es zu einem Nachlassen der Gefäßelastizität und damit zu einer Zunahme der Steifigkeit der großen Arterien und Widerstandsgefäße. Degenerative Veränderungen des Elastins, eine Zunahme des Kollagengehaltes und andere altersbedingte Umbauprozesse der Gefäßwand sowie funktionelle Veränderungen mit Verschlechterung der Endothelfunktion sind dafür verantwortlich. Aus pathophysiologischer Sicht werden diese Phänomene als Nachlassen der Windkesselfunktion beschrieben.
Diese altersbedingten Veränderungen führen zu einem Anstieg der Pulswellengeschwindigkeit und der Pulswellenreflexion und damit des systolischen Blutdruckes und der Blutdruckamplitude. Deshalb gilt die Messung der Pulswellengeschwindigkeit als Maß für die arterielle Steifigkeit der Arterien und wird mittlerweile als ein unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor beschrieben (4). Parallel zu den beschriebenen Veränderungen im arteriellen Gefäßsystem kommt es im Alter zu einer Verschlechterunger Nierenfunktion.
Neben den altersbedingten Faktoren, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen, ist die arterielle Hypertonie der entscheidende Faktor für eine Progression der Nierenfunktionseinschränkung. Die Nierenfunktionseinschränkung sollte aufgrund der unzureichenden Beurteilung der Nierenfunktion unter Berücksichtigung der Kreatininwerte nach der glomerulären Filtrationsrate, die relativ gut über die MDRD-Formel geschätzt werden kann, bestimmt werden. Eine reduzierte glomeruläre Filtrationsrate ist ein abhängiger Prädiktor der kardiovaskulären Letalität und Morbidität. Deshalb ist die Nierenfunktion als prognostischer Faktor beim älteren Hypertoniker besonders relevant, aber auch entscheidend in der Beurteilung potenzieller Auswirkungen einer Diuretika-Therapie auf mögliche Volumen- und Elektrolytstörungen bei Älteren, die eine eingeschränkte Volumen- und Elektrolyttoleranz aufweisen.
Evidenz der antihypertensiven Therapie beim älteren Hypertoniker
Bisherige randomisierte kontrollierte Studien konnten eindeutig zeigen, dass eine antihypertensive Therapie beim älteren Patienten sowohl mit systolischer als auch diastolischer arterieller Hypertonie die kardiovaskuläre Morbidität und Letalität senkt. Bisher lagen allerdings noch keine gesicherten Daten zur Behandlung von Hypertonikern über 80 Jahren vor.
Erst in einer jüngst publizierten Studie (HYVET) wurden Hypertoniker im Alter von über 80 Jahren mit einem systolischen Blutdruck von 160 mmHg und höher mit einem Diuretikum und gegebenenfalls zusätzlich mit einem ACE-Hemmer behandelt. Als Zielblutdruck wurde ein Wert von unter 150/80 mm Hg angestrebt. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe war in der aktiv behandelten Gruppe der primär kombinierte Endpunkt, bestehend aus tödlichen und nicht-tödlichen Schlaganfall, um 30 % nicht signifikant reduziert (1).
Die weiteren sekundären Endpunkte, wie kardiovaskuläre Letalität und Gesamtletalität waren allerdings deutlich und hochsignifikant reduziert. Aufgrund dieser Studie liegen erstmals evidenzbasierte Daten zur Behandlung von Hypertonikern über 80 Jahren vor. Während damit der Zusammenhang zwischen Blutdrucksenkung und Schlaganfallrisikoreduktion als eindeutig belegt ist, sind die Effekte einer Blutdrucksenkung auf die Entwicklung kognitiver Funktionsstörungen, insbesondere aber auch auf die Entwicklung einer in der älteren Bevölkerung häufig vorliegenden Demenz, weniger gut dokumentiert. In einer Substudie der HYVET-Studie wurde der Einfluss der antihypertensiven Therapie auf die kognitive Funktion und die Demenz untersucht. Im Gegensatz zu der kardiovaskulären Risikoreduktion in der HYVET-Studie zeigte die antihypertensive Behandlung im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf die Abnahme kognitiver Fähigkeiten und auf die Progression bzw. das Auftreten einer Demenz. Möglicherweise waren die Patienten zu alt, um signifikante Effekte auf die kognitive Funktion zu erzielen, oder die Behandlungsdauer war zu kurz. Demnach sollte bei älteren Patienten über 80 Jahren ein Zielblutdruck von unter 150/90 mmHg angestrebt werden. Eine Kombination aus Diuretika und ACE-Hemmer bzw. AT1-Blocker erscheint nach bisherigen Daten besonders wirksam, wobei auf eine zu starke Absenkung des diastolischen Blutdruckes insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung geachtet werden sollte. Schließlich zeigen neuere Daten, dass Patienten speziell mit koronarer Herzerkrankung bei zu starker Absenkung der diastolischen Blutdruckwerte ein erhöhtes koronares Risiko entwickeln können (5).
Differentialtherapie und Nebenwirkungen
Im Gegensatz zu Diuretika, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmern und AT1-Blockern scheinen Betablocker bei älteren Patienten mit unkomplizierter Hypertonie insbesondere im Hinblick auf die Schlaganfallprävention unterlegen zu sein. Dennoch haben Betablocker bei älteren Patienten, insbesondere bei kardialen Erkrankungen wie einer systolischen Herzinsuffizienz oder einer koronaren Herzerkrankung, aber auch bei tachykarden Herzrhythmusstörungen eine unveränderte Relevanz. Für die Auswahl von Antihypertensiva beim älteren Hypertoniker spielen weitere Risikofaktoren, Endorganschädigungen sowie manifeste kardiovaskuläre Erkrankungen und altersbedingte Beschwerden eine große Rolle. Bei einer Tendenz zu bradykarden Herzrhythmusstörungen sollten Betablocker und Antisympathotonika nur mit Vorsicht verordnet werden. Bei einer häufig im Alter vorhandenen depressiven Grundstimmung sollten Betablocker zur antihypertensiven Therapie nicht eingesetzt werden. Diuretika und Alpha1-Blocker sind besonders ungünstig bei vorhandener Inkontinenz. Kalziumantagonisten können die Darmmotorik verstärken.
Insbesondere Diuretika können eine häufig im Alter vorliegende Orthostase-Symptomatik intensivieren. Deshalb sollte grundsätzlich bei älteren Patienten der Blutdruck im Sitzen und Stehen gemessen werden. Ferner sollte jede antihypertensive Medikation vorsichtig und niedrig dosiert eingeleitet werden, um orthostatische Nebenwirkungen zu vermeiden.
Eine 24-Stunden-Blutdruckmessung kann insbesondere kritische Blutdruckabfällein der Nacht detektieren, die zu kritischen Myokardischämien führen können. Bei älteren Patienten sollte die Diuretika-Therapie sorgfältig anhand der Retentions- und der Elektrolytwerte überprüft werden. Bei normaler Nierenfunktion sollten Schleifendiuretika aufgrund ihres relativ rasch einsetzenden Effektes und der größeren Wirkstärke eher vermieden werden. Schließlich sind ältere Patienten durch Hypovoliämie und Hyponatriämie besonders gefährdet.
Bei der Anwendung von ACE-Hemmern und AT1-Blockern sollte berücksichtigt werden, dass bestimmte Faktoren, wie Diabetes mellitus, Azidose und die Applikation von nephrotoxischen Substanzen zur Hyperkaliämie prädisponieren können. Die Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), die auch zu einer Blutdruckerhöhung führen kann, darf nur unter besonderer Kontrolle der Nierenfunktion erfolgen.
Insgesamt liegen erstmals gesicherte Daten einer kardiovaskulären Risikoreduktion bei älteren Hypertonikern über 80 Jahren durch eine anithypertensive Therapie mit Diuretika und ACE-Hemmern mit einer Blutdrucksenkung auf einen Zielblutdruck unter 150/90 mmHg vor. Trotz der demographischen Entwicklung unserer Bevölkerung und der damit zunehmenden Zahl älterer Hypertoniker im Alter über 75 Jahren haben sich diese aktuellen Aspekte zur antihypertensiven Therapie in der Praxis noch nicht durchgesetzt.
Literatur
(1) Beckett NS et al. Treatment…N Engl J Med 2008; 358:1887–1898
(2) Mancia G et al. Guidelines … J Hypertens 2007; 25:1105–1187
(3) Meisinger C et al. Regional… J Hypertens 2006; 24:293–99
(4) O`Rourke MF Adji A An updated clinical primer… Curr Opin Cardiol 2005; 20:275–281
(5) Peters R et al. Incident dementia and blood pressure… Lancet Neurol 2008; 7:683–89
Раньше при лечении пожилых гипертоников в качестве терапевтической цели нас, студентов-медиков, учили применять формулу: систолическое кровяное давление = 100 + возраст. Эта формула давно устарела. У пожилых пациентов с артериальной гипертонией (АГ) врачи должны также стремиться достижению целевого артериального давления (АД) менее 140/90 мм рт.ст. Систолическое кровяное давление (САД) является самым верным прогностическим показателем сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) у лиц старше 50 лет.
Изолированная систолическая АГ у пожилых пациентов так же опасна, как комбинированная форма гипертонии и должна лечиться соответствующим образом. Связь САД с относительным риском смерти от апоплексического удара выражена сильнее, чем с относительным риском коронарной смерти. В основе этого лежит тесная этиологическая связь между САД и апоплексическим ударом. Поэтому лечение АГ у пожилых пациентов для снижения риска апоплексического удара, и связанного с ним снижения летальности и заболеваемости, имеет особенное значение, которое еще более возрастет по причине демографической динамики. С возрастом у пожилых людей происходит также снижение диастолического АД (ДАД) вследствие ослабления эластичности сосудов, поэтому изолированная систолическая АГ представляет у пожилых самую распространенную форму гипертонии. На основе увеличения АД с возрастом происходит рост амплитуды АД и, соответственно, пульсового давления (пульсовое давление = САД – ДАД). К 55 годам повышенное пульсовое давление ассоциировано с повышенным риском ССЗ (2).
Поэтому при гипотензивной терапии пожилых пациентов, в частности с изолированной систолической гипертонией, необходимо обращать внимание на ДАД для предупреждения развития нежелательные эффектов на перфузию органа во время диастолы вследствие слишком низкого АД. Артериальная гипертония у пожилых растет преимущественно в возрастной группе лиц старше 65 лет: у мужчин – более чем на 70% и у женщин – более чем на 60%, причем в преобладающем большинстве случаев присутствует изолированная систолическая АГ (3).
Патофизиологические изменения
С возрастом происходит снижение эластичности сосудов, и вместе с тем, увеличение жесткости крупных артерий и сопротивления сосудов. Это определяется дегенеративными изменениями эластина, увеличением количества коллагена и другими процессами возрастных изменений сосудистой стенки, а также функциональными изменениями с ухудшением функции эндотелия. С патофизиологической точки зрения эти феномены описываются как ослабление функции Windkesselfunktion (Windkessel - воздушная камера, ресивер).
Эти старческие изменения ведут к росту скорости пульсовых волн и их отражения и, вместе с тем, САД и амплитуды АД. Поэтому измерение скорости пульсовых волн считается показателем жесткости артерий и описывается, между тем, как независимый сердечнососудистый фактор риска (4). Параллельно с описанными изменениями артерий, у пожилых происходит также ухудшение функции почек.
Наряду со старческими факторами, которые ведут к почечной дисфункции, артериальная гипертония является решающим фактором ее прогрессирования. Почечная дисфункция должна определяться на основе оценки недостаточности почечной функции с учетом уровня креатинина, о котором судят по скорости гломерулярной фильтрации, которая может относительно хорошо оценена по формуле MDRD. Снижение скорости гломерулярной фильтрации – это зависимый предиктор сердечнососудистой заболеваемости и смертности. Поэтому у пожилых гипертоников особенно важно учитывать состояние функции почек как прогностического фактора, а также потенциальное влияние терапии мочегонными средствами на возможные нарушения объема жидкости и электролитов, поскольку пожилые люди хуже переносят отклонения этих параметров.
Данные по антигипертензивной терапии у пожилых гипертоников
Ранее проведенные рандомизированные контролируемые исследования однозначно показали, что антигипертензивная терапия у пожилых пациентов, как с систолической, так и диастолической АГ, снижает сердечнососудистую заболеваемость и смертность. До недавнего времени, однако, не было надежных данных по лечению гипертоников старше 80 лет.
Только в недавно опубликованном исследовании (HYVET) имели дело с гипертониками в возрасте старше 80 лет с САД 160 мм рт. ст. и выше, принимавших диуретик и, при необходимости, дополнительно ингибитор АПФ. Целевым АД было значение менее 150/80 мм рт. ст. Группой сравнения служили пациенты, получавшие плацебо; в исследуемой группе первичная комбинированная конечная точка, которая состояла из летального и нелетального апоплексического удара, недостоверно снизилась на 30% (1).
Однако, следующие вторичные конечные точки, такие как сердечнососудистая смертность и общая смертность, показали четкое снижение с высоким уровнем достоверности. На основе этого исследования впервые были получены данные по лечению гипертоников старше 80 лет. В то время как связь между уменьшением АД и снижением риска апоплексического удара однозначная, влияние снижения АД на развитие нарушений когнитивной функции, в частности, на развитие распространенного старческого слабоумия, доказано в меньшей степени. В подветви исследования HYVET изучалось влияние антигипертензивной терапии на когнитивную функцию и слабоумие.
В противоположность снижению сердечнососудистого риска в исследовании HYVET, в сравнении с группой плацебо, антигипертензивная терапия не оказала никакого влияния на снижение когнитивных способностей и на прогрессирование слабоумия. Возможно, пациенты были слишком стары для достижения достоверного эффекта на когнитивную функцию, или срок лечения был слишком мал. Следовательно, у пожилых пациентов старше 80 лет нужно стремиться к целевому АД менее 150/90 мм рт. ст. На основе последних данных, комбинация мочегонных средств и ингибиторов АПФ или блокаторов AT1 выглядит особенно эффективной; причем нужно обратить внимание на слишком сильное снижение диастолического АД, в частности, у пациентов с ИБС. Наконец, последние данные показывают, что у пациентов, особенно с ИБС, может быть повышенный коронарный риск при слишком сильном снижении уровня диастолического АД (5).
Дифференцированное лечение и побочные эффекты
У пожилых пациентов с неосложненной гипертонией бета-блокаторы, видимо, уступают мочегонным средствам, антагонистам кальция, ингибиторам АПФ и блокаторам AT1, в частности, в отношении предупреждения апоплексического удара. Тем не менее, бета-блокаторы у пожилых пациентов, в частности, при таких сердечных заболеваниях, как систолическая сердечная недостаточность или коронарная патология, а также тахикардия всегда приносят облегчение. При выборе антигипертензивного средства у пожилых гипертоников большую роль играют широкий спектр факторов риска, повреждения конечного органа, а также явные сердечнососудистые заболевания и старческие недомогания. При тенденции к брадикардии бета-блокаторы и средства, снижающие симпатический тонус, должны назначаться очень осторожно. При наличии депрессивного состояния, которое часто бывает у стариков, бета-блокаторы для гипотензивной терапии не должны назначаться. Мочегонные средства и альфа-1-блокаторы особенно неблагоприятны, если присутствует недержание мочи. Антагонисты кальция могут усиливать моторику кишечника.
Часто встречающийся у стариков симптом ортостаза особенно могут усиливать мочегонные средства. Поэтому принципиально проводить измерение АД у возрастных пациентов в положении сидя и стоя. В дальнейшем гипотензивная терапия должна начинаться осторожно и с низких доз во избежание побочного ортостатического эффекта.
Измерение АД в течение 24 ч может, в частности, выявить его резкое снижение ночью, которое может привести к критической ишемии миокарда. У возрастных пациентов при терапии диуретиками задержка жидкости и уровень электролитов должны быть под строгим контролем. При нормальной функции почек надо избегать применения петлевых диуретиков из-за их относительно быстрого эффекта и сильного действия. Наконец, у возрастных пациентов особенно критичными являются гиповолюмия и гипонатриемия.
При применении ингибиторов АПФ и AT1-блокаторов надо учитывать, что определенные факторы, такие как сахарный диабет, ацидоз и применение нефротоксических субстанций могут предрасполагать к гиперкалиемии. Прием нестероидных противоревматических средств, который также может вести к повышению АД, можно проводить только под тщательным контролем функции почек.
В целом, впервые получены подтвержденные данные о снижении сердечнососудистого риска у пожилых гипертоников старше 80 лет при гипотензивной терапии диуретиками и ингибиторами АПФ со снижением АД до целевого уровня менее 150/90 мм рт. ст. Вопреки демографической тенденции в нашей популяции, сопровождающейся ростом числа пожилых гипертоников старше 75 лет, эти актуальные аспекты еще не утвердились в практике антигипертензивной терапии.
Список литературы
(1) Beckett NS et al. Treatment…N Engl J Med 2008; 358:1887–1898
(2) Mancia G et al. Guidelines … J Hypertens 2007; 25:1105–1187
(3) Meisinger C et al. Regional J Hypertens 2006; 24:293–99
(4) O`Rourke MF Adji A An updated clinical primer… Curr Opin Cardiol 2005; 20:275–281
(5) Peters R et al. Incident dementia and blood pressure… Lancet Neurol 2008; 7:683–89
English to Russian: TECHNIQUES FOR TREATING MULTIPLEWOUNDS General field: Medical Detailed field: Medical: Instruments
Source text - English Y-connector technique
By applying a Y-connector to the canister tubing, one V.A.C.®Therapy Unit may be used to simultaneously treat multiple wounds on the same patient. If this technique is used, all dressed wound sites must be assessed for seal integrity. The dressing should be collapsed. V.A.C.®GranuFoam® and V.A.C. GranuFoam Silver® Dressings should have a wrinkled appearance. There should be no hissing sounds.
- SensaT.R.A.C.®/T.R.A.C.® Technology only senses one wound site, the side with the post (male port), even when multiple sites are being treated.
- Do not connect infected wounds with non-infected wounds through a Y-connector.
- Do not connect wounds with different etiology in which cross contamination may occur.
-Avoid using a Y-connector to connect wounds that would be optimally treated with differing pressure settings.
-Consider the Y-connector as an extension of canister tubing.
Change the Y-connector at least once a week or more frequently, as indicated, when the canister is changed. Dispose of the Y-connector, the canister tubing and the canister in accordance with specific institution or State Regulations.
Bridging technique
Wounds that are in close proximity to one another on the same
patient and of similar pathologies may also be treated with one V.A.C.® Therapy Unit using a technique known as bridging. The advantage of bridging is that it requires only one piece of tubing, which may be more convenient for the patient.
Step-by-step bridging guidelines:
1. Protect intact skin between the two wounds with a piece of V.A.C.® Drape or other skin barrier such as a hydrocolloid dressing or a vapor-permeable adhesive film dressing.
2. Place foam dressing in both wounds, then connect the two wounds with an additional piece of foam, forming a bridge. All foam pieces must be in direct contact with each other.
3. It is important to place the SensaT.R.A.C.®/T.R.A.C.® Pad in a central location to ensure that exudate from one wound is not drawn across the other wound.
4. It is not recommended to bridge wounds of different etiologies or to bridge an infected wound to a non-infected wound.
TECHNIQUES FOR TUNNELING AND SINUS TRACTS
V.A.C.® WhiteFoam Dressing is recommended for use in tunnels. Always cut the V.A.C.® WhiteFoam Dressing wider at one end and narrow at the other. This will ensure that the opening to the tunnel or sinus tract remains patent until the distal portion of the tunnel has closed. Continuous therapy should always be used until the tunnel has completely closed.
Do not place foam into blind or unexplored tunnels.
Translation - Russian Клинические рекомендации по лечению методом V.A.C.®
МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ МНОЖЕСТВЕННЫХ РАН
Метод Y-моста
Путем подсоединения Y-моста к фильтрующей трубке можно использовать одно устройство V.A.C.® для одновременного лечения у одного пациента нескольких ран. При использовании этой методики для всех поврежденных мест под повязкой должна быть обеспечена целостность изоляции. Повязка должна быть спавшейся. Перевязочные материалы V.A.C.®GranuFoam® и V.A.C. GranuFoam Silver® должны иметь сморщенную поверхность. Не должно быть свистящих звуков.
- Метод SensaT.R.A.C.®/T.R.A.C.® применяется только к одному поврежденному участку со стороны штифта даже в том случае, если проводится лечение нескольких участков.
- Не соединяйте Y-мостом инфицированные раны с неинфицированными.
- Не соединяйте раны различной этиологии, при этом может произойти перекрестная контаминация.
- Избегайте применения Y-моста для соединения ран, для лечения которых оптимальным будет наложение повязки с различным давлением.
- Имейте в виду, что Y-мост является продолжением фильтрующей трубки.
Меняйте Y-мост как минимум раз в неделю или чаще, как указано, при замене фильтрующей коробки. Заменяйте Y-мост, фильтрующие трубки и коробку в соответствии со специальными инструкциями или государственными стандартами.
Методика создания моста
С помощью установки V.A.C.® можно также лечить раны у одного пациента, расположенные близко друг от друга и имеющие одинаковую патологию, с применением метода, известным под названием моста. Преимущество моста состоит в том, что требуется только один кусок трубки, что может быть более удобно для пациента.
Пошаговое руководство создания моста:
1. Для защиты интактной кожи между двумя ранами используйте кусок салфетки V.A.C.® или другой защитный материал для кожи, например, гидроколлоидное покрытие или паропроницаемые поглощающие пленочные покрытия.
2. Наложите губчатую повязку на обе раны, затем соедините две раны дополнительным куском губки, образуя мост. Все куски губки должны быть в непосредственном контакте друг с другом.
3. Важно поместить в центре прокладку SensaT.R.A.C.®/T.R.A.C.®, что будет препятствовать просачиванию экссудата из одной раны в другую.
4. Не рекомендуется соединять мостом раны различной этиологии или инфицированную рану с неинфицированной.
МЕТОДИКА ТУННЕЛИРОВАНИЯ И СИНУСНЫХ КАНАЛОВ
Для туннелирования рекомендуется повязка V.A.C.® WhiteFoam. Отрезайте повязку V.A.C.® WhiteFoam таким образом, чтобы она а была шире с одного конца и уже с другого. Это гарантирует то, что открытый конец туннеля или синусного тракта будет доступным, в то время как дистальная часть туннеля будет закрыта. Непрерывная терапия должна проводиться до тех пор, пока туннель полностью не закроется.
Не накладывайте губку на слепые или неиспользуемые туннели.
English to Russian: A New Approach to Drug Therapy in Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) General field: Medical Detailed field: Medical (general)
Source text - English A New Approach to Drug Therapy in Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH)
J. FEHÉR and G. LENGYEL
Second Department of Medicine, Medical Faculty, Semmelweis University, Budapest, Hungary
Liver steatosis is a common human disease, most often caused by long-term alcohol consumption. Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is characterized by similar histopathological features to those observed in alcoholic liver disease, but occurs in the absence of significant alcohol consumption. Several aetiological factors contribute to NASH: obesity, type 2 diabetes mellitus, hyperlipidaemia, preg- nancy, different chemical intoxications, parenteral nutrition, jejeuno-ileal bypass, chronic inflammatory bowel disease, nutritional protein deficiency and congenital metabolic disorders. Biochemically, oxidative stress and lipid peroxidation and their ensuing damage are implicated in the pathogenesis of NASH and alcoholic steatohepatitis (probably resulting from free fatty acids in the mitochondria, and induction of the cytochrome P45O isoform CYP2E1 in hepatocytes and Kupffer's cells). This paper deals with the pathomechanisms, clinical findings and currently available therapies for NASH. The potential use of metadoxine in the treatment of NASH is also discussed.
KEY WORDS: METADOXINE; THERAPY; NON-ALCOHOLIC PATHOGENESIS; PATHOLOGYPATHOGENESIS; PATHOLOGY
Introduction
Liver steatosis, the accumulation of excess fat in the liver, is a well-documented hepatic disease. It may exist with cellular inflammatory reactions (referred to as steatohepatitis) or without such reactions. The predominant form of this liver disease is caused by chronic over-consumption of alcohol, but it can also occur in the absence of significant alcohol consumption. The term ‘non-alcoholic steatohepatitis (NASH)’ was introduced in 1980,1 but the histopathological features of this form of fatty liver were described in the 1960s.2 Common causes of lipid accumulation in the liver are: alcohol abuse, obesity, diabetes and dyslipidaemias.3 Liver changes may be reversed once the causative factors are removed, or can progress to inflammatory infiltration, fibrosis and eventually cirrhosis. Many cases of cryptogenic (non-fatty) cirrhosis probably result from NASH, such that steatosis is no longer identifiable.4 NASH may be regarded as an acquired metabolic disease of the liver, resulting in deposition of triglycerides within hepatocytes, which may progress to necroinflammation, fibrosis and cirrhosis.5 This paper aims to analyse the published literature, summarize the pathogenesis, pathology and clinical picture of this disease, and recommend treatments to prevent NASH from resulting in end-stage liver disease.
Pathogenesis
Triglyceride accumulation in liver cells may be a consequence of decreased fatty acid oxidation, increased fatty acid synthesis or decreased triglyceride release from the liver. The most frequent causes of NASH are shown in Table 1, and conditions leading to the development of fatty liver and their pathomechanisms are listed in Table 2. As Table 2 shows, the mode of accumulation of fat in the liver changes, depending on the cause of steatosis. It is unclear how or why steatosis progresses to steatohepatitis and subsequent severe liver dysfunction. The most crucial phase of NASH is development of inflammation in the liver tissue, and fibrogenesis within cells.
Oxidative stress and lipid peroxidation have been implicated, probably as a result of the following events:5 – 7 increased free fatty acid concentrations in mitochondria results in saturation of mitochondrial β-oxidation, and excess oxygen-centred free radicals and lipid peroxides; in addition, the cytochrome P450 enzyme CYP2E1 is induced in hepatocytes by free fatty acids and ketones.8,9 As a result, diabetes and obesity are the greatest risk factors for NASH. These biochemical alterations are known to induce activation of non-parenchymal cells in the liver that are involved in inflammatory reactions and fibrogenesis. Within the space of Disse, hepatic stellate cells are the primary producers of the extracellular matrix. Following any liver injury, stellate cells are activated and increase expression of α-smooth muscle actin (α-SMA),10 a phenomenon that has been verified in inflammatory conditions associated with fibrosis, including chronic hepatitis C.11 Hepatic stellate cell activation also correlates with hepatic steatosis in cases without necroinflammatory changes,12 although a significant association between the grade of steatosis and α-SMA staining was not found in a study of 80 patients. The authors suggested that there is a temporal dissociation between stellate cell activation and collagen production in the hepatic acini. In the portal tracts, however, a significant correlation between the extent of α-SMA staining and the grade of portal inflammation and stage of hepatic fibrosis, was found.13 Elevations in serum ferritin, iron and transferrin saturation levels are common in NASH, with a mild increase in hepatic iron staining. Iron overload induces oxidative stress, and therefore may play a role in the pathogenesis of NASH. A significantly increased prevalence of mutations in the HFE gene was found in 57 patients with NASH.14 Patients with the mutations had higher levels of serum alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST), and more severe hepatic histopathological abnormalities than those without mutations. This suggests that hepatic iron is involved in the pathogenesis and progression of NASH in humans.
Pathology
Morphologically, there are macrovesicular and microvesicular forms of liver steatosis and steatohepatitis (Table 3). The former is characterized by the presence of large drops of lipids (mainly triglycerides) in hepatocyte cytoplasm, often displacing the cell nucleus towards the vascular wall. This morphology is usually reversible if the causal factor is eliminated. The most common causes of macrovesicular steatosis are alcohol abuse, obesity, diabetes and dyslipidaemia.15 In the severe microvesicular form of steatosis, hepatocytes are filled with numerous minute droplets of fat which do not fuse together or displace the cell nucleus. This form is caused mainly by free fatty-acid accumulation acids and is characteristic of acute fatty liver of pregnancy (AFLP).15 The pathomechanism of this disease is associated with alterations of β-oxidation of fatty acids in the mitochondria, and increased esterification of very low-density lipoproteins (VLDL). The excess unsaturated fatty acids change intracellular transport metabolism and VLDL excretion, which causes alterations in gluconeogenesis and oxidative phosphorylation and leads to the release of numerous endogenous substances, such as tumour necrosis factor (TNF), nitrogen oxide or α-interferon.
James and Day classified the pathological alteration in NASH5 and distinguished three forms:
(i) Fat alone;
(ii) Steatohepatitis;
(iii) Fibrosis.
Fat alone (stage 1) is characterized by macrovesicular, microvesicular or mixed forms of liver steatosis. In steatohepatitis (stage 2) intra-acinar inflammation, ballooning hepatocytes, Mallory bodies or liver cell necrosis (which may include periodic acid-Schiff with diastase positive macrophages) can be found. Fibrosis (stage 3) may be pericellular, perivenular or associated with liver cirrhosis. These authors emphasize two ideas regarding NASH pathology:
(i) All NASH stages, from pure fatty liver to end-stage cirrhosis, may be histologically indistinguishable from alcoholinduced liver disease;
(ii) In individual cases, no predictable correlation exists between symptoms, abnormality of liver function tests and severity of histological lesions.
Four biopsy patterns that represent the phases through which NASH progresses have also been identified:6 type 1 (fat alone), type 2 (fat and lymphocyte infiltration), type 3 (fat and hepatocyte ballooning) and type 4 (fat and fibrosis/Mallory’s hyaline). In this classification,6 types 2 and 3 roughly correspond to stage 2 (steatohepatitis) in the James and Day nomenclature.
Clinical findings and laboratory data
In fatty liver and steatohepatitis, the clinical findings and laboratory alterations are extremely varied. Up to 90% of patients with fatty liver are asymptomatic. Review of clinico-pathological studies indicates that approximately 75% of NASH patients are female, almost all (69 – 100%) are obese, and about one-third have diabetes mellitus, most commonly non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM).16 Hepatomegaly occurs in many cases, but no other typical clinical signs develop until conventional signs of cirrhosis and its complications emerge.5 Bacon et al.,17 however, found that 53% of 33 NASH patients were male and only 39% of cases were ≥ 10% over their ideal body weight. Non-alcoholic steatohepatitis is usually macrovesicular in patients with obesity, diabetes and hyperlipidaemia. When liver alteration is a consequence of chemical toxicity (or a side-effect of drug therapy), microvesicular steatosis is the main pathomorphological alteration observed. Drugs including amiodarone and perhexiline inhibit mitochondrial β-oxidation, and case reports implicate nifedipine, diltiazem, stilboestrol, carbamazepine and tamoxifen as causes of liver alteration.5 Tamoxifen, for example, can induce severe NASH, which in turn may progress to liver cirrhosis.18,19 A case of variegate porphyria was documented during carbamazepine treatment,20 and it was hypothesized that the toxic effects of the drug on hepatic cytochrome P-450 (which is involved in haemoglobin metabolism) could have aggravated pre-existing porphyria and provoked the onset of skin lesions. Anorexia and debility have been associated with severe steatohepatitis and jaundice on rare occasions, and can lead to death from liver failure and coma (possibly resulting from severe hepatocyte organelle injury). In such cases, the cause of NASH is generally severe metabolic liver disease (Table 2). The most frequent anamnestic data, clinical and laboratory findings are listed in Table 4. According to most authors21 the diagnostic criteria required for NASH are: (i) Histological picture of steatohepatitis; (ii) Evidence of minimal or no alcohol consumption (< 40 g/week); (iii) Absence of serological evidence of viral hepatitis. Neither the clinical symptoms, nor the laboratory data, have any diagnostic features specific for NASH – no non-invasive diagnostic method can distinguish between fatty liver and NASH. Various imaging techniques can be used, however, for identifying a diffuse fatty liver. Abdominal ultrasonography is the cheapest radiological method for detecting lipid accumulation in the liver. There are four sonographic findings of diffuse fatty change in the liver:21
Diffuse hyperechoic echotexture (bright liver);
(ii) Increased liver echotexture compared with the kidneys;
(iii) Vascular blurring;
(iv) Deep attenuation
Ultrasound scans of the liver in a healthy person (A) and a patient with non-alcoholic steatohepatitis (bright liver; B) are featured in Fig. 1. As with the histological presentations, these ultrasound data are indistinguishable from ultrasound scans undertaken in patients with alcoholic fatty liver. Liver fat content can be semiquantitated by computed tomography; normally, computed tomographic attenuation values for the liver range between 50 and 75 Hounsfield units (HU). With increasing hepatic steatosis, liver attenuation values decrease by about 1.6 HU for every mg of triglyceride deposited per g of liver tissue.21 Conventional magnetic resonance imaging methods are not useful for diagnosing fatty liver. The histological picture of NASH is characteristic, but the necessity for a liver biopsy to diagnose NASH is arguable. The arguments against a liver biopsy include the generally good prognosis in most cases of NASH, the lack of an established form of effective therapy, and the risks and costs associated with biopsy. A liver biopsy should only be performed to answer specific clinical questions such as: exclusion of cryptogenic hepatitis, ascertainment of degree of fibrosis and determination of long-term prognosis.
NON-ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS IN SPECIAL POPULATIONS
Non-alcoholic steatohepatitis in pregnancy A special form of NASH is AFLP, which may develop late in the third trimester, with unknown aetiology. The occurrence of this disease is very rare, but is more frequent in twin gravidity, with male embryos and in primipara mothers. Mothers are afraid of having further pregnancies, so the impact on subsequent pregnancies is not detectable.22 Acute fatty liver of pregnancy is associated, in some cases, with a fatty-acid metabolism abnormality. This abnormality is a deficiency of the enzyme long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A (CoA) dehydrogenase (LCHAD). LCHAD deficiency is a trifunctional deficiency as LCHAD is one of three enzymatic activities that make up the trifunctional protein of the inner mitochondrial membrane. The enzyme and enzyme complex are required in the initial steps of fatty acid breakdown in many tissues, and the other two activities of the protein are long-chain 2-enoyl-CoA hydratase (LCEH) and long-chain 3-ketoacyl CoA thiolase (LCKT). The protein is an octamer composed of four α subunits, containing the LCEH and LCHAD activities, and four β subunits containing the LCKT activity. This enzyme complex metabolizes long-chain fatty acids, and the LCHAD activity is specific for compounds of C12 – C16 chain length. Genes for the α and β subunits have been localized to chromosome 2.
Table 1 Causes of non-alcoholic steatohepatitis and fatty liver
Chemical compounds
Yellow phosphor, chlorided carbohydrogens, salicylates
Chronic inflammatory bowel diseases
Congenital metabolic diseases
Abetalipoproteinaemia, cholesterol ester storage disease, cystic fibrosis, enzyme alterations
involved in the uric acid cycle, galactosaemia, glycogen storage disease type 1, hereditary
fructose intolerancy, homocysteinuria, sphyngolipidosis, tyrosinaemia, Wilson disease.
Diabetes mellitus
Hyperlipidaemia
Intoxication
Jejeuno-ileal bypass
Obesity
Parenteral nutrition
Protein deficiency
Prolonged starvation
Pregnancy
Pharmaceuticals
Amiodarone, bleomycin, corticosteroids, tetracycline, methotrexate, statins, sodium valproate,
tamoxifen
Reye’s syndrome
Table 2 Conditions leading to fatty liver or steatohepatitis and their pathomechanisms
Aetiology Pathomechanism
Ethanol abuse
(i) Increase in fatty acid synthesis as a
consequence of acetyl-coenzyme A
overproduction following alcohol
degradation
(ii) Inhibition of β-oxidation following alcohol
degradation
(iii) Increase in lipolysis caused by alcohol in
adipose tissue
(iv) Increase in lipoprotein synthesis in the liver
with adequate nutrition (alcoholic
hyperlipidaemia = very low density
lipoprotein increase, as a secondary
hyperlipidaemia)
(v) Decrease in protein and lipoprotein
synthesis in malnutrition with chronic
alcohol-induced liver disease
(vi) Alcohol-induced oxidative damage
Diabetes mellitus (absolute or relative insulin
Deficiency) (i) Increased lipolysis in adipose tissue,
increased fatty acid absorption in the liver
(ii) Decreased lipoprotein absorption in
adipose tissue (insufficiency of lipoprotein-
lipase activation as a consequence of
insulin deficiency)
(iii) Lipid peroxidation
Obesity Increased fatty acid deposition in the liver,
(partly from adipose tissue; partly from intestine)
Starvation, protein-energy malnutrition Increased lipolysis, decreased protein synthesis
Toxic alterations (carbon tetrachloride
poisoning from mushrooms, tetracycline) Decreased protein and lipoprotein synthesis in
the liver due to oxidative damage
Table 3
Macrovesicular Microvesicular
Alcohol consumption Acute fatty liver of pregnancy
Obesity Tetracycline, valproic acid
Non-insulin dependent diabetes mellitus Fulminant hepatitis D
Protein-energy malnutrition Hereditary enzyme deficiency in β-oxidation and carbamide cycle
Cachexia Cholesterol ester storage diseases
Long-term total parenteral nutrition
Table 4
Anamnestic data
Asymptomatic
Right upper subcostal complaints (pain,
discomfort)
Fatigue
Oedema (legs)
Pruritus (mainly thorax)
Gastrointestinal bleeding
Ascites (swollen abdomen) Proportion of cases
30 – 40%
50%
~ 50%
< 10%
~ 5%
Very rarely
Very rarel
Clinical signs
Normal conditions
Hepatomegaly
Skin symptoms of liver disease
Oedema
Icterus
Spleen enlargement
Ascites Proportion of cases
20 – 30%
50 – 70%
~ 20%
< 10%
~ 5%
Very rare
Very rare
Biochemical findings
Aspartate aminotransferase (AST)
Serum alanine aminotransferase (ALT)
Alkaline phosphatase
AST/ALT rate
Bilirubin
Albumin
Prothrombin time
Serum markers of iron overload
Hepatic iron index
Immunoglobulins in sera
Anti-nuclear antibody
Abdominal ultrasound
Computed tomography
Magnetic resonance imaging Change in parameter
Up to 4- to 5-fold elevation
Up to 4- to 5-fold elevation
Up to 2-fold elevation
< 1 in most cases
Elevated in late stage
Decreased in late stage
Prolonged in late stage
25 – 50% of cases
< 1.9 in almost every case
Immunoglobulin M levels can be elevated
Low titres in 15 – 20% of cases
Sensitivity 83%, specificity of 100%
Good for semi-quantitative estimation
Little diagnostic value
Table 1 Causes of non-alcoholic steatohepatitis and fatty liver
Chemical compounds
Yellow phosphor, chlorided carbohydrogens, salicylates
Chronic inflammatory bowel diseases
Congenital metabolic diseases
Abetalipoproteinaemia, cholesterol ester storage disease, cystic fibrosis, enzyme alterations
involved in the uric acid cycle, galactosaemia, glycogen storage disease type 1, hereditary
fructose intolerancy, homocysteinuria, sphyngolipidosis, tyrosinaemia, Wilson disease.
Diabetes mellitus
Hyperlipidaemia
Intoxication
Jejeuno-ileal bypass
Obesity
Parenteral nutrition
Protein deficiency
Prolonged starvation
Pregnancy
Pharmaceuticals
Amiodarone, bleomycin, corticosteroids, tetracycline, methotrexate, statins, sodium valproate,
tamoxifen
Reye’s syndrome
Table 2 Conditions leading to fatty liver or steatohepatitis and their pathomechanisms
Aetiology Pathomechanism
Ethanol abuse
(i) Increase in fatty acid synthesis as a
consequence of acetyl-coenzyme A
overproduction following alcohol
degradation
(ii) Inhibition of β-oxidation following alcohol
degradation
(iii) Increase in lipolysis caused by alcohol in
adipose tissue
(iv) Increase in lipoprotein synthesis in the liver
with adequate nutrition (alcoholic
hyperlipidaemia = very low density
lipoprotein increase, as a secondary
hyperlipidaemia)
(v) Decrease in protein and lipoprotein
synthesis in malnutrition with chronic
alcohol-induced liver disease
(vi) Alcohol-induced oxidative damage
Diabetes mellitus (absolute or relative insulin
Deficiency) (i) Increased lipolysis in adipose tissue,
increased fatty acid absorption in the liver
(ii) Decreased lipoprotein absorption in
adipose tissue (insufficiency of lipoprotein-
lipase activation as a consequence of
insulin deficiency)
(iii) Lipid peroxidation
Obesity Increased fatty acid deposition in the liver,
(partly from adipose tissue; partly from intestine)
Starvation, protein-energy malnutrition Increased lipolysis, decreased protein synthesis
Toxic alterations (carbon tetrachloride
poisoning from mushrooms, tetracycline) Decreased protein and lipoprotein synthesis in
the liver due to oxidative damage
Table 3
Macrovesicular Microvesicular
Alcohol consumption Acute fatty liver of pregnancy
Obesity Tetracycline, valproic acid
Non-insulin dependent diabetes mellitus Fulminant hepatitis D
Protein-energy malnutrition Hereditary enzyme deficiency in β-oxidation and carbamide cycle
Cachexia Cholesterol ester storage diseases
Long-term total parenteral nutrition
Table 4
Anamnestic data
Asymptomatic
Right upper subcostal complaints (pain,
discomfort)
Fatigue
Oedema (legs)
Pruritus (mainly thorax)
Gastrointestinal bleeding
Ascites (swollen abdomen) Proportion of cases
30 – 40%
50%
~ 50%
< 10%
~ 5%
Very rarely
Very rarel
Clinical signs
Normal conditions
Hepatomegaly
Skin symptoms of liver disease
Oedema
Icterus
Spleen enlargement
Ascites Proportion of cases
20 – 30%
50 – 70%
~ 20%
< 10%
~ 5%
Very rare
Very rare
Biochemical findings
Aspartate aminotransferase (AST)
Serum alanine aminotransferase (ALT)
Alkaline phosphatase
AST/ALT rate
Bilirubin
Albumin
Prothrombin time
Serum markers of iron overload
Hepatic iron index
Immunoglobulins in sera
Anti-nuclear antibody
Abdominal ultrasound
Computed tomography
Magnetic resonance imaging Change in parameter
Up to 4- to 5-fold elevation
Up to 4- to 5-fold elevation
Up to 2-fold elevation
< 1 in most cases
Elevated in late stage
Decreased in late stage
Prolonged in late stage
25 – 50% of cases
< 1.9 in almost every case
Immunoglobulin M levels can be elevated
Low titres in 15 – 20% of cases
Sensitivity 83%, specificity of 100%
Good for semi-quantitative estimation
Little diagnostic value
FIGURE 1: Ultrasonographic image of the liver of a healthy individual (A) and a patient with non-alcoholic steatohepatitis (NASH) (B). The normal liver (A) shows a homogeneous structure and the diaphragm contour can be clearly seen. Diffuse hyperechoic echotexture (bright liver) and distal attenuation are seen in the liver from the patient with NASH (B), and the diaphragm cannot be distinguished.
Translation - Russian Новые подходы к медикаментозной терапии неалкогольного стеатогепатита (НАСГ)
Дж.Фехер, Г. Ленгиел
Второе медицинское отделение медицинского факультета Семмелвейского университета, Будапешт, Венгрия
Стеатоз печени является распространенным заболевание у человека и в большинстве случаев вызван длительным употреблением алкоголя. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) характеризуется гистопатологическими особенностями, сходными с таковыми при алкогольной болезни печени., но возникает при отсутствии злоупотребления алкоголем. На развитие НАСГ влияет ряд этиологических факторов: ожирение, сахарный диабет 2 типа, гиперлипидемия, беременность, различные химические интоксикации, парентеральное питание, еюноилеальное шунтирование, хроническое воспаление кишечника, недостаток белкового питания и врожденные метаболические нарушения. На биохимическом уровне окислительный стресс, перекисное окисление липидов и соответствующие повреждения вовлечены в патогенез НАСГ и алкогольногог стеатогепатита (возможно, из-за присутствия свободных жирных кислот в митохондриях и индукции изоформы CYP2E1 цитохрома Р450 в гепатоцитах и Купферовских клетках). В этой статье рассматриваются патологические механизмы, клинические исследования и доступная в настоящее время терапия НАСГ. Обсуждается также возможность применения метадоксина для лечения НАСГ.
Введение
Сеатоз печени, т.е. накопление в печени избыточного количества жира, – это хорошо описанное заболевание печени. Оно может сопровождаться реакциями воспаления клеток (стеатогепатит) или без них. В подавляющем большинстве случаев это заболевание вызвано хроническим злоупотреблением алкоголя, но может возникать также при отсутствии его избыточного потребления. Термин «неалкогольный стеатогепатит» (НАСГ) был введен в 1980 г. [1], но гистопатологические особенности этой формы жирной печени были описаны в 1960-х [2].
Накопление липидов в печени обычно вызвано следующими факторами: алкогольной нагрузкой, ожирением, диабетом и дислипидемиями [3]. Изменения в печени могут быть обратимыми при исключении факторов риска или прогрессировать до воспалительной инфильтрации, фиброза и, возможно, цирроза.
Во многих случаях криптогенный (нежировой) цирроз, возможно, вызван НАСГ, из-за того, что стеатоз был долго недиагностирован [4]. НАСГ можно рассматривать как приобретенную метаболическую патологию печени в результате отложения триглицеридов в гепатоцитах, которая может прогрессировать до воспалительного некроза, фиброза и цирроза [5].
Данная статья нацелена на анализ опубликованной литературы, суммирует патогенез, патологию и клиническую картину этого заболевания и предлагает превентивное лечение НАСГ для предотвращения прогрессирования до конечной стадии болезни печени.
Патогенез
Накопление триглицеридов в печени может быть связано со снижением окисления жирных кислот, усилением синтеза жирных кислот или снижением высвобождения триглицеридов из печени. Наиболее частые причины НАСГ представлены в табл. 1, условия, ведущие к развитию ожирения печени и механизмы ее патогенеза перечислены в табл. 2. Табл. 2 показывает, что характер накопления жира в печени определяет изменения и зависит от причины стеатоза.
Неизвестно, каким образом или почему стеатоз прогрессируе в стеатогепатит и соответствующую тяжелую дисфункцию печени. Наиболее критическая фаза НАСГ – это развитие воспаления в ткани печени и внутриклеточный фиброгенез. Окислительный стресс и перекисное окисление липидов вовлечены в этот процесс, возможно, как результат следующих событий [5-7]: увеличение концентрации свободных жирных кислот в минохондриях приводит к максимальному усилению митохондриального β-окисления, избытку свободных радикалов кислорода и перекисей липидов; кроме того, фермент цитохром Р-450 CYP2E1 индуцируется в гепатоцитах свободными жирными кислотами и кетонами [8,9]. В результате диабет и ожирение являются наиболее важными факторами риска развития НАСГ. Эти биохимические изменения, как известно, индуцируют активацию неперенхимальных клеток печени, которые вовлечены в реакции воспаления и фиброгенеза.
Внутри пространства Диссе звездчатые клетки печени являются основными продуцентами внеклеточного матрикса. В результате любого поражения печени звездчатые клетки активируются и усиливают выработку гладкомышечного актина α (α-ГМА) [10] – явление, которое было установлено в условиях воспаления, ассоциированного с фиброзом, включая хронический гепатит С [11].
Активация звездчатых клеток печени коррелирует также со стеатозом печени в случаях без воспалительного некроза [12], хотя в исследовании на 80 пациентах не было обнаружено достоверной ассоциации между уровнем стеатоза и окрашиванием α-ГМА. Авторы предположили, что имеет место временной разрыв между активацией звездчатых клеток и выработкой коллагена печеночными дольками. Тем не менее, в портальном тракте была обнаружена достоверная корреляция между величиной окрашивания α-ГМА, уровнем портального воспаления и стадией фиброза печени [13].
При НАСГ обычно имеют место повышение уровней плазменного ферритина, железа и насыщения трансферрина при умеренном увеличении окрашивания железа печени. Избыток железа индуцирует окислительный стресс и, таким образом, может играть роль в патогенезе НАСГ. Было обнаружено достоверное превалирование мутантного гена HFE у 57 пациентов с НАСГ [14]. У пациентов с мутацией в гене HFE были более высокие уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрасферазы (АСТ) и наблюдались более серьезные гистопатологические нарушения печени. Это подтверждает, что железо печени играет роль в патогенезе и прогрессировании НАСГ у человека.
Патология
С точки зрения морфологии различают макровезикулярную и микровезикулярную формы стеатоза и стеатогепатита печени (Табл. 3). Первая характеризуется присутствием крупных жировых капель (главным образом, триглицеридов) в цитоплазме гепатоцитов, часто смещающих ядро клетки к стенке. Эти морфологические изменения обратимы, если исключены причинные факторы. Наиболее частой причиной макровезикулярного стеатоза является злоупотребление алкоголем, ожирение, диабет и дислипидемия [15].
В случае микровезикулярной формы стеатоза гепатоциты наполнены многочисленными мелкими каплями жира, которые не сливаются вместе и не оттесняют клеточное ядро. Эта форма вызвана, главным образом, накоплением свободных жирных кислот и характерна для острой жировой печени беременных (ОЖПБ) [15]. Механизм патогенеза этого заболевания связан с изменениями β-окисления жирных кислот в митохондриях и усилением этерификации липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Избыток ненасыщенных жирных кислот изменяет внутриклеточный транспорт, метаболизм и экскрецию ЛПОНП, что вызывает изменения глюконеогенеза и окислительного фосфорилирования и ведет к высвобождению многочисленных эндогенных веществ, таких как фактор некроза опухоли (ФНО), оксида азота или α-интерферона.
James и Day классифицировали патологические изменения при НАСГ [5] и определили три формы:
(i) Только ожирение;
(ii) Стеатогепатит;
(iii) Фиброз.
Одно ожирение (стадия 1) характеризуется макровезикулярной, микровезикулярной или смешанной формами стеатоза печени. При стеатогепатите (стадия 2) могут быть обнаружены интраацинарное воспаление, баллонная дистрофия гепатоцитов, тельца Маллори или некроз клеток печени. Фиброз (стадия 3) может быть перицеллюлярным, перивенулярным или ассоциированным с циррозом печени. Эти авторы подчеркивают две идеи относительно патологии НАСГ:
(i) Все стадии НАСГ, от изолированного ожирения печени до цирроза конечной стадии, гистологически могут не отличаться от алкогольной болезни печени;
(ii) В индивидуальных случаях нет прогнозных корреляций между симптоматикой, нарушением функции печени и степенью гистологических повреждений.
Были также определены четыре биопсийных образца, представляющие фазы прогрессирования НАСГ [6]: тип 1 (только жир), тип 2 (жир и инфильтрация лимфоцитов), тип 3 (жир и баллонная дистрофия гепатоцитов) и тип 4 (жир и фиброз/гиалин Маллори). По этой классификации [6] типы 2 и 3 примерно соответствуют стадии 2 (стеатогепатит) по номенклатуре James и Day [5].
Клинические исследования и лабораторные данные
При стеатозе и стеатогепатите клинические данные и лабораторные показатели очень сильно варьируют. До 90 % пациентов в ожирением печени не имеют симптомов. Обзор клинико-патологических исследований показывает, что приблизительно 75 % пациентов с НАСГ – женщины, почти все (69 – 100%) с ожирением, и около 1/3 имеют сахарный диабет, чаще всего инсулиннезависимый (ИНСД) [16]. Во многих случаях присутствует гепатомегеалия, но других типичных клинических признаков цирроза и его осложнений не возникает [5]. Bacon и др. [17], тем не менее, обнаружили, что 53 % из 33 больных НАСГ были мужчины и только 39% имели превышение веса ≥10% по сравнению со своим идеальным весом. НАСГ является чаще всего макровезикулярным у пациентов с ожирением, диабетом и гиперлипидемией.
Когда изменения в печени являются следствием действия химических токсикантов (или побочным эффектом лекарственной терапии), микровезикулярный стеатоз – основное наблюдаемое патоморфологическое изменение.
Лекарственные препараты, включая амиодарон и пергекселин, ингибируют митохондриальное β-окисление; имеются данные, что нифедипин, дилтиазем, стилбоестрол, сармазепин и тамоксифен вызывают изменения со стороны печени [5]. Так, тамоксифен может вызывать тяжелый НАСГ, который, в свою очередь, может прогрессировать в цирроз печени [18,19]. Был зарегестрирован случай пестрой порфирии при лечении карбамазепином [20], и было сделано предположение, что токсический эффект препарата на цитохром Р-450 печени (который участвует в метаболизме гемоглобина) может усугублять уже существующую порфирию и провоцировать развитие поражений кожи.
Анорексия и астения в редких случаях были ассоциированы с тяжелым стеатогепатитом и желтухой; они могут привести к смерти из-за печеночной недостаточности и комы (возможно, в результате серьезного повреждения органелл гепатоцитов). В таких случаях причиной НАСГ является тяжелое метаболическое заболевание печени (Табл. 2).
В табл. 4 представлены клинические и лабораторные данные. В соответствии с данными большинства авторов [21], диагностические критерии НАСГ следующие:
(i) Гистологическая картина стеатогепатита;
(ii) Минимальное употребление алкоголя (< 40 г/нед) или воздержаниие от него;
(iii) Отсутствие серологического присутствия вирусных гепатитов.
Ни клинические симптомы, ни данные лабораторных исследований не дают диагностических критериев, специфичных для НАСГ, – неинвазивные методы не способны провести дифференциальную диагностику между ожирением печени и НАСГ.
Тем не менее, могут быть использованы различные методы визуализации для идентификации диффузного ожирения печени. Ультразвуковое исследование абдоминальной области – это самый тонкий радиологический метод определения накопления липидов в печени. Есть четыре ультразвуковых метода определения диффузных жировых изменений печени [21]:
(i) диффузная гиперэхогенность печени («яркая печень»);
(ii) увеличение эхогенности печени по сравнению с почками;
(iii) нечеткость сосудистого рисунка;
(iv) дистальное затухание эхосигнала.
Ультразвуковое сканирование печени здоровых людей (А) и пациентов с НАСГ (яркая печень; В) представлено на рис. 1. Как и гистологическое исследование, данные УЗИ не отличаются от ультразвукового сканирования у пациентов с алкогольной болезнью печени.
Содержание в печени жира может быть оценено полуколичественно методом компьютерной томографии; в норме при исследовании с помощью компьютерной томографии уровень рентгеноплотности печени варьирует от 50 до 75 единиц Хаунсфилда (HU).
При усилении стеатоза печени величина рентгеноплотности печени снижается примерно на 1,6 единицы на каждый миллиграмм ТГ, содержащихся в одном грамме печеночной ткани [21]. Визуализация методом общепринятого магнитного резонанса бесполезна для диагностики ожирения печени.
Гистологическая картина НАСГ имеет диагностическое значение, но необходимость проведения биопсии печени является спорной. Аргументы против биопсии печени включают в основном хороший прогноз в большинстве случаев НАСГ, недостаток разработанных методов эффективной терапии, риск и стоимость, связанные с биопсией. Биопсия печени может проводиться только для получения ответа на специфические клинические вопросы, такие как: исключение криптогенного гепатита, оценки уровня фиброзирования и определение долгосрочного прогноза.
НЕАЛКОГОЛЬНЫЙ СТЕАТОГЕПАТИТ В СПЕЦИФИЧЕСКИХ ПОПУЛЯЦИЯХ
Неалкогольный стеатогепатит у беременных
Специфическая форма НАСГ – это ОЖПБ, которая может развиваться на поздних сроках третьего триместра, с неизвестной этиологией. Развитие этого заболевания происходит очень редко, но наиболее часто наблюдается у беременных двойняшками, с мужскими эмбрионами и у первородящих матерей. Матери опасаются повторных беременностей, поэтому их влияние не установлено [22].
Острое ожирение печени беременных в ряде случаев ассоциировано с нарушением метаболизма жирных кислот. Это нарушение связано с дефицитом фермента длинноцепочечной-3-гидроксиацил-коэнзим А (СоА)-дегидрогеназы (ДЦГАД). Дефицит ДЦГАД является тройным недостатком, поскольку ДЦГАД обладает одним из трех видов ферментативной активности, которые составляют трифункциональный белок внутренней мембраны митохондрий.
Этот фермент и ферментный комплекс необходимы на начальных ступенях катаболизма жирных кислот во многих тканях, и два других вида ферментативной активности белкового комплекса – это длинноцепочечная -2-эноил-СоА-гидратаза (ДЦЭГ) и длинноцепочечная-3-кетоацил-СоА-тиолаза (ДЦКТ). Белок является октамером, составленным из субъединиц ДЦЭГ и ДЦГАД и четырех α субъединиц, состоящих из ДЦКТ. Этот ферментный комплекс метаболизирует длинноцепочечные жирные кислоты, а активность ДЦГАД специфична для соединений, состоящих из C12 – C16 звеньев. Гены, кодирующие α и β субъединицы, локализованы во 2 хромосоме. Дети с дефицитом ДЦГАД …
Таблица 1.
Причины неалкогольного стеатогепатита и ожирения печени
Химические соединения
Желтый фосфор, хлорированные углеводороды, салицилаты
Хронические воспалительные заболевания кишечника
Врожденные нарушения метаболизма
Абеталипопротеинемия, патология запасания эфиров холестерина, фиброз яичников, изменения ферментов, участвующих в цикле мочевой кислоты, галактоземия, патология запасания гликогена 1 типа, врожденная непереносимость фруктозы, гомоцистеинурия, сфинголипидоз, тирозинемия, болезнь Вилсона.
Таблица 2.
Условия, едущие к прогрессированию стеатоза печени в стеатогепатит и механизмы их патогенеза
Этиология Механизмы патогенеза
Нагрузка этанолом (i) Увеличение синтеза жирных кислот в соответствие с гиперпродукцией ацетил-коэнзима А вследствие катаболизма алкоголя
(ii) Ингибирование β-окисления вследствие катаболизма алкоголя
(iii) Усиление липолиза в адипозной ткани, вызванное алкоглем
(iv) Усиление синтеза липопротеинов в печени при адекватном питании (алкогольная гиперлипидемия = увеличение липопротеинов очень низкой плотности, как вторичная гиперлипидемия)
(v) Уменьшение синтеза белков и липопротеинов при недостатке питания, связанного с хронической алкогольной болезнью печени
(vi) Окислительное повреждение, индуцированное алкоголем
Сахарный диабет (абсолютный или относительный дефицит инсулина) (i) Усиление липолиза в адипозной ткани, усиление абсорбции жирных кислот в печени
(ii) Снижение абсорбции липопротеинов в адипозной ткани (недостаточная активация липопротеинлипазы как следствие недостатка инсулина)
(iii) Перекисное окисление липидов
Ожирение Усиление отложения жирных кислот в печени (частично из адипозной ткани, частично из кишечника)
Голодание, недостаток белков и энергии
Усиление липолиза, снижение синтеза белков
Токсические изменения (отравление четыреххлористым углеродом из грибов, тетрациклин) Снижение синтеза белков и липопротеинов в печени вследствие окислительного повреждения
Таблица 3.
Этиопатогенез макровезикулярного и микровезикулярного стеатоза печени
Макровезикулярный Микровезикулярный
Употребление алкоголя
Ожирение
Инсулиннезависимый сахарный диабет
Кахексия
Длительное парентеральное питание
Острое ожирение печени у беременных
Тетрациклин, вальпроевая кислота
Молниеносный гепатит D
Наследственный дефицит ферментов, участвующих в β-окислении и цикле мочевины
Патология запасания эфиров холестерина
Таблица 4.
Данные анамнеза, клинических и лабораторных исследований при неалкогольном стеатогепатите
Данные анамнеза
Асимптоматический
Жалобы в правом верхнем подреберье (боль, дискомфорт)
Слабость
Отеки (ног)
Зуд (в основном торакальный)
Желудочно-кишечные кровотечения
Асциты (отек живота)
Proportion of cases
30 – 40%
50%
~ 50%
< 10%
~ 5%
Очень редко
Очень редко
Клинические признаки
Нормальные условия
Гепатомегалия
Кожные симптомы болезни печени
Отек
Желтуха
Увеличение селезенки
Асциты
Биохимические исследования
Аспартатаминотрансфераза (АСТ)
Аланинаминотрансфераза (АЛТ) плазмы
Щелочная фосфатаза
Индекс АСТ/ АЛТ
Билирубин
Альбумин
Протромбиновое время
Плазменные маркеры перегрузки железом
Индекс железа печени
Иммуноглобулины плазмы
Антиядерные антитела
Ультразвуковое исследование абдоминальной области
Компьютерная томография
Магнитный резонанс
Proportion of cases
20 – 30%
50 – 70%
~ 20%
< 10%
~ 5%
Очень редко
Очень редко
Изменение параметров
Повышение в 4 - 5 раз
Повышение в 4 - 5 раз
Повышение в 2 раза
< 1 в большинстве случаев
Повышен на поздней стадии
Снижен на поздней стадии
Увеличено на поздней стадии
25 – 50% случаев
< 1,9 почти в каждом случае
Уровень иммуноглобулина M может быть повышен
Низкие титры в 15 – 20% случаев
Чувствительность 83%, специфичность 100%
Хорош для полуколичественного определения
Низкое диагностическое значение
Рис. 1. Ультразвуковое изображение печени здоровых лиц (А) и пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) (В). Нормальная печень (А) имеет гомогенную структуру, и диафрагмальный контур четко виден. Диффузная гиперэхогенность печени («яркая печень») и дистальное затухание эхосигнала видны у пациентов с НАСГ (В), диафрагма не определяется.
Russian to English: ЗАЯВКА НА ИССЛЕДОВАНИЕ General field: Other Detailed field: Agriculture
Source text - Russian 1.Наименование темы научного исследования:
«Совершенствование системы диагностических критериев эпидемиологически важных фитопатогенов и контроля популяций вредоносных микроорганизмов при комплексном восстановлении приоритетных плодовых культур юго-востока Казахстана»
Приоритет 5. Интеллектуальный потенциал страны
5.1 Фундаментальные исследования в области естественных наук
2. Аннотация проекта (цели и задачи, обоснование актуальности и новизны, науч-но-технического уровня, перспективности, степени разработанности предлагаемых научных, научно-технических проектов и программ)
Цель и задачи:
Цель: разработка современных и надежных средств биомолекулярной диагностики ис-ходных и модифицированных вариантов микробных патогенов плодовых культур с уче-том мировых достижений в этой области.
Задачи:
● Определение спектра исходных патогенных микрогрибных микроорганизмов и их мо-дифицированных (замаскированных) форм, вызывающих заболевания и резко снижающих качество и товарный вид плодов элитных сортов семечковых и косточковых культур (яб-лоня, груша, слива) с учетом изменяющейся эпидемиологической обстановки в агроцено-зах;
● Проведение сравнительного изучения казахстанских штаммов патогенных микрогрибов и их модифицированных форм для установления их принадлежности микробиологиче-скими, цитохимическими и электронно-микроскопическими методами;
● Проведение сравнительного изучения отобранных штаммов молекулярно-биологическими методами для разработки ускоренной и специфической диагностики, со-четающей конвенциальные и молекулярно-биологические технологии диагностики трех наиболее важных с эпидемиологической точки зрения фитопатогенов (возбудителей пло-довой гнили, ботридиниоза, склеротиниоза или альтернариоза)
Обоснование:
Актуальность: проект направлен на создание научных основ контроля болезнетворных микроорганизмов путем специфической и ускоренной диагностики болезней (плодовой гнили, ботридиниоза, белой плесени, возможно альтернариоза) элитных плодовых куль-тур (яблоня, груша, абрикос, слива).
В мировом плодоводстве под яблоней занято более 5,2 га, а ежегодное производст-во яблок составляет около 60 млн т (после 2010 года валовые сборы, по различным про-гнозам могут достигнуть 72-80 млн тонн). В мире существует большое число государст-венных и частных коммерческих программ по селекции яблони. Только под эгидой PNWFTA (Pacific Northwest Tester’s Association) реализуется 57 таких проектов в 25 стра-нах [1]. Международные и национальные программы в настоящее время осуществляются исключительно в направлении повышения качества плодов и устойчивости к болезням [2]. Юго-восточные регионы нашей страны и пограничные зоны Китая считаются родиной происхождения всех сортов культурной яблони во всем мире и по этой причине многие ученые-селекционеры США, Великобритании, Франции осуществляют экспедиции в Джунгарский Алатау, Тарбагатай с целью вывоза различных органов (семена, плоды, и др.) дикой и культурной яблони Казахстана. В то же время в последнее десятилетие в стране производство фруктов резко снизилось по причинам малых капиталовложений со стороны государственных структур и массовом распространении заболеваний грибковой этиологии, из-за чего становится нерентабельным производство и хранение готовой про-дукции. Существенно снизить размеры микробных заболеваний можно путем проведения своевременных защитных мер против распространения болезней и самое главное, устано-вить предельно точно состав микроорганизмов, инфицирующих растения [3-7. Для этого в развитых странах уже много лет существуют международные и национальные программы по проведению фундаментальных исследований по повышения качества плодов, устойчи-вости к болезням и диагностике микроорганизмов, вызывающих эти болезни [8,9]. В са-мом Казахстане такие исследования широкомасштабно не проводятся, более того, даже неизвестен точный спектр полезных и вредных микроорганизмов, которые обеспечивают устойчивость или предрасположенность к заболеваниям). Одним из путей решения этой проблемы является своевременная диагностика и на основе этого проведение своевремен-ных профилактических и лечебных мер борьбы с опасными инфекциями, некоторые из которых являются карантийными, например, монилиоз, бактериальный ожог. Такие ис-следования крайне необходимы не только для получения новых знаний о функционально-структурных особенностей популяций мигрирующих возбудителей болезней, но и под-держания в здоровом виде яблонь и других фруктовых растений, а также для выбраковки завозимой из-за рубежа готовой продукции или посадочного материала.
Новизна: заключается в комплексном изучении диагностических критериев попу-ляций микроорганизмов для создания комбинированного и ускоренного метода обнару-жения казахстанских видов патогенов. Многие из них часто имеют модифицированные формы изменчивости, в результате чего по отдельным проявлениям болезни сложно опре-делить возбудитель. Предлагаемая работа отличается новизной также на основании того, что даже в развитых странах еще не полно разработаны дискриминационные критерии та-ких близких заболеваний как монилиоз, ботридиоз и склеротиниоз плодовых культур, не разработаны критерии диагностики изменчивых форм фитопатогенов.
Документальный материал об исходных и модифицированных формах фитопатогенов составит основу атласа фитопатогенных микроорганизмов и компендиума заболеваний элитных сортов плодовых и других сельскохозяйственных культур. Полученные данные пополнят мировые базы данных о наличии и распространении выявленных штаммов фи-топатогенов в регионе происхождения диких плодовых культур, что является предметом пристального внимания зарубежных ученых биологов.
Научно- технический уровень: проводится изучение более двухсот изолятов и 30 штаммов микрорганизмов из числа возбудителей наиболее опасных болезней семечковых (яблоня, груша) и косточковых культур (слива, абрикос, вишня, алыча), осуществляется широкомасштабный мониторинг состояния насаждений и отдельных растений в зоне плодоводства Алматинской и Чимкентской областях, Киргизии, Узбекистане и России. В работе используется многосторонний подход к диагностике заболеваний, включающий микробиологические, цитохимический и современные молекулярно-биологические мето-ды – т.е. возбудители изучаются на популяционном, индивидуальном, клеточном, клоно-вом и субклеточном уровнях, т.к. ПЦР метод предусматривает работу с клеточным гено-мом, в связи со сказанным уровень работы является высоким.
Перспективность: в Казахстане из-за распространения микробных болезней проис-ходит потеря плодов до 30-40% во время созревания на деревьях и потеря урожая до 60% при хранении. Эта ситуация уже привела к массовому завозу фруктов, в том числе яблок из Китая, Киргизии, Узбекистана и даже Ирана, Аргентины и др. стран. Это ставит страну в зависимость от иностранных производителей и подрывает престиж и авторитет эконо-мики, в частности аграрного сектора. В стране нет возможности использовать весь арсе-нал современных средств борьбы с порчей плодов, так как в отличие, например, от здра-воохранения или ветеринарии, в растениеводстве практически нет ни современных тест-систем для диагностики вредоносных возбудителей болезней экономически важных куль-тур, ни специально разработанных для конкретного агроценоза эффективных средств, снижающих уровень заболеваний.
Степень разработанности: данная работа является продолжением и углублением ранее проводившихся работ по грантам МОН РК в рамках ПФИ: "Внутривидовое разно-образие и изменчивость микроорганизмов-возбудителей гнилей сельскохозяйственных культур». По результатам этих исследований выявлены наиболее значимые для исследо-ваний агроценозы, выявлены некоторые микрогрибы, являющиеся составляющими мик-робных комплексов
– возбудителей гнилей, установлены способы передачи инфекционного инокулума, показано, что некоторые микрогрибы проявляют морфологическую изменчивость и даже имеют мутантные формы, неидентифицируемые классическими методами, принятыми в микологии.
3. Методология (используемые методы и формы научного исследования, сравни-тельный анализ научных подходов к научному исследованию)
В работе используется комплексный подход для выявления спектра возбудителей и их таксономического положения, а также диагностических критериев возбудителей гриб-ковых заболеваний. Применяются классические микробиологические методы выделения и культивирования микроорганизмов, цитохимические и светооптические приемы фиксации и изучения морфологии микрогрибов и их ультратонкого строения с помощью электрон-ной микроскопии, молекулярно-биологические методы идентификации (ПЦР метод).
4. Ожидаемые результаты (практическая и научная значимость результатов выпол-няемого научного исследования, их инновационное и конкурентное преимущество)
● определен спектр исходных и модифицированных форм микрогрибных микроорганиз-мов, вызывающих заболевания и резко снижающих качество и товарный вид плодов элит-ных сортов семечковых и косточковых культур (яблоня, груша, слива) с учетом изменяю-щейся эпидемиологической обстановки в агроценозах;
● проведено сравнительное изучение казахстанских штаммов вредоносных микрогрибов и аналогичных изолятов из пограничных регионов - Киргизии, Узбекистана, России и стран дальнего зарубежья с использованием микробиологических методов диагностики 3 наиболее важных с эпидемиологической точки зрения фитопатогенов (возбудителей пло-довой гнили, ботридиоза, склеротиниоза и альтернариоза) и их модифицированных форм;
● проведен сравнительный анализ отобранных штаммов молекулярно-биологическими методами для разработки ускоренной и специфической диагностики, сочетающей конвен-циальные и молекулярно-биологические технологии диагностики.
Научная значимость проекта: определяется получением новых знаний о струк-турн-функциональных особенностях казахстанских фитопатогенов, новые данные попол-нят мировые базы данных о наличии и распространении выявленных штаммов фитопато-генов в регионе происхождения диких плодовых культур, что является предметом при-стального внимания зарубежных ученых биологов.
В практическом плане: полученные в ходе выполнения проекта результаты для самого Казахстана важны тем, что они будут использованы при возрождении яблок сорта апорт, ряда импортозамещающих плодов, а также при экспортно-импортных оценках пло-дово-ягодной продукции, что приобретет особую актуальность при вступлении страны в ВТО. Полученный в работе документальный материал обеспечит фитосанитарные и та-моженные службы собственной методической базой своевременного выявления фитопа-тогенов, решения вопросов продовольственной безопасности населения и сохранения фи-то- и агроценозов.
Инновационное и конкурентное преимущество: определяется тем, что впервые выясняется вопрос о казахстанских патогенах, которые локализуются непосредственно в фитоценозах и ареалах происхождения дикой и культурной яблони и других фруктовых растений, которых нигде в мире, кроме пограничных с Казахстаном регионах Китая, нет.
5. Запрашиваемый объем финансирования на выполнение научного исследования (обоснование запрашиваемого объема финансирования) Финансовые затраты из рес-публиканского бюджета, связанные с реализацией Программы, составляют всего – 45,0 млн. тенге: эта сумма необходима на заработную плату, проведение лабораторных и поле-вых испытаний. Учитываются расходы на приобретение химических реактивов, стеклян-ной и одноразовой лабораторной посуды, материалов для постановки микробиологиче-ских, фитопатологических, молекулярно-биологических опытов, а также средства, необ-ходимые для командировок местных, в ближнее и дальнее зарубежье.
6. Материально-техническая обеспеченность (наличие соответствующих лаборатор-ных, производственных помещений и коммуникаций; наличие необходимого при-борно-аппаратного, технологического парка и вспомогательного оборудования с указанием их технических характеристик)
Группа микробной фитопатологии располагает соответствующими лабораторными помещениями (включая боксы и ламинар) площадью 78,9 кв.м и необходимыми коммуникациями – электричеством, отоплением, водоснабжением. В распоряжении коллектива исполнителей проекта находится комплексная лаборатория микробиологического и биохимического анализа, включающая приборы и аппаратуру, необходимые для выполнения микробиологических и биохимических исследований: термостаты, микроскопы, прибор для ПЦР, оборудование для проведения электрофоретического разделения, центрифуги, магнитные мешалки, рН-метр, фотокалориметр, гомогенизаторы, рефрактометр, микровстряхиватели, бактериологические лампы, водяные бани, сушильные шкафы и др. Имеются холодильники с различными режимами. Комплексная биохимическая лаборатория Lab Poland 1993, прибор для горизонтального электрофореза МР 1015 2001г., весы прецизионные Metler-Toledo РВ 602-S 2005 г., микроцентрифуга лабораторная Eppendorf 5415 с 2002 г., встряхивател Water bath shaker357 2000г., Амплификатор иГермания Master cycler EP 2006 г., холодильники LG GR -242, 2004 г, компьютеры Samsung 753 DFX 2010 г., вортексы Lab dancer 2004 г. и Vortex automatic VD 20 2005 г., магнитная мешалка Midi MR 1 Digital, 2006 г., облучатели бактерицидные Россия ОБНП 2008 г., цифровая камера Sony DC 3007 2011 г., рН метр Metler-Toledo S 20-r 2005 г., центрифуга Beckman Coldrex Avanti 30 I 2004г. В блоке физико-химических методов исследований Института будут использованы высокоскоростные центрифуги, световой и электронный микроскопы, а также автоклавы, качалки, термостатированные боксы. Лаборатория располагает необходимыми реактивами и стеклянной и одноразовой посудой, приобретение недостающих единиц планируется на средства, заложенные в финансирование запланированной работы.
7. Список используемой литературы (включает наиболее цитируемые статьи в меж-дународных научных журналах, книги и другие источники за исключением публи-каций потенциального исполнителя)
Приложения
А. Календарный план
В. Смета расходов
Translation - English RESEARCH PROPOSAL
1. Title of the Scientific Research (with specification of the relevance to one of the prime science development areas)
«Improvement of diagnostic criteria system for epidemiologically important phytopathogens and for control populations of harmful microorganisms in the complex restoration of priority fruit crops of southeast of Kazakhstan»
Priority 5. Intellectual potential of the country
5.1 Fundamental researches in natural sciences
2. Summary of the Scientific Research (goals and objectives, relevance and novelty substantiation, scientific and technical level, sustainability, readiness of the proposed scientific and research-and-technology projects and programs)
Aim and objectives:
Aim: To develop modern and reliable means of bimolecular diagnostics of the original and modified variants of microbial pathogens of fruit crops in view of world achievements in this field
Objectives:
● To determine the spectrum of original pathogenic fungal microorganisms and their modified (masked) forms causing diseases and dramatically reducing quality and a marketability of fruits of elite breeds of pome and stone fruit cultures (apple, pear, plum), taking into account changing epidemiological conditions in the agrocoenosis;
● To conduct a comparative study of Kazakhstan strains of pathogenic micro-fungi and their modified forms for their identification with microbiological, cytochemical and electron micro-scopic methods;
● To conduct a comparative study of selected strains with molecular-biological methods to de-velop a rapid and specific diagnostics that combine conventional and molecular-biological tech-nologies of diagnostics of three most important pathogens from the epidemiological point of view (pathogens of fruit rot, botrytis, white rot or alternariosis)
Project relevance and novelty substantiation:
Substantiation: The project aims are directed on the creation of scientific bases of the control of pathogenic microorganisms by specific and rapid diagnostics of diseases (fruit rot, botrytis, white rot, and if it’s possible, alternariosis) of elite fruit crops (apple, pear, apricot, plum).
An apple-tree horticulture employs more than 5.2 hectares in all the world and an annual apples production is about 60 million tons (according to various projections gross harvest may reach 72-80 million tons after 2010). There is a large number of the state and private commercial apple breeding programs in the world. The auspices PNWFTA (Pacific Northwest Tester’s Associa-tion) alone implemented 57 such projects in 25 countries [1]. The international and national pro-grams are being implemented now exclusively in the direction of improving fruits quality and disease resistance [2]. The southeast regions of our country and border areas of China are con-sidered as the native land of an origin of all sorts of cultural apple-tree in the world and for this reason many scientists-breeders of the USA, Great Britain, and France carry out the expeditions to Jungar, Alatau, and Tarbagatai to remove the various organs (seeds, fruits, etc.) of wild and cultivated in Kazakhstan apple-tree. At the same time the country’s fruit production has de-creased sharply in the last decade for the reasons of small investments by government and mass spread of fungal diseases that were a cause of the situation that production and storage of fin-ished products becomes unprofitable. A significant reduction of the amount of microbial diseases is possible by undertaking of timely protective measures against the spread of diseases and most importantly, by extremely accurate establishing of the composition of plants pathological micro-organisms [3-7]. For this purpose international and national programs have been carrying out for many years in the developed countries on basic research directed on improving of fruits quality, resistance to diseases and diagnostics of the microorganisms causing these diseases [8, 9].
Such large-scale researches are not conducting in Kazakhstan itself; moreover, even the exact spectrum of useful and harmful microorganisms which provide resistance or predisposition to diseases is unknown. One of the approches for this problem’s resolving is timely diagnostics and carrying out on this basis of duly preventive and curative measures against dangerous infections, some of which are quarantine, e.g. moniliasis, or fire blight. Such researches are urgently neces-sary not only to obtain new knowledge about the functional-structural features of populations of migrating pathogens, but also to maintain a healthy form of apple-trees and other fruit plants, as well as for culling of finished goods or planting material imported from abroad.
A novelty is due to a comprehensive study of the diagnostic criteria of microorganisms popula-tions to create a combined and rapid method for the detection of Kazakhstan pathogens. Many of them often have the modified forms of variability, so it’s difficult to define the pathogen on the basis of some sings of disease. The present work differs with novelty also on the basis of what even in developed countries discriminatory criteria of such similar diseases of fruit crops as moniliasis, botrytis, and white rot and diagnostic criteria for variable forms are not fully devel-oped yet.
The documentary material about the original and modified forms of phytopathogens will enable to make the basis of the atlas of phytopathogenic microorganisms and a compendium of diseases of elite classes of fruit and other crops. The data obtained will join the global database of the availability and distribution of identified strains of phytopathogens in a region of the origin of wild fruit trees which are the subject of much attention of foreign scientists-biologists.
Scientific and technical project level: this is a study of more than two hundred isolates and 30 strains of pathogenic microorganisms from pathogens of the most dangerous diseases of pome fruits (apple, pear) and stone fruits (plum, apricot, cherry, cherry plum), a large-scale monitoring of a condition of plantings and individual trees in the area of horticulture Almaty and Chimkent regions, Kirghizia, Uzbekistan and Russia. A multilateral approach to diagnostics of diseases, including microbiological, cytochemical, and modern molecular-biological methods is used in the work - i.e. pathogens are studied on population, individual, cellular, clonal, and subcellular levels; as PCR is the method of providing work with cellular genome, so in association with foregoing the level of work is high.
The project sustainability: because of spread of microbial diseases in Kazakhstan there is a loss of fruit up to 30-40 % during maturing on trees and the yield loss is up to 60 % during storage. This situation has already led to mass import of fruit, including apples from China, Kirghizia, Uzbekistan and even Iran, Argentina, and other countries. It puts the country dependent on for-eign producers and undermines the prestige and authority of economy, particularly in the agrar-ian sector. There is no possibility in the country to use the whole arsenal of modern means of struggle against damage of fruits as appose for example public health services or the veterinary science. Crop production industry almost have no modern test-systems for diagnostics of harmful pathogens of economically important crops or specifically designed effective means reducing level of diseases for specific agrocoenosis.
Elaboration level of the proposed project: this work is a continuation and a deepening of the earlier work on MES RK grant within the AFR: "Intraspecific diversity and variability of micro-bial pathogens causing crops rot». The results of these researches identified the most important agrocoenosis for the further investigation, revealed some micro-fungi, which are components of microbial complexes that causes rots, established modes of transmission of infectious inoculum. It was shown, that some micro-fungi exhibit morphological variability and even have mutant forms unidentifiable by classical methods adopted in mycology.
3. Scientific Research Methodology (scientific research methods and forms applied, comparative analysis of the scientific approaches to the scientific research)
The complex approach to identify the spectrum of pathogens and their taxonomic status, as well as diagnostic criteria for pathogens of fungal diseases is used in the work. Classical microbi-ological methods for the isolation and culturing of microorganisms, cytochemical and light-optical methods of recording and studying of the morphology of micro-fungi and their ultra-structure by electron microscopy, molecular-biological methods of identification (PCR method) are applied.
4. Expected Results (a practical and scientific value of the results of the scientific research to be carried out, and the innovative and competitive advantage)
● the spectrum of original and modified forms of pathogenic fungal microorganisms causing diseases and dramatically reducing quality and a marketability of fruits of elite breeds of pome and stone fruit cultures (apple, pear, plum), taking into account changing epidemiological condi-tions in agrocoenosis is determined;
● Comparative study of pathogenic micro-fungi strains of Kazakhstan and similar isolates from border regions - Kirghizstan, Uzbekistan, Russia and the countries of the far abroad with use of microbiological methods of diagnostics of three most important pathogens from the epidemiol-ogical point of view (pathogens of fruit rot, botrytis, white rot or alternariosis) and their modified forms is lead;
● Comparative study of selected strains with the molecular-biological methods to develop a rapid and specific diagnostics that combine conventional and molecular-biological technologies of diagnostics is lead.
Practical and scientific value of the results
The scientific importance of the project is determined by obtaining of a new knowledge about structural and functional features of Kazakhstan phytopathogens; the new data will join the global database of the availability and distribution of the identified of phytopathogens strains in a region of the origin of wild fruit trees which are the subject of much attention of foreign scien-tists-biologists.
In the practical plan the results obtained during the realization of the project are important for Kazakhstan itself since they will be used for the rebirth of apples Oporto, and some of import fruits, as well as export-import estimates for fruits and berries that will be especially relevant for accession to the WTO. The data obtained resulting in the documentary material will provide phy-tosanitary and customs services with their own methodical base of early detection of phytopa-thogens. They will give the solution the problem of food security of the Kazakhstan population and a conservation of plant communities and agricultural lands.
Innovative and competitive advantage is determined by the fact that for the first time is solved problem of Kazakhstan pathogens which are localized directly in the plant communities and areal of origin of a wild and cultivated apple-tree and other fruit plants which are not found out anywhere in the world except on the border with Kazakhstan regions of China.
5. Requested amount of financing for implementation of the proposed scientific research (substantiation of the requested amount of financing)
Financial expenses from the state budget related to implementation of the Program make up in general 45.0 million tenges: this amount is required for wages, laboratory and field tests. This include charges on purchasing f chemicals, glassware and disposable laboratory ware, materials for carrying out of microbiological, phytopathological, agrotechnical experiments, and also the funds necessary for local trips, in CIS, and abroad
6. Logistics (availability of required laboratory and production facilities and communica-tions; availability of necessary instrumentation and hardware pool, technological park, and auxiliary equipment with provision of their technical specifications)
Microbial Phytopathology Research Group has the appropriate facilities (including boxes and laminar), the area 78.9 square meters, and all the necessary utilities - electricity, heating, water supply. At the disposal of the group of executors of the project there is the complex laboratory of the microbiological analysis including tools and equipment necessary to perform microbiological and biochemical studies: thermostats, microscopes, a unit for PCR, equipment for the electropho-resis, the centrifuges, the magnetic stirrers, a pH meter, a photocalorimeter, the homogenizers, a refractometer, a microagitator, the bacteriological lamps, the water baths, the desiccators, etc. There are some refrigerators with various modes. A complex biochemical laboratory Lab Poland, 1993; an apparatus for horizontal electrophoresis МР 1015, 2001; the precision scales Metler-Toledo РВ 602-S, 2005; a laboratory microcentrifuge Eppendorf 5415, since 2002; a shaker Wa-ter bath shaker357, 2000; an amplifier Master cycler EP (Germany), 2006; the refrigerators LG GR-242, 2004; the computers Samsung 753 DFX, 2010; a vortex Lab dancer, 2004; and Vortex automatic VD 20, 2005; a magnetic mixer Midi MR 1 Digital, 2006; the bactericidal irradiators (Russia), 2008; a digital chamber Sony DC 3007, 2011; a рН meter Metler-Toledo S 20-r, 2005; a centrifuge Beckman Coldrex Avanti 30 I, 2004. In the block of physical and chemical methods of researches of the Institute will be used the high-speed centrifuges, the light and electronic mi-croscopes, the autoclaves, the rocking chairs, and the temperature-controlled boxes. The labora-tory has necessary reagents, glassware and disposable dishes, the acquisition of missing items will be on the margin of financing the planned work.
7. List of References (including the most cited articles in the international academic peri-odicals, as well as books and other sources other than the potential contractor’s publica-tions)
8. Annexes:
German to Russian: Antihypertensive Therapie beim älteren Hypertoniker General field: Medical Detailed field: Medical: Cardiology
Source text - German Antihypertensive Therapie beim älteren Hypertoniker
Matthias Leschke
KARDIOFORUM 3 2009
Früher haben wir in unserer medizinischen Ausbildung die Formel systolischer Blutdruck = 100 + Lebensalter als Therapieziel älterer Hypertoniker gelernt. Diese Formal gehört der Vergangenheit an. Auch beim älteren Patienten mit arterieller Hypertonie sollte leitlinienkonform ein Blutdruckwert von unter 140/90 mmHg angestrebt werden. Der systolische Blutdruck ist ab dem 50. Lebensjahr der stärkste Prognoseprädiktor kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die isolierte systolische Hypertonie des älteren Patienten ist genauso gefährlich wie die kombinierte Bluthochdruckform und muss dementsprechend konsequent behandelt werden. Die Beziehung zwischen systolischem Blutdruck und dem relativen Risiko eines tödlichen Schlaganfalls ist steiler als die Beziehung zum relativen Risiko eines koronaren Todes. Diesem Zusammenhang liegt eine enge ätiologische Beziehung zwischen systolischem Blutdruck und Schlaganfall zugrunde. Deshalb hat die Behandlung der arteriellen Hypertonie zur Reduktion des Schlaganfalls mit der damit verbundenen Reduktion von Letalität und Morbidität beim älteren Hypertoniker besondere Bedeutung, die aufgrund der demographischen Entwicklung der Gesellschaft noch weiter zunehmen wird. Im zunehmenden Alter fällt der diastolische Blutdruck auch infolge des Nachlassens der Gefäßelastizität der Widerstandsgefäße ab, so dass die isolierte systolische Hypertonie im Alter die weitaus häufigste Hypertonieform darstellt. Aufgrund dieser Blutdruckentwicklung zeigt sich im Alter eine Zunahme der Blutdruckamplitude bzw. des Pulsdruckes (pulse pressure = systolischer Blutdruck – diastolischer Blutdruck). Der erhöhte Pulsdruck ist ab dem 55. Lebensjahr mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert (2).
Deshalb sollte bei der Behandlung älterer Patienten mit insbesondere isolierter systolischer Hypertonie der diastolische Blutdruck unter der antihypertensiven Therapie konsequent beachtet werden, um unerwünschte Effekte auf die Organperfusion während der Diastole infolge zu niedriger Blutdruckwerte zu verhindern. Die Prävalenz der arteriellen Hypertonie bei Älteren steigt in der Altersgruppe ab 65 Jahren bei Männern auf über 70 % und bei Frauen auf über 60% an, wobei in der überwiegenden Mehrzahl der Patienten eine isolierte systolische arterielle Hypertonie vorliegt (3).
Pathophysiologische Veränderungen
Mit zunehmendem Alter kommt es zu einem Nachlassen der Gefäßelastizität und damit zu einer Zunahme der Steifigkeit der großen Arterien und Widerstandsgefäße. Degenerative Veränderungen des Elastins, eine Zunahme des Kollagengehaltes und andere altersbedingte Umbauprozesse der Gefäßwand sowie funktionelle Veränderungen mit Verschlechterung der Endothelfunktion sind dafür verantwortlich. Aus pathophysiologischer Sicht werden diese Phänomene als Nachlassen der Windkesselfunktion beschrieben.
Diese altersbedingten Veränderungen führen zu einem Anstieg der Pulswellengeschwindigkeit und der Pulswellenreflexion und damit des systolischen Blutdruckes und der Blutdruckamplitude. Deshalb gilt die Messung der Pulswellengeschwindigkeit als Maß für die arterielle Steifigkeit der Arterien und wird mittlerweile als ein unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor beschrieben (4). Parallel zu den beschriebenen Veränderungen im arteriellen Gefäßsystem kommt es im Alter zu einer Verschlechterunger Nierenfunktion.
Neben den altersbedingten Faktoren, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen, ist die arterielle Hypertonie der entscheidende Faktor für eine Progression der Nierenfunktionseinschränkung. Die Nierenfunktionseinschränkung sollte aufgrund der unzureichenden Beurteilung der Nierenfunktion unter Berücksichtigung der Kreatininwerte nach der glomerulären Filtrationsrate, die relativ gut über die MDRD-Formel geschätzt werden kann, bestimmt werden. Eine reduzierte glomeruläre Filtrationsrate ist ein abhängiger Prädiktor der kardiovaskulären Letalität und Morbidität. Deshalb ist die Nierenfunktion als prognostischer Faktor beim älteren Hypertoniker besonders relevant, aber auch entscheidend in der Beurteilung potenzieller Auswirkungen einer Diuretika-Therapie auf mögliche Volumen- und Elektrolytstörungen bei Älteren, die eine eingeschränkte Volumen- und Elektrolyttoleranz aufweisen.
Evidenz der antihypertensiven Therapie beim älteren Hypertoniker
Bisherige randomisierte kontrollierte Studien konnten eindeutig zeigen, dass eine antihypertensive Therapie beim älteren Patienten sowohl mit systolischer als auch diastolischer arterieller Hypertonie die kardiovaskuläre Morbidität und Letalität senkt. Bisher lagen allerdings noch keine gesicherten Daten zur Behandlung von Hypertonikern über 80 Jahren vor.
Erst in einer jüngst publizierten Studie (HYVET) wurden Hypertoniker im Alter von über 80 Jahren mit einem systolischen Blutdruck von 160 mmHg und höher mit einem Diuretikum und gegebenenfalls zusätzlich mit einem ACE-Hemmer behandelt. Als Zielblutdruck wurde ein Wert von unter 150/80 mm Hg angestrebt. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe war in der aktiv behandelten Gruppe der primär kombinierte Endpunkt, bestehend aus tödlichen und nicht-tödlichen Schlaganfall, um 30 % nicht signifikant reduziert (1).
Die weiteren sekundären Endpunkte, wie kardiovaskuläre Letalität und Gesamtletalität waren allerdings deutlich und hochsignifikant reduziert. Aufgrund dieser Studie liegen erstmals evidenzbasierte Daten zur Behandlung von Hypertonikern über 80 Jahren vor. Während damit der Zusammenhang zwischen Blutdrucksenkung und Schlaganfallrisikoreduktion als eindeutig belegt ist, sind die Effekte einer Blutdrucksenkung auf die Entwicklung kognitiver Funktionsstörungen, insbesondere aber auch auf die Entwicklung einer in der älteren Bevölkerung häufig vorliegenden Demenz, weniger gut dokumentiert. In einer Substudie der HYVET-Studie wurde der Einfluss der antihypertensiven Therapie auf die kognitive Funktion und die Demenz untersucht. Im Gegensatz zu der kardiovaskulären Risikoreduktion in der HYVET-Studie zeigte die antihypertensive Behandlung im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf die Abnahme kognitiver Fähigkeiten und auf die Progression bzw. das Auftreten einer Demenz. Möglicherweise waren die Patienten zu alt, um signifikante Effekte auf die kognitive Funktion zu erzielen, oder die Behandlungsdauer war zu kurz. Demnach sollte bei älteren Patienten über 80 Jahren ein Zielblutdruck von unter 150/90 mmHg angestrebt werden. Eine Kombination aus Diuretika und ACE-Hemmer bzw. AT1-Blocker erscheint nach bisherigen Daten besonders wirksam, wobei auf eine zu starke Absenkung des diastolischen Blutdruckes insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung geachtet werden sollte. Schließlich zeigen neuere Daten, dass Patienten speziell mit koronarer Herzerkrankung bei zu starker Absenkung der diastolischen Blutdruckwerte ein erhöhtes koronares Risiko entwickeln können (5).
Differentialtherapie und Nebenwirkungen
Im Gegensatz zu Diuretika, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmern und AT1-Blockern scheinen Betablocker bei älteren Patienten mit unkomplizierter Hypertonie insbesondere im Hinblick auf die Schlaganfallprävention unterlegen zu sein. Dennoch haben Betablocker bei älteren Patienten, insbesondere bei kardialen Erkrankungen wie einer systolischen Herzinsuffizienz oder einer koronaren Herzerkrankung, aber auch bei tachykarden Herzrhythmusstörungen eine unveränderte Relevanz. Für die Auswahl von Antihypertensiva beim älteren Hypertoniker spielen weitere Risikofaktoren, Endorganschädigungen sowie manifeste kardiovaskuläre Erkrankungen und altersbedingte Beschwerden eine große Rolle. Bei einer Tendenz zu bradykarden Herzrhythmusstörungen sollten Betablocker und Antisympathotonika nur mit Vorsicht verordnet werden. Bei einer häufig im Alter vorhandenen depressiven Grundstimmung sollten Betablocker zur antihypertensiven Therapie nicht eingesetzt werden. Diuretika und Alpha1-Blocker sind besonders ungünstig bei vorhandener Inkontinenz. Kalziumantagonisten können die Darmmotorik verstärken.
Insbesondere Diuretika können eine häufig im Alter vorliegende Orthostase-Symptomatik intensivieren. Deshalb sollte grundsätzlich bei älteren Patienten der Blutdruck im Sitzen und Stehen gemessen werden. Ferner sollte jede antihypertensive Medikation vorsichtig und niedrig dosiert eingeleitet werden, um orthostatische Nebenwirkungen zu vermeiden.
Eine 24-Stunden-Blutdruckmessung kann insbesondere kritische Blutdruckabfällein der Nacht detektieren, die zu kritischen Myokardischämien führen können. Bei älteren Patienten sollte die Diuretika-Therapie sorgfältig anhand der Retentions- und der Elektrolytwerte überprüft werden. Bei normaler Nierenfunktion sollten Schleifendiuretika aufgrund ihres relativ rasch einsetzenden Effektes und der größeren Wirkstärke eher vermieden werden. Schließlich sind ältere Patienten durch Hypovoliämie und Hyponatriämie besonders gefährdet.
Bei der Anwendung von ACE-Hemmern und AT1-Blockern sollte berücksichtigt werden, dass bestimmte Faktoren, wie Diabetes mellitus, Azidose und die Applikation von nephrotoxischen Substanzen zur Hyperkaliämie prädisponieren können. Die Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), die auch zu einer Blutdruckerhöhung führen kann, darf nur unter besonderer Kontrolle der Nierenfunktion erfolgen.
Insgesamt liegen erstmals gesicherte Daten einer kardiovaskulären Risikoreduktion bei älteren Hypertonikern über 80 Jahren durch eine anithypertensive Therapie mit Diuretika und ACE-Hemmern mit einer Blutdrucksenkung auf einen Zielblutdruck unter 150/90 mmHg vor. Trotz der demographischen Entwicklung unserer Bevölkerung und der damit zunehmenden Zahl älterer Hypertoniker im Alter über 75 Jahren haben sich diese aktuellen Aspekte zur antihypertensiven Therapie in der Praxis noch nicht durchgesetzt.
Literatur
(1) Beckett NS et al. Treatment…N Engl J Med 2008; 358:1887–1898
(2) Mancia G et al. Guidelines … J Hypertens 2007; 25:1105–1187
(3) Meisinger C et al. Regional… J Hypertens 2006; 24:293–99
(4) O`Rourke MF Adji A An updated clinical primer… Curr Opin Cardiol 2005; 20:275–281
(5) Peters R et al. Incident dementia and blood pressure… Lancet Neurol 2008; 7:683–89
Раньше при лечении пожилых гипертоников в качестве терапевтической цели нас, студентов-медиков, учили применять формулу: систолическое кровяное давление = 100 + возраст. Эта формула давно устарела. У пожилых пациентов с артериальной гипертонией (АГ) врачи должны также стремиться достижению целевого артериального давления (АД) менее 140/90 мм рт.ст. Систолическое кровяное давление (САД) является самым верным прогностическим показателем сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) у лиц старше 50 лет.
Изолированная систолическая АГ у пожилых пациентов так же опасна, как комбинированная форма гипертонии и должна лечиться соответствующим образом. Связь САД с относительным риском смерти от апоплексического удара выражена сильнее, чем с относительным риском коронарной смерти. В основе этого лежит тесная этиологическая связь между САД и апоплексическим ударом. Поэтому лечение АГ у пожилых пациентов для снижения риска апоплексического удара, и связанного с ним снижения летальности и заболеваемости, имеет особенное значение, которое еще более возрастет по причине демографической динамики. С возрастом у пожилых людей происходит также снижение диастолического АД (ДАД) вследствие ослабления эластичности сосудов, поэтому изолированная систолическая АГ представляет у пожилых самую распространенную форму гипертонии. На основе увеличения АД с возрастом происходит рост амплитуды АД и, соответственно, пульсового давления (пульсовое давление = САД – ДАД). К 55 годам повышенное пульсовое давление ассоциировано с повышенным риском ССЗ (2).
Поэтому при гипотензивной терапии пожилых пациентов, в частности с изолированной систолической гипертонией, необходимо обращать внимание на ДАД для предупреждения развития нежелательные эффектов на перфузию органа во время диастолы вследствие слишком низкого АД. Артериальная гипертония у пожилых растет преимущественно в возрастной группе лиц старше 65 лет: у мужчин – более чем на 70% и у женщин – более чем на 60%, причем в преобладающем большинстве случаев присутствует изолированная систолическая АГ (3).
Патофизиологические изменения
С возрастом происходит снижение эластичности сосудов, и вместе с тем, увеличение жесткости крупных артерий и сопротивления сосудов. Это определяется дегенеративными изменениями эластина, увеличением количества коллагена и другими процессами возрастных изменений сосудистой стенки, а также функциональными изменениями с ухудшением функции эндотелия. С патофизиологической точки зрения эти феномены описываются как ослабление функции Windkesselfunktion (Windkessel - воздушная камера, ресивер).
Эти старческие изменения ведут к росту скорости пульсовых волн и их отражения и, вместе с тем, САД и амплитуды АД. Поэтому измерение скорости пульсовых волн считается показателем жесткости артерий и описывается, между тем, как независимый сердечнососудистый фактор риска (4). Параллельно с описанными изменениями артерий, у пожилых происходит также ухудшение функции почек.
Наряду со старческими факторами, которые ведут к почечной дисфункции, артериальная гипертония является решающим фактором ее прогрессирования. Почечная дисфункция должна определяться на основе оценки недостаточности почечной функции с учетом уровня креатинина, о котором судят по скорости гломерулярной фильтрации, которая может относительно хорошо оценена по формуле MDRD. Снижение скорости гломерулярной фильтрации – это зависимый предиктор сердечнососудистой заболеваемости и смертности. Поэтому у пожилых гипертоников особенно важно учитывать состояние функции почек как прогностического фактора, а также потенциальное влияние терапии мочегонными средствами на возможные нарушения объема жидкости и электролитов, поскольку пожилые люди хуже переносят отклонения этих параметров.
Данные по антигипертензивной терапии у пожилых гипертоников
Ранее проведенные рандомизированные контролируемые исследования однозначно показали, что антигипертензивная терапия у пожилых пациентов, как с систолической, так и диастолической АГ, снижает сердечнососудистую заболеваемость и смертность. До недавнего времени, однако, не было надежных данных по лечению гипертоников старше 80 лет.
Только в недавно опубликованном исследовании (HYVET) имели дело с гипертониками в возрасте старше 80 лет с САД 160 мм рт. ст. и выше, принимавших диуретик и, при необходимости, дополнительно ингибитор АПФ. Целевым АД было значение менее 150/80 мм рт. ст. Группой сравнения служили пациенты, получавшие плацебо; в исследуемой группе первичная комбинированная конечная точка, которая состояла из летального и нелетального апоплексического удара, недостоверно снизилась на 30% (1).
Однако, следующие вторичные конечные точки, такие как сердечнососудистая смертность и общая смертность, показали четкое снижение с высоким уровнем достоверности. На основе этого исследования впервые были получены данные по лечению гипертоников старше 80 лет. В то время как связь между уменьшением АД и снижением риска апоплексического удара однозначная, влияние снижения АД на развитие нарушений когнитивной функции, в частности, на развитие распространенного старческого слабоумия, доказано в меньшей степени. В подветви исследования HYVET изучалось влияние антигипертензивной терапии на когнитивную функцию и слабоумие.
В противоположность снижению сердечнососудистого риска в исследовании HYVET, в сравнении с группой плацебо, антигипертензивная терапия не оказала никакого влияния на снижение когнитивных способностей и на прогрессирование слабоумия. Возможно, пациенты были слишком стары для достижения достоверного эффекта на когнитивную функцию, или срок лечения был слишком мал. Следовательно, у пожилых пациентов старше 80 лет нужно стремиться к целевому АД менее 150/90 мм рт. ст. На основе последних данных, комбинация мочегонных средств и ингибиторов АПФ или блокаторов AT1 выглядит особенно эффективной; причем нужно обратить внимание на слишком сильное снижение диастолического АД, в частности, у пациентов с ИБС. Наконец, последние данные показывают, что у пациентов, особенно с ИБС, может быть повышенный коронарный риск при слишком сильном снижении уровня диастолического АД (5).
Дифференцированное лечение и побочные эффекты
У пожилых пациентов с неосложненной гипертонией бета-блокаторы, видимо, уступают мочегонным средствам, антагонистам кальция, ингибиторам АПФ и блокаторам AT1, в частности, в отношении предупреждения апоплексического удара. Тем не менее, бета-блокаторы у пожилых пациентов, в частности, при таких сердечных заболеваниях, как систолическая сердечная недостаточность или коронарная патология, а также тахикардия всегда приносят облегчение. При выборе антигипертензивного средства у пожилых гипертоников большую роль играют широкий спектр факторов риска, повреждения конечного органа, а также явные сердечнососудистые заболевания и старческие недомогания. При тенденции к брадикардии бета-блокаторы и средства, снижающие симпатический тонус, должны назначаться очень осторожно. При наличии депрессивного состояния, которое часто бывает у стариков, бета-блокаторы для гипотензивной терапии не должны назначаться. Мочегонные средства и альфа-1-блокаторы особенно неблагоприятны, если присутствует недержание мочи. Антагонисты кальция могут усиливать моторику кишечника.
Часто встречающийся у стариков симптом ортостаза особенно могут усиливать мочегонные средства. Поэтому принципиально проводить измерение АД у возрастных пациентов в положении сидя и стоя. В дальнейшем гипотензивная терапия должна начинаться осторожно и с низких доз во избежание побочного ортостатического эффекта.
Измерение АД в течение 24 ч может, в частности, выявить его резкое снижение ночью, которое может привести к критической ишемии миокарда. У возрастных пациентов при терапии диуретиками задержка жидкости и уровень электролитов должны быть под строгим контролем. При нормальной функции почек надо избегать применения петлевых диуретиков из-за их относительно быстрого эффекта и сильного действия. Наконец, у возрастных пациентов особенно критичными являются гиповолюмия и гипонатриемия.
При применении ингибиторов АПФ и AT1-блокаторов надо учитывать, что определенные факторы, такие как сахарный диабет, ацидоз и применение нефротоксических субстанций могут предрасполагать к гиперкалиемии. Прием нестероидных противоревматических средств, который также может вести к повышению АД, можно проводить только под тщательным контролем функции почек.
В целом, впервые получены подтвержденные данные о снижении сердечнососудистого риска у пожилых гипертоников старше 80 лет при гипотензивной терапии диуретиками и ингибиторами АПФ со снижением АД до целевого уровня менее 150/90 мм рт. ст. Вопреки демографической тенденции в нашей популяции, сопровождающейся ростом числа пожилых гипертоников старше 75 лет, эти актуальные аспекты еще не утвердились в практике антигипертензивной терапии.
Список литературы
(1) Beckett NS et al. Treatment…N Engl J Med 2008; 358:1887–1898
(2) Mancia G et al. Guidelines … J Hypertens 2007; 25:1105–1187
(3) Meisinger C et al. Regional J Hypertens 2006; 24:293–99
(4) O`Rourke MF Adji A An updated clinical primer… Curr Opin Cardiol 2005; 20:275–281
(5) Peters R et al. Incident dementia and blood pressure… Lancet Neurol 2008; 7:683–89
German to Russian: Behandlung von Vorhofflimmern im Alter – die konservative Sicht General field: Medical Detailed field: Medical: Cardiology
Source text - German Behandlung von Vorhofflimmern im Alter – die konservative Sicht
Michael Oeff
KARDIOFORUM 3 2009
Das Vorhofflimmern ist die häufigsteanhaltende Herzrhythmusstörung,deren Prävalenz mit steigendem Alter deutlich zunimmt. Für die kommendenJahrzehnte wird sogar mit einer überproportionalen Steigerung gerechnet, die die entsprechende Alterspyramide noch übersteigt (11) (Abb. 1). Derzeit sind ca. 70 % der Patienten mit Vorhofflimmern zwischen 65 und 85 Jahren alt (8), bei ca. 20 % der männlichen und 10 % der weiblichen Bevölkerung im Alter von 80 Jahren wurde Vorhofflimmern nachgewiesen (3, 18). Bei Patienten, bei denen erstmalig ein Vorhofflimmern diagnostiziert wurde, war das Sterblichkeitsrisiko signifikant erhöht, selbst wenn vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen, Alter und Geschlecht als Risikofaktoren in einer 21-jährigen Beobachtungsperiode berücksichtigt wurden (17). †
Entsprechend den unterschiedlichen klinischen Manifestationen und Therapiemöglichkeiten wird das Vorhofflimmern in vier Formen eingeteilt:
• erstmalig festgestelltes Vorhofflimmern
• rezidivierendes paroxysmales Vorhofflimmern
• persistierendes (lang anhaltend persistierendes)
Vorhofflimmern (ist noch behandelbar bzw. erfordert eine eventuell auch wiederholte Therapie)
• permanentes Vorhofflimmern (der Sinusrhythmus kann nicht erhalten werden bzw. es wird kein erneuter Versuch der Kardioversion gemacht) (10, 16). †
In diesem Artikel wird nur das so genannte nicht-valvuläre Vorhofflimmern betrachtet, da Klappenerkrankungen eine unterschiedliche Charakteristik aufweisen. †
Obgleich gerade ältere Patienten in die persistierende Form wechseln konnten, zeigte sich im Allgemeinen eine nur geringe Progression in die jeweils komplexere Kategorie im Laufe einer einjährigen Beobachtungsperiode (19). †
Höchst umfangreiche Forschungen zu weitgehend allen Aspekten des Vorhofflimmerns werden im derzeit noch laufenden „Kompetenznetz Vorhofflimmern (AFNET)“ durchgeführt. Bei AFNET hndelt sich um ein vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördertes Projekt (4). †
Die Verhinderung thrombembolischer Komplikationen, Linderung von Symptomen, Verbesserung der Lebensqualität und Verhinderung von vorhofflimmerbedingten Begleiterkrankungen stehen bei der Betreuung dieser Patienten im Mittelpunkt. †
Mit diesem Artikel beziehen wir uns auf die nicht-interventionelle Behandlung des Vorhofflimmerns im Alter und stellen die Spezifika dafür heraus. Thrombembolie-Prophylaxe und elektrophysiologisch-interventionelle Maßnahmen werden in gesonderten Artikeln in diesem Magazin besprochen. †
Abb. 1: Hochrechnung der Anzahl Erwachsener mit Vorhofflimmern in den USA zwischen 1995 und 2050 (nach (11))
Erstmalig nachgewiesenes Vorhofflimmern
Der erstmalige Nachweis von Vorhofflimmern sollte gerade bei älteren Patienten Anlass zu kardiologischen Basisuntersuchungen geben. Diese bestehen aus Labordiagnostik (z. B. Schilddrüsendiagnostik), EKG, Langzeit-EKG mit der Frage tachy- oder bradykarder Episoden, Echokardiographie und Belastungstest, um eine strukturelle Herzerkrankung auszuschließen. †
Obwohl gerade beim älteren Patienten mehr als drei Viertel aller Vorhofflimmerepisoden asymptomatisch verlaufen (9), ist das Vorgehen leitliniengerecht zu konzipieren. †
Ältere Patienten haben nach Erhebungen des Euro Heart Surveys eine geringere Chance, komplett (inkl. Echokardiographie) untersucht zu werden, obwohl doch gerade bei ihnen die Gefahr eines Apoplex und anderer thrombembolischer Komplikationen besonders hoch ist (18). †
Bei Paroxysmen kommt es zwar in der Hälfte der Fälle nach 48 Stunden zu einer spontanen Kardioversion in den Sinusrhythmus (7), sodass zunächst abgewartet werden kann. Dann aber sollte bei dieser persistierenden Form umso konsequenter mindestens ein Versuch einer medikamentösen oder extern elektrischen Kardioversion durchgeführt werden. †
Eine kurzzeitige nachfolgende antiarrythmische Rezidivprophylaxe über einige Wochen scheint das Rezidivrisiko zu vermindern. Die Behandlung sollte dann mit Betablockern fortgeführt werden. †
Bei bereits über mehrere Monate bestehendem Vorhofflimmern ist eine Antiarrhythmika-Einleitung bereits vor einer elektrischen Kardioversion für deren Erfolg hilfreich. Bei Rezidiven, die in größeren Abständen auftreten, kann diese Prozedur wiederholt werden. Werden sie häufiger, ist eine medikamentöse Rezidivprophylaxe als Dauermedikation indiziert. †
Cave: Auf jeden Fall ist vor der medikamentösen ebenso wie vor der elektrischen Kardioversion die Einleitung einer oralen Antikoagulation bzw. der Ausschluss eines intraatrialen Thrombus durch transösophageale Echokardiographie zwingend notwendig! †
Da auch nach erstmalig festgestelltem Vorhofflimmern eine erhöhte Rezidivquote besteht, ist oft die Einleitung einer oralen Antikoagulation nach CHADS2-Kriterien erforderlich.
Frequenz- oder Rhythmuskontrolle?
Ein anhaltendes Vorhofflimmern erzeugt strukturelle Umbauten im Vorhofmyokard (Remodeling), die nur bedingt reversibel sind (2). Ein aktives Vorgehen mit rascher Konversion in den Sinusrhythmus wirkt sich daher auch auf die Langzeitprognose aus. Während zu Beginn Trigger -ereignisse (z.B. elektrische Aktivitäten aus den Pulmonalvenen) durch ständige Aktivierung für eine Unterhaltung der Arrhythmie sorgen, verursacht mit zunehmender Dauer der Substratumbau das Milieu eines persistierenden oder dann permanenten Vorhofflimmerns (zellulärer und molekularer Umbau atrialer Strukturen, siehe Abb. 2). Es sollte daher zügig eine Entscheidung über das Konzept des weiteren Vorgehens gefällt werden! †
Was kann man tun? Belassen wir das Vorhofflimmern und tragen lediglich dafür Sorge, dass auch unter Belastung eine angepasste Herzfrequenz besteht (Konzept der Frequenzkontrolle)? Oder versuchen wir aktiv durch medikamentöse oder nicht-medikamentöse Maßnahmen einen Sinusrhythmus herbeizuführen (Konzept der Rhythmuskontrolle)? †
Es wurde in umfangreichen randomisierten Studien geprüft, welches dieser beiden Konzepte den größeren Nutzen für Prognose und Lebensqualität der Vorhofflimmerpatienten bringt. In diese Studien wurden insgesamt 6635 Patienten eingeschlossen: PIAF (13), AFFIRM (27), RACE (25), STAF (5), HOT CAFE (21), AF-CHF (24), die meisten in die AFFIRM-Studie (4010 Patienten). †
Eine Metaanalyse wurde über 5239 Patienten erhoben (6). Dabei zeigte sich, dass die Strategie der Rhythmuskontrolle der Strategie der Frequenzkontrolle nicht überlegen war! Unterschiede in der Sterblichkeit wurden nicht festgestellt. Analysen zum Vorgehen bei älteren Patienten wurden nur in der AFFIRM-Studie durchgeführt (27); es zeigte sich dabei, dass die Strategie der Rhythmuskontrolle mit einem erhöhten Sterberisiko verbunden war, ebenso wie dies bei den Patienten mit koronarer Herzerkrankung und/oder Herzinsuffizienz der Fall war. †
Die Entscheidung zu dem einen oder dem anderen Konzept ist somit abhängig vom Alter, von der verursachten Schädigung (z. B. Tachymyopathie, Synkopen), der klinischen Symptomatik wie Belastungstoleranz, Leistungsschwäche, Palpitationen und anderem, von der Komorbidität, dem Patientenwunsch und nicht zuletzt von der Lebensqualität. †
Gerade ältere Patienten sind zu einem höheren Prozentsatz asymptomatisch, sodass bei diesen mehr die objektiven Befunde die Entscheidung triggern. Eine orale Antikoagulation ist bei diesen Patienten aufgrund des erhöhten CHADS2-Scores in aller Regel weiterhin indiziert. †
Vorgehen bei der Frequenzkontrolle
Verzögerung der AV-Leitung durch negativ dromotrope Medikamente
Betablocker, Digitalispräparate, ergänzend auch Kalziumantagonisten sind die Medikamente der Wahl für eine Frequenzkontrolle bei Patienten, die in Ruhe oder bei Belastung einen inadäquaten Frequenzanstieg zeigen. Damit haben Digitalispräparate durch die negativ dromotrope Wirkung ihren festen Stellenwert in der Frequenzkontrolle, ein kardiovertierender Effekt wurde bei ihnen ja nicht nachgewiesen. Die Kombination mit Betablockern ist sinnvoll, da sich mit Digitalis alleine keine ausreichende Senkung der belastungsinduzierten Herzfrequenzsteigerung erreichen lässt (Zusammenfassung in (20)).
Ablate and pace:
AV-Knoten-Ablation und Schrittmacher
Gerade bei älteren Patienten ist bei nicht ausreichender medikamentöser Frequenzsenkung das symptomatische Vorgehen „ablate and pace“ angezeigt. Es ermöglicht eine optimale Frequenzkontrolle, sofortige Symptombeherrschung und eine Verbesserung der Lebensqualität, wie in der Metaanalyse an 1181 Patienten gezeigt werden konnte (26). Die schnelle Überleitung über den AV-Knoten, die zuvor medikamentös nicht beherrschbar war, wird nach der AV-Knoten-Ablation durch den regelmäßigen, normfrequenten und frequenzadaptierten Schrittmacherschlag ersetzt. Die Langzeitüberlebensquote unter diesem Vorgehen ist vergleichbar mit der unter antiarrhythmischer Medikation (22). †
Da das Vorhofflimmern weiterhin besteht, ist die Fortführung der antithrombotischen Medikation erforderlich.
Vorgehen bei der Rhythmuskontrolle
Die Erfolgsquote hinsichtlich der Rhythmuskontrolle, d. h. die Überführung des Vorhofflimmerns in einen anhaltenden Sinusrhythmus, ist bei älteren Patienten erschwert. Die Ursache dafür ist zu sehen in der erhöhten Komorbidität, in der Art des Vorhofflimmerns (mehr lang anhaltend persistierend oder permanent) sowie in der Einschränkung der medikamentösen antiarrhythmischen Behandlungsmöglichkeiten aufgrund begleitender struktureller Herzerkrankungen. †
So ist in der Postinfarktsituation, bei Hypertrophie des linken Ventrikels oder bei Kardiomyopathie ein deutlich erhöhtes arrhythmogenes Risiko insbesondere der Klasse IAntiarrhythmika sowie des Sotalols zu finden, wie es sich auch als Exzessmortalität in placebokontrollierten Studien niedergeschlagen hat (27).
Antiarrhythmische Therapie
Vor Beginn sind alle behandelbaren bzw. eliminierbaren Ursachen für das Vorhofflimmern anzugehen sowie eine Einschätzung der kardialen Grunderkrankung vorzunehmen. †
Dann kann die antiarrhythmische Behandlung zum Erhalt des Sinusrhythmus folgendermaßen durchgeführt werden (nach (10)):
1. Patienten ohne strukturelle Herzerkrankung
• Medikamente 1. Wahl: Klasse 1c-Antiarrhythmikum (Flecainid, Propafenon) + Metoprolol
• Medikamente 2. Wahl: Chinidin + Verapamil, Amiodaron
2. Bei struktureller Herzerkrankung, insbesondere Postinfarktsituation:
• Keine Klasse I-Antiarrhythmika!
• Einsatz von Amiodaron
• Betablocker
3. Arterieller Hypertonus ohne linksventrikuläre Hypertrophie
• Einsatz von Klasse 1c-Antiarrhythmika (Flecainid, Propafenon) gemeinsam mit Metoprolol möglich
4. Bei Herzinsuffizienz
• wie in der Postinfarktsituation.
So bleibt beim älteren Patienten häufig das Amiodaron als das Medikament der Wahl beim Konzept der Rhythmuskontrolle, insbesondere da das Problem der Langzeittoxizität relativiert werden kann. Amiodaron ist ein zwar hochwirksames, jedoch auch mit spezifischen Nebenwirkungen behaftetes Antiarrhythmikum. Die Interaktionen mit diesem Medikament sowie seine Nebenwirkungen sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefasst. †
Auch eine medikamentöse Kardioversion ist eine Kardioversion! Somit muss bereits vor der ersten Dosis jedes Antiarrhythmikums eine ausreichende Antikoagulation (über vier Wochen) bzw. der Ausschluss intraatrialer Thromben durch transösophageale Echokardiographie erfolgen! †
Besteht jedoch eine schwere Beeinträchtigung, so ist die Ablation durch Pulmonalvenen-Isolation auch bei älteren Patienten erforderlich (28).
„Pill in the pocket“
Es konnte gezeigt werden, dass eine einzelne Sättigungsdosis von Klasse-1-Antiarrhythmika (Flecainid, Propafenon) das Vorhofflimmern in Sinusrhythmus kardiovertieren konnte. Es kann somit unter den folgenden Voraussetzungen beim paroxysmalen Vorhofflimmern das Konzept „Pill in the pocket“ angewendet werden: Wenn paroxysmales Vorhofflimmern vom Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit empfunden wird, keine strukturelle Herzerkrankung vorliegt, also z. B. beim „lone atrial fibrillation“, und unter klinischer Überwachung (zur Erfassung möglicher Nebenwirkungen (23)) ein arrhythmogener Effekt ausgeschlossen werden konnte, werden in 2-stünd lichen Abständen 100 mg, maximal 300 mg Flecainid pro Tag oral bis zum empfundenen Umschlag in den Sinusrhythmus eingenommen. In selektierten Patientengruppen konnte damit bei 94 % der Paroxysmen eine Normalisierung erreicht werden (1).
Tabelle 1: Interaktionen mit Amiodaron
Digitalis erhöht die Digitalis-Konzentration (Dosis reduzieren)
Betablocker und Kalziumantagonisten zusätzlich Sinusbradykardien und AV-Block möglich
Chinidin erhöht Chinidin-Level (Chinidin- Dosis reduzieren, QTc- Dauer beachten)!
Flecainid erhöht Flecainid-Level (Flecainid-Dosis reduzieren)
Orale Antikoagulation erhöht den Effekt der OAK (Dosisanpassung, INR-Kontrollen)
Statine können das Risiko der Rhabdomyolyse oder der Myopathie erhöhen
Tabelle 3: Probleme der Medikamenteneinnahme bei älteren Patienten
Vorhandensein multipler Komorbiditäten
Unterschiedliche Pharmakokinetik und -dynamik bei Älteren
Medikamentenverteilungsraum, Metabolismus, Ausscheidung
Höhere Medikamentenkonzentration im Serum, höheres Risiko von Nebenwirkungen
Viele Medikamente erfordern Mehrfachdosierungen über den Tag
Höhere Anforderungen an die Medikamenten-Compliance
Einnahme zahlreicher Medikamente mit unklareren Wechselwirkungen
Medikamente müssen in niedriger Dosierung begonnen werden, dann vorsichtige Höherdosierung (Titration)
Medikamentenkosten und Budgetierung können ein Problem sein
Besonderheiten in der Behandlung von Rhythmusstörungen
Altersbedingte Veränderungen der elektrophysiologischen Eigenschaften des Myokards:
• als Ursache für Arrhythmien
• als Ursache für Proarrhythmie
Dronedaron: eine neue Hoffnung
Dronedaron ist ein Amiodaron-Derivat ohne Jod, jedoch mit ähnlichen zellulären elektrophysiologischen Eigenschaften wie K-Kanal-Inhibition sowie antiadrenergen Potenzen (14). Damit werden weniger Nebenwirkungen erwartet. Klinische Studien belegen das gute Sicherheitsprofil und die antiarrhythmische Effektivität (12). Es gibt jedoch auch warnende Hinweise bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz (15). Das Medikament ist kürzlich für den deutschen Markt zugelassen worden.
Externe elektrische Kardioversion
Die externe elektrische Kardioversion mit einem biphasischen Defibrillator ist bei persistierendem Vorhofflimmern auch im höheren Alter das Vorgehen der Wahl. Zur Verhinderung kardioembolischer Komplikationen ist für eine sorgfältige, mindestens vier Wochen vorausgehende orale Antikoagulation bzw. für einen Ausschluss intraatrialer Thromben durch transösophageale Echokardiographie Sorge zu tragen. †
Der nachfolgende Erhalt des Sinusrhythmus kann jedoch nicht 100%ig zugesichert werden. In der PAFAC-Studie (Prevention of Atrial Fibrillation After Cardioversion) (9) wurde ohne antiarrhythmische Prävention eine recht hohe Rezidivquote von etwa 70 % im ersten Monat durch engmaschige und regelmäßige Tele-EKG-Kontrollen nachgewiesen. †
Durch Antiarrhythmika (Verapamil plus Chinidin bzw. Sotalol) konnte diese Rezidivquote allerdings auf 30 bzw. 50 % gesenkt werden.
Besondere Pharmakodynamik und –kinetik im Alter
Unabhängig von der Wahl eines der Konzepte müssen jedoch Besonderheiten der Medikamentenwirkung im Alter berücksichtigt werden. Diese sind in Tabelle 3 zusammengefasst. †
Bei der Behandlung des Vorhofflimmerns älterer Patienten ist die höhere Prävalenz struktureller Herzerkrankungen zu berücksichtigen, aufgrund derer z. B. Klasse-IAntiarrhythmika nicht geeignet sind. †
Auch und gerade in höherem Alter ist ein antithrombotisches Regime erforderlich, über das in dem Artikel „Antikoagulation bei Patienten im fortgeschrittenen Lebensalter“ ab Seite 12 in dieser Zeitschrift informiert wird.
Zusammenfassung
Therapeutische Prinzipien beim nicht-valvulären Vorhofflimmern sind: Verhinderung thrombembolischer Komplikationen, Linderung von Symptomen, Verbesserung der Lebensqualität und Verhinderung von vorhofflimmerbedingten Begleiterkrankungen.
Soweit aus der begrenzten Zahl der Untersuchungen erkennbar, ist das Konzept der Frequenzkontrolle beim älteren
Patienten aus verschiedenen Gründen dem der Rhythmuskontrolle vorzuziehen. Das pharmakologische Vorgehen muss dabei altersbedingten Veränderungen angepasst werden.
Klinische Probleme und Minderung der Lebensqualität jedoch sollten Indikation für das Rhythmisierungskonzept sein.
Literatur
(1) Alboni P, Botto GL, Baldi N, Luzi M, Russo V, Gianfranchi L, Marchi P, Calzolari M, Solano A, Baroffio R, Gaggioli G. Outpatient treatment of recent-onset atrial fibrillation with the "pill-in-thepocket" approach. N Engl J Med (2004) 351: 2384–91
(2) Allessie MA, Boyden PA, Camm AJ, Kleber AG, Lab MJ, Legato MJ, Rosen MR, Schwartz PJ, Spooner PM, Van Wagoner DR, Waldo AL. Pathophysiology and prevention of atrial fibrillation. Circulation (2001) 103: 769–77
(3) Benjamin EJ, Wolf PA, D'Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Impact of Atrial Fibrillation on the Risk of Death: The Framingham Heart Study. Circulation (1998) 98: 946–952
(4) Breithardt G, Dobrev D, Doll N, Goette A, Hoffmann B, Kirchhof P, Köster I, Kuck K-H, Leute A, Meinertz T, Näbauer M, Oeff M, Ravens U, Schuchert A, Sprenger C, Steinbeck G, Willems S. The German Competence Network on Atrial Fibrillation (AFNET). Herz (2008) 33: 548–555
(5) Carlsson J, Miketic S, Windeler J, Cuneo A, Haun S, Micus S, Walter S, Tebbe U. Randomized trial of rate-control versus rhythmcontrol in persistent atrial fibrillation: the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation (STAF) study. J Am Coll Cardiol (2003) 41: 1690–6
(6) de Denus S, Sanoski CA, Carlsson J, Opolski G, Spinler SA. Rate vs rhythm control in patients with atrial fibrillation: a metaanalysis. Arch Intern Med (2005) 165: 258–62
(7) Dell'Orfano JT, Patel H, Wolbrette DL, Luck JC, Naccarelli GV. Acute treatment of atrial fibrillation: spontaneous conversion rates and cost of care. Am J Cardiol (1999) 83: 788–90, A10
(8) Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, Kronmal R, Hart RG. Prevalence, age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation. Analysis and implications. Arch Intern Med (1995) 155:469–73
(9) Fetsch T, Bauer P, Engberding R, Koch HP, Lukl J, Meinertz T, Oeff M, Seipel L, Trappe HJ, Treese N, Breithardt G. Prevention of atrial fibrillation after cardioversion: results of the PAFAC trial. Eur Heart J (2004) 25: 1385–94
(10) Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, Halperin JL, Le Heuzey JY, Kay GN, Lowe JE, Olsson SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Wann S. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation – executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation). Eur Heart J (2006) 27: 1979–2030
(11) Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, Singer DE. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA (2001) 285: 2370–5
(12) Hohnloser SH, Crijns HJGM, van Eickels M, Gaudin C, Page RL, Torp-Pedersen C, Connolly SJ, the AI. Effect of Dronedarone on Cardiovascular Events in Atrial Fibrillation. N Engl J Med (2009) 360: 668–678
(13) Hohnloser SH, Kuck KH, Lilienthal J. Rhythm or rate control in atrial fibrillation – Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial. Lancet (2000) 356: 1789–94
(14) Kathofer S, Thomas D, Karle CA. The novel antiarrhythmic drug dronedarone: comparison with amiodarone. Cardiovasc Drug Rev (2005) 23: 217–30
(15) Kober L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ, Gotzsche O, Levy S, Crijns H, Amlie J, Carlsen J. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med (2008) 358: 2678–87
(16) Lewalter T, Tebbenjohanns J, Wichter T, Antz M, Geller C, Seidl K, Gulba D, Röhrig F, Willems S. Kommentar zu „ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation – executive summary“. Kardiologe (2008) 2: 181–205
(17) Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, Seward JB, Tsang TS. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation (2006) 114: 119–25
(18) Nieuwlaat R, Capucci A, Camm AJ, Olsson SB, Andresen D, Davies DW, Cobbe S, Breithardt G, Le Heuzey JY, Prins MH, Levy S, Crijns HJ. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J (2005) 26: 2422–34
(19) Nieuwlaat R, Prins MH, Le Heuzey JY, Vardas PE, Aliot E, Santini M, Cobbe SM, Widdershoven JW, Baur LH, Levy S, Crijns HJ. Prognosis, disease progression, and treatment of atrial fibrillation patients during 1 year: follow-up of the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Eur Heart J 29 (2008): 1181–9
(20) Nikolaidou T, Channer KS. Chronic atrial fibrillation: a systematic review of medical heart rate control management. Postgraduate medical journal (2009) 85: 303–312
(21) Opolski G, Torbicki A, Kosior DA, Szulc M, Woakowska-Kapon B, Kododziej P, Achremczyk P. Rate Control vs Rhythm Control in Patients With Nonvalvular Persistent Atrial Fibrillation. Chest (2004) 126: 476–486
(22) Ozcan C, Jahangir A, Friedman PA, Patel PJ, Munger TM, Rea RF, Lloyd MA, Packer DL, Hodge DO, Gersh BJ, Hammill SC, Shen WK. Long-term survival after ablation of the atrioventricular node and implantation of a permanent pacemaker in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 344 (2001): 1043–51
(23) Patane S, Marte F, Di Bella G. Transient syncope, left bundle branch block and first degree atrioventricular block after "pill-in-thepocket" administration. Int J Cardiol (2008) 126: e19–21
(24) Roy D, Talajic M, Nattel S, Wyse DG, Dorian P, Lee KL, Bourassa MG, Arnold JM, Buxton AE, Camm AJ, Connolly SJ, Dubuc M, Ducharme A, Guerra PG, Hohnloser SH, Lambert J, Le Heuzey JY, O'Hara G, Pedersen OD, Rouleau JL, Singh BN, Stevenson LW, Stevenson WG, Thibault B, Waldo AL. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure. N Engl J Med (2008) 358: 2667–77
(25) Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, Kingma JH, Kamp O, Kingma T, Said SA, Darmanata JI, Timmermans AJ, Tijssen JG, Crijns HJ. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 347 (2002): 1834–40
(26) Wood MA, Brown-Mahoney C, Kay GN, Ellenbogen KA. Clinical outcomes after ablation and pacing therapy for atrial fibrillation: a meta-analysis. Circulation 101 (2000): 1138–44
(27) Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, Rosenberg Y, Schron EB, Kellen JC, Greene HL, Mickel MC, Dalquist JE, Corley SD. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med (2002) 347: 1825–33
(28) Zado E, Callans DJ, Riley M, Hutchinson M, Garcia F, Bala R, Lin D, Cooper J, Verdino R, Russo AM, Dixit S, Gerstenfeld E, Marchlinski FE. Long-term clinical efficacy and risk of catheter ablation for atrial fibrillation in the elderly. J Cardiovasc Electrophysiol (2008) 19: 621–6
(29) Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E. Braunwald's Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7. Aufl. Elsevier Saunders (Philadelphia) 2005
Мерцание предсердий (МП) - это самое частое и длительное нарушение сердечного ритма, превалирование которого с возрастом отчетливо возрастает. Для наступающего десятилетия его считают даже прогрессивно растущим, с соответствующим возрастанием возрастной пирамиды (11) (рис. 1). Сегодня примерно у 70% пациентов в возрасте от 65 до85 лет имеется МП (8); оно было подтверждено у 20% мужчин и 10% женщин в возрасте 80 лет (3, 18). У пациентов, у которых впервые было диагностировано МП, риск смертности в 21-летний период наблюдения был существенно выше, даже если учитывались уже существующие сердечнососудистые заболевания, возраст и пол как факторы риска (17). †
В соответствии с разными клиническими проявлениями и терапевтическими возможностями выделяют 4 формы МП:
• впервые диагностированное МП
• рецидивирующее пароксизмальное МП
• персистирующее (длительно персистирующее) МП (еще обратимое и, соответственно, возможно требующее повторной терапии)
• постоянное МП (синусоидальный ритм не восстанавливается и, соответственно, не делается новых попыток кардиоверсии) (10, 16).
В этой статье рассматривается только так называемое неклапанное МП, так как патология клапанов имеет разную характеристику.
Хотя именно у более пожилых пациентов заболевание могло перейти в персистирующую форму, в течение года наблюдения имелось лишь незначительное прогрессирование в соответственно более сложную категорию (19).
Самые широкие научные исследования, затрагивающие все аспекты МП, проводятся сейчас по еще продолжающейся программе «Сеть мерцания предсердий (AFNET)». При AFNET идет проект, поддержанный Федеральным министерством образования и науки (4).
В центре внимания при ведении этих пациентов стоят такие вопросы, как предупреждение тромболитических осложнений, ослабление симптомов, улучшение качества жизни и предупреждение сопутствующих заболеваний, вызванных МП.
В этой статье мы не затрагиваем вмешательств при лечении МП у пожилых, а представляем специфические средства для лечения этой патологии. Профилактика тромбоэмболии и электрофизиологические мероприятия обсуждаются в отдельных статьях этого журнала.
Рис. 1: Приблизительная оценка числа взрослых людей с МП в США с 1995 по 2050 гг. (по (11))
Впервые подтвержденные мерцания предсердий
Первое доказательство мерцания предсердий должно было давать как раз у более старых пациентов основание для базовых кардиологических исследований. Они состоят из лабораторной диагностики (например, диагностики щитовидной железы), ЭКГ, долговременную ЭКГ с вопросом наличия эпизодов тахикардии или брадикардии, эхардиографии и нагрузочного теста, для исключения структурного заболевания сердца.
Хотя именно у более старых пациентов более 3/4 всех эпизодов мерцаний предсердий проходят бессимптомно (9), терапевтические действия нужно намечать в соответствии с руководствами.
Более старые пациенты после рекомендаций Euro Heart Surveys имеют меньше шансов пройти полное обследование (включая эхокардиографию), хотя именно у них опасность апоплексии и других тромбоэмболических осложнений особенно высока (18).
При пароксизме, правда, в половине случаев через 48 ч. кардиоверсия синусоидального ритма происходит спонтанно (7), чего и следовало ожидать. При этой персистирующей форме, однако, тем более должна была последовательно проводиться как минимум одна попытка медикаментозной или внешней электрической кардиоверсии.
Кратковременная последующая профилактика рецидивов аритмии в течение нескольких недель, по-видимому, уменьшает риск рецидива. Лечение в этом случае должно проводиться бета-блокаторами.
При уже существующем в течение нескольких месяцев мерцании предсердий применение антиаритмических препаратов успешно помогает уже до проведения электрической кардиоверсии. При рецидивах, которые встречаются через большие промежутки времени, эта процедура может повторяться. Если они становятся чаще, показана медикаментозная профилактика рецидивов длительным приемом лекарств
Cave: В любом случае есть настоятельная необходимость, как перед медикаментозной, так и перед электрической кардиоверсией применения пероральных антикоагулянтов и, соответственно, предупреждение внутрипредсердного тромбоза с помощью чрезпищеводной эхогардиографии!
Поскольку после впервые диагностированного мерцания предсердий существует также повышенный процент рецидивов, в соответствии с критериями CHADS2, часто требуется применение пероральных антикоагулянтов.
Контроль частоты или ритма?
Длительное мерцание предсердий приводит к структурной перестройке миокарда предсердий (ремоделированию), которая обратима только условно (2). Поэтому активные действия по скорой конверсии в синусоидальный ритм отражается также на долгосрочном прогнозе. В то время как в начале пусковые события (например, электрическая активность лёгочных вен) обеспечивают длительную поддержку активации аритмии, длительная реконструкция субстрата индуцирует персистирующее или постоянное мерцание предсердий (клеточная и молекулярная реконструкция структур предсердий представлена на рис. 2). Поэтому необходимо непрерывно принимать решение о программе следующих мер!
Что делать? Проигнорировать мерцание предсердий и заниматься только адаптацией частоты сердечных сокращений (ЧСС) к нагрузке (концепция контроля ЧСС)? Или активно пытаться медикаментозными или немедикаментозными мероприятиями вернуть синусоидальный ритм (концепция контроля сердечного ритма)?
В широких рандомизированных исследованиях проверялось, какая из этих двух концепций полезнее для прогноза и качества жизни пациентов с мерцанием предсердий. В целом в эти исследования было включено 6 635 пациентов: PIAF (13), AFFIRM (27), RACE (25), STAF (5), HOT CAFE (21), AF-CHF (24), наибольшим было исследование AFFIRM (4 010 пациентов).
В метаанализ вошло более 5 239 пациентов (6). При этом оказалось, что стратегия контроля ритма не превосходит стратегию контроля частоты! Различий в смертности не установлено. Анализ относительно образа действия у более старых пациентов проводились только в исследовании AFFIRM (27); при этом оказалось, что стратегия контроля ритма была связана с повышенным летальным риском, как это и отмечено у пациентов с ИБС и/или сердечной недостаточностью.
Выбор той или другой концепции зависит, таким образом, от возраста, от природы поражения (например, тахимиопатия, синкопы), клинической симптоматики, такой как толерантность к нагрузке, нарушение проводимости, сердцебиения и др., от коморбидности, желания пациента и, не в последнюю очередь, от качества жизни.
Именно среди более старых пациентов более высокий процент асимптоматических случаев, так что в отношении них решение зависит больше от их объективного состояния. По всем правилам CHADS2 из-за повышенных баллов этим пациентам далее показаны пероральные антикоагуляты.
Терапевтические действия при контроле частоты
Задержка атриовентрикулярной проводимости препаратами с отрицательными дромотропным действием
Бета-блокаторы, препараты дигиталиса, дополнительно также антагонисты кальция - это препараты выбора для контроля ЧСС у пациентов, которые демонстрируют неадекватный подъем частоты в покое или при нагрузке. Вместе с тем, для препаратов дигиталиса с отрицательным дромотропным действием показана высокая эффектиность контроля ЧСС, но эффект кардиоверсии у них не подтвержден. Рациональна комбинация с бета-блокаторами, так как одним дигиталисом нельзя достигнуть достаточного снижения индуцированного нагрузкой повышения частоты сердечных сокращений (резюме в (20)).
Абляция атриовентрикулярного узла и водитель ритма
Именно у более старых пациентов при недостаточном медикаментозном снижении ЧСС показан симптоматический подход „ablate and pace“ (провести абляцию и задать ритм). Как показано в метаанализе на 1181 пациентах, это способствует оптимальному контролю ЧСС, быстрому снятию симптомов и улучшению качества жизни (26). На смену не поддающейся медикаментозному контролю быстрой проводимости атриовентрикулярного узла приходит, после его абляции, регулярный, нормочастотный и частото-адаптированный водитель ритма. Процент долгосрочного выживания при этих терапевтических действиях сравним с принятием антиаритмических препаратов (22).
Так как мерцание предсердий остается, требуется продолжение приема антитромботических лекарств.
Терапевтические действия при контроле ритма
Коэффициент успешного контроля ритма, т.е. конверсии мерцания предсердий в длительный синусоидальный ритм, у возрастных пациентов затруднен. Причина этого может быть в повышенной коморбидности, вида мерцания предсердий (более длительного персистирующего или постоянного), а также в ограничении медикаментозной антиаритмической терапии из-за сопутствующих структурных заболеваний сердца.
Так обстоят дела в постинфарктной ситуации, когда имеется явно повышенный аритмогенный риск, в частности, в случае антиаритмических препаратов класса I, а также соталолола при гипертрофии левого желудочка или при кардиомиопатии, как это показано также в плацебоконтролируемых исследования х вотносительно смертельных случаев (27).
Антиаритмическая терапия
Начинать нужно с терапевтически корректируемых и. соответственно, устраняемых причин мерцания предсердий, а также надо дать оценку основного заболевания сердца.
Затем для восстановления синусоидального ритма антиаритмическая терапия может проводиться следующим образом (по (10)):
1. Пациенты без структурного поражения сердца
• Препараты 1-й линии: Класс 1 c - антиаритмические препараты (флекаинид, пропафенон) + метопролол
• Препараты 2-й линии: хиндин + верапамил, амиодарон
2. При структурных поражениях сердца, в частности, в постинфарктной ситуации:
• Не применять средств класса I - антиаритмические препараты!
• Применение амиодарона
• Бета-блокаторы
3. Артериальный гипертонус без гипертрофии левого желудочка
• Применение средств Класса 1c - антиаритмические препараты (флекаинид, пропафенон) возможно вместе с метопрололом
4. При сердечной недостаточности
• как в постинфарктной ситуации.
Таким образом, у возрастных пациентов амиодарон часто остается препаратом выбора, в частности, при концепции контроля сердечного ритма, но есть проблема его долговременной токсичности. Амиодарон - это хотя и высокоэффективный антиаритмический препарат, однако со специфическими побочными эффектами. Взаимодействие с другими лекарствами, а также его побочные эффекты приведены в таблицах 1 и 2.
Медикаментозная кардиоверсия - это также кардиоверсия! Уже перед первой дозой каждого антиаритмического препарата должна проводиться достаточная антикоагуляция (более 4 недель) и, соответственно, исключение внтутрипредсердных тромбов при проведении чрезпищеводной эхокардиографии!
Если, тем не менее, имеется тяжелое поражение, то у возрастных пациентов необходима также абляция путем изоляции легочных вен (28).
„Pill in the pocket“ («Пилюля в кармане»)
Похоже, что для достижения эффекта достаточно одной единственной дозы антиаритмического препарата класса-1 (флекаинид, пропафенон) для кардиоверсии мерцания предсердия в синусоидальный ритм. Концепцию "Pill in the pocket" можно применять при пароксизмальном мерцании предсердий при следующих предпосылках: если пациент с высокой вероятностью почувствует пароксизмальное мерцание предсердий, если нет какого-либо структурного поражения сердца, например, „lone atrial fibrillation“ (изолированной мерцательной аритмии), и при клиническом контроле (к учету возможных побочных эффектов (23)) для исключения аритмогенного эффекта, принимать 100 мг, максимум 300 мг флекаинида в день перорально с 2-часовым интервалом до ощутимого преобразования в синусоидальный ритм. При этом в отобранных группах пациентов нормализация пароксизма может достигать 94% (1).
Таблица 1: Ваимодействие других препаратов с амиодароном
Дигиталис при повышении концентрации дигиталиса (дозу сокращают)
Бета-блокаторы и антагонисты кальция возможны дополнительная синусовая брадикардия и блокада предсердий
Хинидин при повышении уровня хинидина (дозу хинидина уменьшают, обращают внимание на QTc-интервал)!
Флекаинид при повышении концентрации флекаинида (дозу флекаинида уменьшают)
Оральные антикоагулянты при усилении эффекта OAK (подбор дозы, контроль МНИ (международный нормализованный индекс)
Статины могут повышать риск рабдомиолиза или миопатии
Таблица 2: Побочные эффекты амиодарона (%)
Сердечная верхушечно-торзальная Spitzentorsaden брадикардия 90%
Нейропатия/неврит N. opticus < 1–2%
Изменение цвета кожи (голубовато-серое) 4–9%
Фотосенсибилизация 25–75%
Тремор/Атаксия 3–35%
Периферическая нейропатия 0,3 %
Таблица 3: Проблема приема медикаментов возрастными пациентами
Наличие множественной коморбидности
Отличие фармакокинетики и фармакодинамики у пожилых
Распределение препаратов в органах и тканях, их метаболизм и выведение
Более высокая концентрация лекарств в плазме крови, более высокий риск побочных эффектов
Многие препараты требуют повторного приема в течение дня
Более высокие требования в отношении приверженности к лечению препаратами
Прием многочисленных препаратов с недостаточно изученным взаимодействием
Прием препаратов должен начинаться с низких доз, во избежание передозировки (титирация)
Стоимость препаратов и составление бюджета могут быть проблемой
Особенности приема лекарств при нарушениях сердечного ритма
Старческие изменения электрофизиологических свойств миокарда:
• как причина аритмии
• как причина проаритмии
Дронедарон: новые надежды
Дронедарон - это не содержащий йода дериват амиодарона, однако, со сходными действием на электрофизиологичеие свойства клетки, такие как ингибирование калиевых каналов, а также обладающий антиадренергическим действием (14). Вместе с тем, у него ожидается меньшее количество побочных эффеков. Клинические исследования покрывают хороший защитный профиль и антиаритмическую эффективность (12). Тем не менее, имеются также предостерегающие указания для пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью (15). Недавно препарат был допущен на немецкий рынок.
Экстракорпоральная электрическая кардиоверсия
Экстракорпоральная электрическая кардиоверсия с помощью двухфазного дефибриллятора является при персистирующем мерцании предсердий, а также у возрастных пациентов методом выбора. Для предотвращения кардиоэмболических осложнений нужно обеспечить тщательный, как минимум 4-х недельный прием пероральных антикоагулянтов и, соответственно, предотвращение образования внутрипредсердных тромбов при проведении чрезпищеводной эхокардиографии.
Тем не менее, последующее получение синусоидального ритма не дает 100%-й гарантии. В исследовании PAFAC (Prevention of Atrial Fibrillation After Cardioversion) (9) под плотным и регулярным контролем теле-ЭКГ подтвержден действительно высокий уровень рецидивов в первый месяц, примерно 70%, без предупреждения аритмии.
Этот процент рецидивов мог, однако, снижаться приемом антиаритмических препаратов (верапамил плюс хинидин и соответственно соталол), соответственно, на 30 и 50%.
Особенности фармакодинамики и фармакокинетики у пожилых
Независимо от выбора одной из концепций, у пожилых пациентов должны учитываться, тем не менее, особенности действия медикаментов. Они приведены в таблице 3.
При лечении мерцания предсердий у возрастных пациентов нужно учитывать более высокое превалирование у них структурных заболеваний сердца, из-за чего, например, антиаритмические препараты класса-1 не подходят.
Также, и именно в более старом возрасте, требуется антитромботический режим, о котором информируется в статье «Антикоагуляция у пациентов в старческом возрасте» на странице 12 этого журнала.
Резюме
Терапевтические принципы при мерцании предсердий, не связанных с дефектом клапанов, следующие: предотвращение тромбоэмболических осложнений, ослабление симптомов, улучшение качества жизни и предупреждение сопутствующих заболеваний, обусловленных мерцанием предсердий.
В общем, из заведомо ограниченного числа исследований, у более возрастных пациентов по различным причинам предпочитают концепцию контроля ЧСС.
Относительно концепции контроля сердечного ритма надо, однако, отметить клинические проблемы и уменьшение качества жизни.
Literatur
(1) Alboni P, Botto GL, Baldi N, Luzi M, Russo V, Gianfranchi L, Marchi P, Calzolari M, Solano A, Baroffio R, Gaggioli G. Outpatient treatment of recent-onset atrial fibrillation with the "pill-in-thepocket" approach. N Engl J Med (2004) 351: 2384–91
(2) Allessie MA, Boyden PA, Camm AJ, Kleber AG, Lab MJ, Legato MJ, Rosen MR, Schwartz PJ, Spooner PM, Van Wagoner DR, Waldo AL. Pathophysiology and prevention of atrial fibrillation. Circulation (2001) 103: 769–77
(3) Benjamin EJ, Wolf PA, D'Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Impact of Atrial Fibrillation on the Risk of Death: The Framingham Heart Study. Circulation (1998) 98: 946–952
(4) Breithardt G, Dobrev D, Doll N, Goette A, Hoffmann B, Kirchhof P, Köster I, Kuck K-H, Leute A, Meinertz T, Näbauer M, Oeff M, Ravens U, Schuchert A, Sprenger C, Steinbeck G, Willems S. The German Competence Network on Atrial Fibrillation (AFNET). Herz (2008) 33: 548–555
(5) Carlsson J, Miketic S, Windeler J, Cuneo A, Haun S, Micus S, Walter S, Tebbe U. Randomized trial of rate-control versus rhythmcontrol in persistent atrial fibrillation: the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation (STAF) study. J Am Coll Cardiol (2003) 41: 1690–6
(6) de Denus S, Sanoski CA, Carlsson J, Opolski G, Spinler SA. Rate vs rhythm control in patients with atrial fibrillation: a metaanalysis. Arch Intern Med (2005) 165: 258–62
(7) Dell'Orfano JT, Patel H, Wolbrette DL, Luck JC, Naccarelli GV. Acute treatment of atrial fibrillation: spontaneous conversion rates and cost of care. Am J Cardiol (1999) 83: 788–90, A10
(8) Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, Kronmal R, Hart RG. Prevalence, age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation. Analysis and implications. Arch Intern Med (1995) 155:469–73
(9) Fetsch T, Bauer P, Engberding R, Koch HP, Lukl J, Meinertz T, Oeff M, Seipel L, Trappe HJ, Treese N, Breithardt G. Prevention of atrial fibrillation after cardioversion: results of the PAFAC trial. Eur Heart J (2004) 25: 1385–94
(10) Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, Halperin JL, Le Heuzey JY, Kay GN, Lowe JE, Olsson SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Wann S. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation – executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation). Eur Heart J (2006) 27: 1979–2030
(11) Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, Singer DE. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA (2001) 285: 2370–5
(12) Hohnloser SH, Crijns HJGM, van Eickels M, Gaudin C, Page RL, Torp-Pedersen C, Connolly SJ, the AI. Effect of Dronedarone on Cardiovascular Events in Atrial Fibrillation. N Engl J Med (2009) 360: 668–678
(13) Hohnloser SH, Kuck KH, Lilienthal J. Rhythm or rate control in atrial fibrillation – Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial. Lancet (2000) 356: 1789–94
(14) Kathofer S, Thomas D, Karle CA. The novel antiarrhythmic drug dronedarone: comparison with amiodarone. Cardiovasc Drug Rev (2005) 23: 217–30
(15) Kober L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ, Gotzsche O, Levy S, Crijns H, Amlie J, Carlsen J. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med (2008) 358: 2678–87
(16) Lewalter T, Tebbenjohanns J, Wichter T, Antz M, Geller C, Seidl K, Gulba D, Röhrig F, Willems S. Kommentar zu „ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation – executive summary“. Kardiologe (2008) 2: 181–205
(17) Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, Seward JB, Tsang TS. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation (2006) 114: 119–25
(18) Nieuwlaat R, Capucci A, Camm AJ, Olsson SB, Andresen D, Davies DW, Cobbe S, Breithardt G, Le Heuzey JY, Prins MH, Levy S, Crijns HJ. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J (2005) 26: 2422–34
(19) Nieuwlaat R, Prins MH, Le Heuzey JY, Vardas PE, Aliot E, Santini M, Cobbe SM, Widdershoven JW, Baur LH, Levy S, Crijns HJ. Prognosis, disease progression, and treatment of atrial fibrillation patients during 1 year: follow-up of the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Eur Heart J 29 (2008): 1181–9
(20) Nikolaidou T, Channer KS. Chronic atrial fibrillation: a systematic review of medical heart rate control management. Postgraduate medical journal (2009) 85: 303–312
(21) Opolski G, Torbicki A, Kosior DA, Szulc M, Woakowska-Kapon B, Kododziej P, Achremczyk P. Rate Control vs Rhythm Control in Patients With Nonvalvular Persistent Atrial Fibrillation. Chest (2004) 126: 476–486
(22) Ozcan C, Jahangir A, Friedman PA, Patel PJ, Munger TM, Rea RF, Lloyd MA, Packer DL, Hodge DO, Gersh BJ, Hammill SC, Shen WK. Long-term survival after ablation of the atrioventricular node and implantation of a permanent pacemaker in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 344 (2001): 1043–51
(23) Patane S, Marte F, Di Bella G. Transient syncope, left bundle branch block and first degree atrioventricular block after "pill-in-thepocket" administration. Int J Cardiol (2008) 126: e19–21
(24) Roy D, Talajic M, Nattel S, Wyse DG, Dorian P, Lee KL, Bourassa MG, Arnold JM, Buxton AE, Camm AJ, Connolly SJ, Dubuc M, Ducharme A, Guerra PG, Hohnloser SH, Lambert J, Le Heuzey JY, O'Hara G, Pedersen OD, Rouleau JL, Singh BN, Stevenson LW, Stevenson WG, Thibault B, Waldo AL. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure. N Engl J Med (2008) 358: 2667–77
(25) Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, Kingma JH, Kamp O, Kingma T, Said SA, Darmanata JI, Timmermans AJ, Tijssen JG, Crijns HJ. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 347 (2002): 1834–40
(26) Wood MA, Brown-Mahoney C, Kay GN, Ellenbogen KA. Clinical outcomes after ablation and pacing therapy for atrial fibrillation: a meta-analysis. Circulation 101 (2000): 1138–44
(27) Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, Rosenberg Y, Schron EB, Kellen JC, Greene HL, Mickel MC, Dalquist JE, Corley SD. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med (2002) 347: 1825–33
(28) Zado E, Callans DJ, Riley M, Hutchinson M, Garcia F, Bala R, Lin D, Cooper J, Verdino R, Russo AM, Dixit S, Gerstenfeld E, Marchlinski FE. Long-term clinical efficacy and risk of catheter ablation for atrial fibrillation in the elderly. J Cardiovasc Electrophysiol (2008) 19: 621–6
(29) Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E. Braunwald's Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7. Aufl. Elsevier Saunders (Philadelphia) 2005
German to Russian: Behandlung von Vorhofflimmern im Alter – die konservative Sicht General field: Medical Detailed field: Medical: Cardiology
Source text - German Behandlung von Vorhofflimmern im Alter – die konservative Sicht
Michael Oeff
KARDIOFORUM 3 2009
Das Vorhofflimmern ist die häufigsteanhaltende Herzrhythmusstörung,deren Prävalenz mit steigendem Alter deutlich zunimmt. Für die kommendenJahrzehnte wird sogar mit einer überproportionalen Steigerung gerechnet, die die entsprechende Alterspyramide noch übersteigt (11) (Abb. 1). Derzeit sind ca. 70 % der Patienten mit Vorhofflimmern zwischen 65 und 85 Jahren alt (8), bei ca. 20 % der männlichen und 10 % der weiblichen Bevölkerung im Alter von 80 Jahren wurde Vorhofflimmern nachgewiesen (3, 18). Bei Patienten, bei denen erstmalig ein Vorhofflimmern diagnostiziert wurde, war das Sterblichkeitsrisiko signifikant erhöht, selbst wenn vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen, Alter und Geschlecht als Risikofaktoren in einer 21-jährigen Beobachtungsperiode berücksichtigt wurden (17). †
Entsprechend den unterschiedlichen klinischen Manifestationen und Therapiemöglichkeiten wird das Vorhofflimmern in vier Formen eingeteilt:
• erstmalig festgestelltes Vorhofflimmern
• rezidivierendes paroxysmales Vorhofflimmern
• persistierendes (lang anhaltend persistierendes)
Vorhofflimmern (ist noch behandelbar bzw. erfordert eine eventuell auch wiederholte Therapie)
• permanentes Vorhofflimmern (der Sinusrhythmus kann nicht erhalten werden bzw. es wird kein erneuter Versuch der Kardioversion gemacht) (10, 16). †
In diesem Artikel wird nur das so genannte nicht-valvuläre Vorhofflimmern betrachtet, da Klappenerkrankungen eine unterschiedliche Charakteristik aufweisen. †
Obgleich gerade ältere Patienten in die persistierende Form wechseln konnten, zeigte sich im Allgemeinen eine nur geringe Progression in die jeweils komplexere Kategorie im Laufe einer einjährigen Beobachtungsperiode (19). †
Höchst umfangreiche Forschungen zu weitgehend allen Aspekten des Vorhofflimmerns werden im derzeit noch laufenden „Kompetenznetz Vorhofflimmern (AFNET)“ durchgeführt. Bei AFNET hndelt sich um ein vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördertes Projekt (4). †
Die Verhinderung thrombembolischer Komplikationen, Linderung von Symptomen, Verbesserung der Lebensqualität und Verhinderung von vorhofflimmerbedingten Begleiterkrankungen stehen bei der Betreuung dieser Patienten im Mittelpunkt. †
Mit diesem Artikel beziehen wir uns auf die nicht-interventionelle Behandlung des Vorhofflimmerns im Alter und stellen die Spezifika dafür heraus. Thrombembolie-Prophylaxe und elektrophysiologisch-interventionelle Maßnahmen werden in gesonderten Artikeln in diesem Magazin besprochen. †
Abb. 1: Hochrechnung der Anzahl Erwachsener mit Vorhofflimmern in den USA zwischen 1995 und 2050 (nach (11))
Erstmalig nachgewiesenes Vorhofflimmern
Der erstmalige Nachweis von Vorhofflimmern sollte gerade bei älteren Patienten Anlass zu kardiologischen Basisuntersuchungen geben. Diese bestehen aus Labordiagnostik (z. B. Schilddrüsendiagnostik), EKG, Langzeit-EKG mit der Frage tachy- oder bradykarder Episoden, Echokardiographie und Belastungstest, um eine strukturelle Herzerkrankung auszuschließen. †
Obwohl gerade beim älteren Patienten mehr als drei Viertel aller Vorhofflimmerepisoden asymptomatisch verlaufen (9), ist das Vorgehen leitliniengerecht zu konzipieren. †
Ältere Patienten haben nach Erhebungen des Euro Heart Surveys eine geringere Chance, komplett (inkl. Echokardiographie) untersucht zu werden, obwohl doch gerade bei ihnen die Gefahr eines Apoplex und anderer thrombembolischer Komplikationen besonders hoch ist (18). †
Bei Paroxysmen kommt es zwar in der Hälfte der Fälle nach 48 Stunden zu einer spontanen Kardioversion in den Sinusrhythmus (7), sodass zunächst abgewartet werden kann. Dann aber sollte bei dieser persistierenden Form umso konsequenter mindestens ein Versuch einer medikamentösen oder extern elektrischen Kardioversion durchgeführt werden. †
Eine kurzzeitige nachfolgende antiarrythmische Rezidivprophylaxe über einige Wochen scheint das Rezidivrisiko zu vermindern. Die Behandlung sollte dann mit Betablockern fortgeführt werden. †
Bei bereits über mehrere Monate bestehendem Vorhofflimmern ist eine Antiarrhythmika-Einleitung bereits vor einer elektrischen Kardioversion für deren Erfolg hilfreich. Bei Rezidiven, die in größeren Abständen auftreten, kann diese Prozedur wiederholt werden. Werden sie häufiger, ist eine medikamentöse Rezidivprophylaxe als Dauermedikation indiziert. †
Cave: Auf jeden Fall ist vor der medikamentösen ebenso wie vor der elektrischen Kardioversion die Einleitung einer oralen Antikoagulation bzw. der Ausschluss eines intraatrialen Thrombus durch transösophageale Echokardiographie zwingend notwendig! †
Da auch nach erstmalig festgestelltem Vorhofflimmern eine erhöhte Rezidivquote besteht, ist oft die Einleitung einer oralen Antikoagulation nach CHADS2-Kriterien erforderlich.
Frequenz- oder Rhythmuskontrolle?
Ein anhaltendes Vorhofflimmern erzeugt strukturelle Umbauten im Vorhofmyokard (Remodeling), die nur bedingt reversibel sind (2). Ein aktives Vorgehen mit rascher Konversion in den Sinusrhythmus wirkt sich daher auch auf die Langzeitprognose aus. Während zu Beginn Trigger -ereignisse (z.B. elektrische Aktivitäten aus den Pulmonalvenen) durch ständige Aktivierung für eine Unterhaltung der Arrhythmie sorgen, verursacht mit zunehmender Dauer der Substratumbau das Milieu eines persistierenden oder dann permanenten Vorhofflimmerns (zellulärer und molekularer Umbau atrialer Strukturen, siehe Abb. 2). Es sollte daher zügig eine Entscheidung über das Konzept des weiteren Vorgehens gefällt werden! †
Was kann man tun? Belassen wir das Vorhofflimmern und tragen lediglich dafür Sorge, dass auch unter Belastung eine angepasste Herzfrequenz besteht (Konzept der Frequenzkontrolle)? Oder versuchen wir aktiv durch medikamentöse oder nicht-medikamentöse Maßnahmen einen Sinusrhythmus herbeizuführen (Konzept der Rhythmuskontrolle)? †
Es wurde in umfangreichen randomisierten Studien geprüft, welches dieser beiden Konzepte den größeren Nutzen für Prognose und Lebensqualität der Vorhofflimmerpatienten bringt. In diese Studien wurden insgesamt 6635 Patienten eingeschlossen: PIAF (13), AFFIRM (27), RACE (25), STAF (5), HOT CAFE (21), AF-CHF (24), die meisten in die AFFIRM-Studie (4010 Patienten). †
Eine Metaanalyse wurde über 5239 Patienten erhoben (6). Dabei zeigte sich, dass die Strategie der Rhythmuskontrolle der Strategie der Frequenzkontrolle nicht überlegen war! Unterschiede in der Sterblichkeit wurden nicht festgestellt. Analysen zum Vorgehen bei älteren Patienten wurden nur in der AFFIRM-Studie durchgeführt (27); es zeigte sich dabei, dass die Strategie der Rhythmuskontrolle mit einem erhöhten Sterberisiko verbunden war, ebenso wie dies bei den Patienten mit koronarer Herzerkrankung und/oder Herzinsuffizienz der Fall war. †
Die Entscheidung zu dem einen oder dem anderen Konzept ist somit abhängig vom Alter, von der verursachten Schädigung (z. B. Tachymyopathie, Synkopen), der klinischen Symptomatik wie Belastungstoleranz, Leistungsschwäche, Palpitationen und anderem, von der Komorbidität, dem Patientenwunsch und nicht zuletzt von der Lebensqualität. †
Gerade ältere Patienten sind zu einem höheren Prozentsatz asymptomatisch, sodass bei diesen mehr die objektiven Befunde die Entscheidung triggern. Eine orale Antikoagulation ist bei diesen Patienten aufgrund des erhöhten CHADS2-Scores in aller Regel weiterhin indiziert. †
Vorgehen bei der Frequenzkontrolle
Verzögerung der AV-Leitung durch negativ dromotrope Medikamente
Betablocker, Digitalispräparate, ergänzend auch Kalziumantagonisten sind die Medikamente der Wahl für eine Frequenzkontrolle bei Patienten, die in Ruhe oder bei Belastung einen inadäquaten Frequenzanstieg zeigen. Damit haben Digitalispräparate durch die negativ dromotrope Wirkung ihren festen Stellenwert in der Frequenzkontrolle, ein kardiovertierender Effekt wurde bei ihnen ja nicht nachgewiesen. Die Kombination mit Betablockern ist sinnvoll, da sich mit Digitalis alleine keine ausreichende Senkung der belastungsinduzierten Herzfrequenzsteigerung erreichen lässt (Zusammenfassung in (20)).
Ablate and pace:
AV-Knoten-Ablation und Schrittmacher
Gerade bei älteren Patienten ist bei nicht ausreichender medikamentöser Frequenzsenkung das symptomatische Vorgehen „ablate and pace“ angezeigt. Es ermöglicht eine optimale Frequenzkontrolle, sofortige Symptombeherrschung und eine Verbesserung der Lebensqualität, wie in der Metaanalyse an 1181 Patienten gezeigt werden konnte (26). Die schnelle Überleitung über den AV-Knoten, die zuvor medikamentös nicht beherrschbar war, wird nach der AV-Knoten-Ablation durch den regelmäßigen, normfrequenten und frequenzadaptierten Schrittmacherschlag ersetzt. Die Langzeitüberlebensquote unter diesem Vorgehen ist vergleichbar mit der unter antiarrhythmischer Medikation (22). †
Da das Vorhofflimmern weiterhin besteht, ist die Fortführung der antithrombotischen Medikation erforderlich.
Vorgehen bei der Rhythmuskontrolle
Die Erfolgsquote hinsichtlich der Rhythmuskontrolle, d. h. die Überführung des Vorhofflimmerns in einen anhaltenden Sinusrhythmus, ist bei älteren Patienten erschwert. Die Ursache dafür ist zu sehen in der erhöhten Komorbidität, in der Art des Vorhofflimmerns (mehr lang anhaltend persistierend oder permanent) sowie in der Einschränkung der medikamentösen antiarrhythmischen Behandlungsmöglichkeiten aufgrund begleitender struktureller Herzerkrankungen. †
So ist in der Postinfarktsituation, bei Hypertrophie des linken Ventrikels oder bei Kardiomyopathie ein deutlich erhöhtes arrhythmogenes Risiko insbesondere der Klasse IAntiarrhythmika sowie des Sotalols zu finden, wie es sich auch als Exzessmortalität in placebokontrollierten Studien niedergeschlagen hat (27).
Antiarrhythmische Therapie
Vor Beginn sind alle behandelbaren bzw. eliminierbaren Ursachen für das Vorhofflimmern anzugehen sowie eine Einschätzung der kardialen Grunderkrankung vorzunehmen. †
Dann kann die antiarrhythmische Behandlung zum Erhalt des Sinusrhythmus folgendermaßen durchgeführt werden (nach (10)):
1. Patienten ohne strukturelle Herzerkrankung
• Medikamente 1. Wahl: Klasse 1c-Antiarrhythmikum (Flecainid, Propafenon) + Metoprolol
• Medikamente 2. Wahl: Chinidin + Verapamil, Amiodaron
2. Bei struktureller Herzerkrankung, insbesondere Postinfarktsituation:
• Keine Klasse I-Antiarrhythmika!
• Einsatz von Amiodaron
• Betablocker
3. Arterieller Hypertonus ohne linksventrikuläre Hypertrophie
• Einsatz von Klasse 1c-Antiarrhythmika (Flecainid, Propafenon) gemeinsam mit Metoprolol möglich
4. Bei Herzinsuffizienz
• wie in der Postinfarktsituation.
So bleibt beim älteren Patienten häufig das Amiodaron als das Medikament der Wahl beim Konzept der Rhythmuskontrolle, insbesondere da das Problem der Langzeittoxizität relativiert werden kann. Amiodaron ist ein zwar hochwirksames, jedoch auch mit spezifischen Nebenwirkungen behaftetes Antiarrhythmikum. Die Interaktionen mit diesem Medikament sowie seine Nebenwirkungen sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefasst. †
Auch eine medikamentöse Kardioversion ist eine Kardioversion! Somit muss bereits vor der ersten Dosis jedes Antiarrhythmikums eine ausreichende Antikoagulation (über vier Wochen) bzw. der Ausschluss intraatrialer Thromben durch transösophageale Echokardiographie erfolgen! †
Besteht jedoch eine schwere Beeinträchtigung, so ist die Ablation durch Pulmonalvenen-Isolation auch bei älteren Patienten erforderlich (28).
„Pill in the pocket“
Es konnte gezeigt werden, dass eine einzelne Sättigungsdosis von Klasse-1-Antiarrhythmika (Flecainid, Propafenon) das Vorhofflimmern in Sinusrhythmus kardiovertieren konnte. Es kann somit unter den folgenden Voraussetzungen beim paroxysmalen Vorhofflimmern das Konzept „Pill in the pocket“ angewendet werden: Wenn paroxysmales Vorhofflimmern vom Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit empfunden wird, keine strukturelle Herzerkrankung vorliegt, also z. B. beim „lone atrial fibrillation“, und unter klinischer Überwachung (zur Erfassung möglicher Nebenwirkungen (23)) ein arrhythmogener Effekt ausgeschlossen werden konnte, werden in 2-stünd lichen Abständen 100 mg, maximal 300 mg Flecainid pro Tag oral bis zum empfundenen Umschlag in den Sinusrhythmus eingenommen. In selektierten Patientengruppen konnte damit bei 94 % der Paroxysmen eine Normalisierung erreicht werden (1).
Tabelle 1: Interaktionen mit Amiodaron
Digitalis erhöht die Digitalis-Konzentration (Dosis reduzieren)
Betablocker und Kalziumantagonisten zusätzlich Sinusbradykardien und AV-Block möglich
Chinidin erhöht Chinidin-Level (Chinidin- Dosis reduzieren, QTc- Dauer beachten)!
Flecainid erhöht Flecainid-Level (Flecainid-Dosis reduzieren)
Orale Antikoagulation erhöht den Effekt der OAK (Dosisanpassung, INR-Kontrollen)
Statine können das Risiko der Rhabdomyolyse oder der Myopathie erhöhen
Tabelle 3: Probleme der Medikamenteneinnahme bei älteren Patienten
Vorhandensein multipler Komorbiditäten
Unterschiedliche Pharmakokinetik und -dynamik bei Älteren
Medikamentenverteilungsraum, Metabolismus, Ausscheidung
Höhere Medikamentenkonzentration im Serum, höheres Risiko von Nebenwirkungen
Viele Medikamente erfordern Mehrfachdosierungen über den Tag
Höhere Anforderungen an die Medikamenten-Compliance
Einnahme zahlreicher Medikamente mit unklareren Wechselwirkungen
Medikamente müssen in niedriger Dosierung begonnen werden, dann vorsichtige Höherdosierung (Titration)
Medikamentenkosten und Budgetierung können ein Problem sein
Besonderheiten in der Behandlung von Rhythmusstörungen
Altersbedingte Veränderungen der elektrophysiologischen Eigenschaften des Myokards:
• als Ursache für Arrhythmien
• als Ursache für Proarrhythmie
Dronedaron: eine neue Hoffnung
Dronedaron ist ein Amiodaron-Derivat ohne Jod, jedoch mit ähnlichen zellulären elektrophysiologischen Eigenschaften wie K-Kanal-Inhibition sowie antiadrenergen Potenzen (14). Damit werden weniger Nebenwirkungen erwartet. Klinische Studien belegen das gute Sicherheitsprofil und die antiarrhythmische Effektivität (12). Es gibt jedoch auch warnende Hinweise bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz (15). Das Medikament ist kürzlich für den deutschen Markt zugelassen worden.
Externe elektrische Kardioversion
Die externe elektrische Kardioversion mit einem biphasischen Defibrillator ist bei persistierendem Vorhofflimmern auch im höheren Alter das Vorgehen der Wahl. Zur Verhinderung kardioembolischer Komplikationen ist für eine sorgfältige, mindestens vier Wochen vorausgehende orale Antikoagulation bzw. für einen Ausschluss intraatrialer Thromben durch transösophageale Echokardiographie Sorge zu tragen. †
Der nachfolgende Erhalt des Sinusrhythmus kann jedoch nicht 100%ig zugesichert werden. In der PAFAC-Studie (Prevention of Atrial Fibrillation After Cardioversion) (9) wurde ohne antiarrhythmische Prävention eine recht hohe Rezidivquote von etwa 70 % im ersten Monat durch engmaschige und regelmäßige Tele-EKG-Kontrollen nachgewiesen. †
Durch Antiarrhythmika (Verapamil plus Chinidin bzw. Sotalol) konnte diese Rezidivquote allerdings auf 30 bzw. 50 % gesenkt werden.
Besondere Pharmakodynamik und –kinetik im Alter
Unabhängig von der Wahl eines der Konzepte müssen jedoch Besonderheiten der Medikamentenwirkung im Alter berücksichtigt werden. Diese sind in Tabelle 3 zusammengefasst. †
Bei der Behandlung des Vorhofflimmerns älterer Patienten ist die höhere Prävalenz struktureller Herzerkrankungen zu berücksichtigen, aufgrund derer z. B. Klasse-IAntiarrhythmika nicht geeignet sind. †
Auch und gerade in höherem Alter ist ein antithrombotisches Regime erforderlich, über das in dem Artikel „Antikoagulation bei Patienten im fortgeschrittenen Lebensalter“ ab Seite 12 in dieser Zeitschrift informiert wird.
Zusammenfassung
Therapeutische Prinzipien beim nicht-valvulären Vorhofflimmern sind: Verhinderung thrombembolischer Komplikationen, Linderung von Symptomen, Verbesserung der Lebensqualität und Verhinderung von vorhofflimmerbedingten Begleiterkrankungen.
Soweit aus der begrenzten Zahl der Untersuchungen erkennbar, ist das Konzept der Frequenzkontrolle beim älteren
Patienten aus verschiedenen Gründen dem der Rhythmuskontrolle vorzuziehen. Das pharmakologische Vorgehen muss dabei altersbedingten Veränderungen angepasst werden.
Klinische Probleme und Minderung der Lebensqualität jedoch sollten Indikation für das Rhythmisierungskonzept sein.
Literatur
(1) Alboni P, Botto GL, Baldi N, Luzi M, Russo V, Gianfranchi L, Marchi P, Calzolari M, Solano A, Baroffio R, Gaggioli G. Outpatient treatment of recent-onset atrial fibrillation with the "pill-in-thepocket" approach. N Engl J Med (2004) 351: 2384–91
(2) Allessie MA, Boyden PA, Camm AJ, Kleber AG, Lab MJ, Legato MJ, Rosen MR, Schwartz PJ, Spooner PM, Van Wagoner DR, Waldo AL. Pathophysiology and prevention of atrial fibrillation. Circulation (2001) 103: 769–77
(3) Benjamin EJ, Wolf PA, D'Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Impact of Atrial Fibrillation on the Risk of Death: The Framingham Heart Study. Circulation (1998) 98: 946–952
(4) Breithardt G, Dobrev D, Doll N, Goette A, Hoffmann B, Kirchhof P, Köster I, Kuck K-H, Leute A, Meinertz T, Näbauer M, Oeff M, Ravens U, Schuchert A, Sprenger C, Steinbeck G, Willems S. The German Competence Network on Atrial Fibrillation (AFNET). Herz (2008) 33: 548–555
(5) Carlsson J, Miketic S, Windeler J, Cuneo A, Haun S, Micus S, Walter S, Tebbe U. Randomized trial of rate-control versus rhythmcontrol in persistent atrial fibrillation: the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation (STAF) study. J Am Coll Cardiol (2003) 41: 1690–6
(6) de Denus S, Sanoski CA, Carlsson J, Opolski G, Spinler SA. Rate vs rhythm control in patients with atrial fibrillation: a metaanalysis. Arch Intern Med (2005) 165: 258–62
(7) Dell'Orfano JT, Patel H, Wolbrette DL, Luck JC, Naccarelli GV. Acute treatment of atrial fibrillation: spontaneous conversion rates and cost of care. Am J Cardiol (1999) 83: 788–90, A10
(8) Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, Kronmal R, Hart RG. Prevalence, age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation. Analysis and implications. Arch Intern Med (1995) 155:469–73
(9) Fetsch T, Bauer P, Engberding R, Koch HP, Lukl J, Meinertz T, Oeff M, Seipel L, Trappe HJ, Treese N, Breithardt G. Prevention of atrial fibrillation after cardioversion: results of the PAFAC trial. Eur Heart J (2004) 25: 1385–94
(10) Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, Halperin JL, Le Heuzey JY, Kay GN, Lowe JE, Olsson SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Wann S. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation – executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation). Eur Heart J (2006) 27: 1979–2030
(11) Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, Singer DE. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA (2001) 285: 2370–5
(12) Hohnloser SH, Crijns HJGM, van Eickels M, Gaudin C, Page RL, Torp-Pedersen C, Connolly SJ, the AI. Effect of Dronedarone on Cardiovascular Events in Atrial Fibrillation. N Engl J Med (2009) 360: 668–678
(13) Hohnloser SH, Kuck KH, Lilienthal J. Rhythm or rate control in atrial fibrillation – Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial. Lancet (2000) 356: 1789–94
(14) Kathofer S, Thomas D, Karle CA. The novel antiarrhythmic drug dronedarone: comparison with amiodarone. Cardiovasc Drug Rev (2005) 23: 217–30
(15) Kober L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ, Gotzsche O, Levy S, Crijns H, Amlie J, Carlsen J. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med (2008) 358: 2678–87
(16) Lewalter T, Tebbenjohanns J, Wichter T, Antz M, Geller C, Seidl K, Gulba D, Röhrig F, Willems S. Kommentar zu „ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation – executive summary“. Kardiologe (2008) 2: 181–205
(17) Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, Seward JB, Tsang TS. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation (2006) 114: 119–25
(18) Nieuwlaat R, Capucci A, Camm AJ, Olsson SB, Andresen D, Davies DW, Cobbe S, Breithardt G, Le Heuzey JY, Prins MH, Levy S, Crijns HJ. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J (2005) 26: 2422–34
(19) Nieuwlaat R, Prins MH, Le Heuzey JY, Vardas PE, Aliot E, Santini M, Cobbe SM, Widdershoven JW, Baur LH, Levy S, Crijns HJ. Prognosis, disease progression, and treatment of atrial fibrillation patients during 1 year: follow-up of the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Eur Heart J 29 (2008): 1181–9
(20) Nikolaidou T, Channer KS. Chronic atrial fibrillation: a systematic review of medical heart rate control management. Postgraduate medical journal (2009) 85: 303–312
(21) Opolski G, Torbicki A, Kosior DA, Szulc M, Woakowska-Kapon B, Kododziej P, Achremczyk P. Rate Control vs Rhythm Control in Patients With Nonvalvular Persistent Atrial Fibrillation. Chest (2004) 126: 476–486
(22) Ozcan C, Jahangir A, Friedman PA, Patel PJ, Munger TM, Rea RF, Lloyd MA, Packer DL, Hodge DO, Gersh BJ, Hammill SC, Shen WK. Long-term survival after ablation of the atrioventricular node and implantation of a permanent pacemaker in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 344 (2001): 1043–51
(23) Patane S, Marte F, Di Bella G. Transient syncope, left bundle branch block and first degree atrioventricular block after "pill-in-thepocket" administration. Int J Cardiol (2008) 126: e19–21
(24) Roy D, Talajic M, Nattel S, Wyse DG, Dorian P, Lee KL, Bourassa MG, Arnold JM, Buxton AE, Camm AJ, Connolly SJ, Dubuc M, Ducharme A, Guerra PG, Hohnloser SH, Lambert J, Le Heuzey JY, O'Hara G, Pedersen OD, Rouleau JL, Singh BN, Stevenson LW, Stevenson WG, Thibault B, Waldo AL. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure. N Engl J Med (2008) 358: 2667–77
(25) Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, Kingma JH, Kamp O, Kingma T, Said SA, Darmanata JI, Timmermans AJ, Tijssen JG, Crijns HJ. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 347 (2002): 1834–40
(26) Wood MA, Brown-Mahoney C, Kay GN, Ellenbogen KA. Clinical outcomes after ablation and pacing therapy for atrial fibrillation: a meta-analysis. Circulation 101 (2000): 1138–44
(27) Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, Rosenberg Y, Schron EB, Kellen JC, Greene HL, Mickel MC, Dalquist JE, Corley SD. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med (2002) 347: 1825–33
(28) Zado E, Callans DJ, Riley M, Hutchinson M, Garcia F, Bala R, Lin D, Cooper J, Verdino R, Russo AM, Dixit S, Gerstenfeld E, Marchlinski FE. Long-term clinical efficacy and risk of catheter ablation for atrial fibrillation in the elderly. J Cardiovasc Electrophysiol (2008) 19: 621–6
(29) Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E. Braunwald's Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7. Aufl. Elsevier Saunders (Philadelphia) 2005
Мерцание предсердий (МП) - это самое частое и длительное нарушение сердечного ритма, превалирование которого с возрастом отчетливо возрастает. Для наступающего десятилетия его считают даже прогрессивно растущим, с соответствующим возрастанием возрастной пирамиды (11) (рис. 1). Сегодня примерно у 70% пациентов в возрасте от 65 до85 лет имеется МП (8); оно было подтверждено у 20% мужчин и 10% женщин в возрасте 80 лет (3, 18). У пациентов, у которых впервые было диагностировано МП, риск смертности в 21-летний период наблюдения был существенно выше, даже если учитывались уже существующие сердечнососудистые заболевания, возраст и пол как факторы риска (17). †
В соответствии с разными клиническими проявлениями и терапевтическими возможностями выделяют 4 формы МП:
• впервые диагностированное МП
• рецидивирующее пароксизмальное МП
• персистирующее (длительно персистирующее) МП (еще обратимое и, соответственно, возможно требующее повторной терапии)
• постоянное МП (синусоидальный ритм не восстанавливается и, соответственно, не делается новых попыток кардиоверсии) (10, 16).
В этой статье рассматривается только так называемое неклапанное МП, так как патология клапанов имеет разную характеристику.
Хотя именно у более пожилых пациентов заболевание могло перейти в персистирующую форму, в течение года наблюдения имелось лишь незначительное прогрессирование в соответственно более сложную категорию (19).
Самые широкие научные исследования, затрагивающие все аспекты МП, проводятся сейчас по еще продолжающейся программе «Сеть мерцания предсердий (AFNET)». При AFNET идет проект, поддержанный Федеральным министерством образования и науки (4).
В центре внимания при ведении этих пациентов стоят такие вопросы, как предупреждение тромболитических осложнений, ослабление симптомов, улучшение качества жизни и предупреждение сопутствующих заболеваний, вызванных МП.
В этой статье мы не затрагиваем вмешательств при лечении МП у пожилых, а представляем специфические средства для лечения этой патологии. Профилактика тромбоэмболии и электрофизиологические мероприятия обсуждаются в отдельных статьях этого журнала.
Рис. 1: Приблизительная оценка числа взрослых людей с МП в США с 1995 по 2050 гг. (по (11))
Впервые подтвержденные мерцания предсердий
Первое доказательство мерцания предсердий должно было давать как раз у более старых пациентов основание для базовых кардиологических исследований. Они состоят из лабораторной диагностики (например, диагностики щитовидной железы), ЭКГ, долговременную ЭКГ с вопросом наличия эпизодов тахикардии или брадикардии, эхардиографии и нагрузочного теста, для исключения структурного заболевания сердца.
Хотя именно у более старых пациентов более 3/4 всех эпизодов мерцаний предсердий проходят бессимптомно (9), терапевтические действия нужно намечать в соответствии с руководствами.
Более старые пациенты после рекомендаций Euro Heart Surveys имеют меньше шансов пройти полное обследование (включая эхокардиографию), хотя именно у них опасность апоплексии и других тромбоэмболических осложнений особенно высока (18).
При пароксизме, правда, в половине случаев через 48 ч. кардиоверсия синусоидального ритма происходит спонтанно (7), чего и следовало ожидать. При этой персистирующей форме, однако, тем более должна была последовательно проводиться как минимум одна попытка медикаментозной или внешней электрической кардиоверсии.
Кратковременная последующая профилактика рецидивов аритмии в течение нескольких недель, по-видимому, уменьшает риск рецидива. Лечение в этом случае должно проводиться бета-блокаторами.
При уже существующем в течение нескольких месяцев мерцании предсердий применение антиаритмических препаратов успешно помогает уже до проведения электрической кардиоверсии. При рецидивах, которые встречаются через большие промежутки времени, эта процедура может повторяться. Если они становятся чаще, показана медикаментозная профилактика рецидивов длительным приемом лекарств
Cave: В любом случае есть настоятельная необходимость, как перед медикаментозной, так и перед электрической кардиоверсией применения пероральных антикоагулянтов и, соответственно, предупреждение внутрипредсердного тромбоза с помощью чрезпищеводной эхогардиографии!
Поскольку после впервые диагностированного мерцания предсердий существует также повышенный процент рецидивов, в соответствии с критериями CHADS2, часто требуется применение пероральных антикоагулянтов.
Контроль частоты или ритма?
Длительное мерцание предсердий приводит к структурной перестройке миокарда предсердий (ремоделированию), которая обратима только условно (2). Поэтому активные действия по скорой конверсии в синусоидальный ритм отражается также на долгосрочном прогнозе. В то время как в начале пусковые события (например, электрическая активность лёгочных вен) обеспечивают длительную поддержку активации аритмии, длительная реконструкция субстрата индуцирует персистирующее или постоянное мерцание предсердий (клеточная и молекулярная реконструкция структур предсердий представлена на рис. 2). Поэтому необходимо непрерывно принимать решение о программе следующих мер!
Что делать? Проигнорировать мерцание предсердий и заниматься только адаптацией частоты сердечных сокращений (ЧСС) к нагрузке (концепция контроля ЧСС)? Или активно пытаться медикаментозными или немедикаментозными мероприятиями вернуть синусоидальный ритм (концепция контроля сердечного ритма)?
В широких рандомизированных исследованиях проверялось, какая из этих двух концепций полезнее для прогноза и качества жизни пациентов с мерцанием предсердий. В целом в эти исследования было включено 6 635 пациентов: PIAF (13), AFFIRM (27), RACE (25), STAF (5), HOT CAFE (21), AF-CHF (24), наибольшим было исследование AFFIRM (4 010 пациентов).
В метаанализ вошло более 5 239 пациентов (6). При этом оказалось, что стратегия контроля ритма не превосходит стратегию контроля частоты! Различий в смертности не установлено. Анализ относительно образа действия у более старых пациентов проводились только в исследовании AFFIRM (27); при этом оказалось, что стратегия контроля ритма была связана с повышенным летальным риском, как это и отмечено у пациентов с ИБС и/или сердечной недостаточностью.
Выбор той или другой концепции зависит, таким образом, от возраста, от природы поражения (например, тахимиопатия, синкопы), клинической симптоматики, такой как толерантность к нагрузке, нарушение проводимости, сердцебиения и др., от коморбидности, желания пациента и, не в последнюю очередь, от качества жизни.
Именно среди более старых пациентов более высокий процент асимптоматических случаев, так что в отношении них решение зависит больше от их объективного состояния. По всем правилам CHADS2 из-за повышенных баллов этим пациентам далее показаны пероральные антикоагуляты.
Терапевтические действия при контроле частоты
Задержка атриовентрикулярной проводимости препаратами с отрицательными дромотропным действием
Бета-блокаторы, препараты дигиталиса, дополнительно также антагонисты кальция - это препараты выбора для контроля ЧСС у пациентов, которые демонстрируют неадекватный подъем частоты в покое или при нагрузке. Вместе с тем, для препаратов дигиталиса с отрицательным дромотропным действием показана высокая эффектиность контроля ЧСС, но эффект кардиоверсии у них не подтвержден. Рациональна комбинация с бета-блокаторами, так как одним дигиталисом нельзя достигнуть достаточного снижения индуцированного нагрузкой повышения частоты сердечных сокращений (резюме в (20)).
Абляция атриовентрикулярного узла и водитель ритма
Именно у более старых пациентов при недостаточном медикаментозном снижении ЧСС показан симптоматический подход „ablate and pace“ (провести абляцию и задать ритм). Как показано в метаанализе на 1181 пациентах, это способствует оптимальному контролю ЧСС, быстрому снятию симптомов и улучшению качества жизни (26). На смену не поддающейся медикаментозному контролю быстрой проводимости атриовентрикулярного узла приходит, после его абляции, регулярный, нормочастотный и частото-адаптированный водитель ритма. Процент долгосрочного выживания при этих терапевтических действиях сравним с принятием антиаритмических препаратов (22).
Так как мерцание предсердий остается, требуется продолжение приема антитромботических лекарств.
Терапевтические действия при контроле ритма
Коэффициент успешного контроля ритма, т.е. конверсии мерцания предсердий в длительный синусоидальный ритм, у возрастных пациентов затруднен. Причина этого может быть в повышенной коморбидности, вида мерцания предсердий (более длительного персистирующего или постоянного), а также в ограничении медикаментозной антиаритмической терапии из-за сопутствующих структурных заболеваний сердца.
Так обстоят дела в постинфарктной ситуации, когда имеется явно повышенный аритмогенный риск, в частности, в случае антиаритмических препаратов класса I, а также соталолола при гипертрофии левого желудочка или при кардиомиопатии, как это показано также в плацебоконтролируемых исследования х вотносительно смертельных случаев (27).
Антиаритмическая терапия
Начинать нужно с терапевтически корректируемых и. соответственно, устраняемых причин мерцания предсердий, а также надо дать оценку основного заболевания сердца.
Затем для восстановления синусоидального ритма антиаритмическая терапия может проводиться следующим образом (по (10)):
1. Пациенты без структурного поражения сердца
• Препараты 1-й линии: Класс 1 c - антиаритмические препараты (флекаинид, пропафенон) + метопролол
• Препараты 2-й линии: хиндин + верапамил, амиодарон
2. При структурных поражениях сердца, в частности, в постинфарктной ситуации:
• Не применять средств класса I - антиаритмические препараты!
• Применение амиодарона
• Бета-блокаторы
3. Артериальный гипертонус без гипертрофии левого желудочка
• Применение средств Класса 1c - антиаритмические препараты (флекаинид, пропафенон) возможно вместе с метопрололом
4. При сердечной недостаточности
• как в постинфарктной ситуации.
Таким образом, у возрастных пациентов амиодарон часто остается препаратом выбора, в частности, при концепции контроля сердечного ритма, но есть проблема его долговременной токсичности. Амиодарон - это хотя и высокоэффективный антиаритмический препарат, однако со специфическими побочными эффектами. Взаимодействие с другими лекарствами, а также его побочные эффекты приведены в таблицах 1 и 2.
Медикаментозная кардиоверсия - это также кардиоверсия! Уже перед первой дозой каждого антиаритмического препарата должна проводиться достаточная антикоагуляция (более 4 недель) и, соответственно, исключение внтутрипредсердных тромбов при проведении чрезпищеводной эхокардиографии!
Если, тем не менее, имеется тяжелое поражение, то у возрастных пациентов необходима также абляция путем изоляции легочных вен (28).
„Pill in the pocket“ («Пилюля в кармане»)
Похоже, что для достижения эффекта достаточно одной единственной дозы антиаритмического препарата класса-1 (флекаинид, пропафенон) для кардиоверсии мерцания предсердия в синусоидальный ритм. Концепцию "Pill in the pocket" можно применять при пароксизмальном мерцании предсердий при следующих предпосылках: если пациент с высокой вероятностью почувствует пароксизмальное мерцание предсердий, если нет какого-либо структурного поражения сердца, например, „lone atrial fibrillation“ (изолированной мерцательной аритмии), и при клиническом контроле (к учету возможных побочных эффектов (23)) для исключения аритмогенного эффекта, принимать 100 мг, максимум 300 мг флекаинида в день перорально с 2-часовым интервалом до ощутимого преобразования в синусоидальный ритм. При этом в отобранных группах пациентов нормализация пароксизма может достигать 94% (1).
Таблица 1: Ваимодействие других препаратов с амиодароном
Дигиталис при повышении концентрации дигиталиса (дозу сокращают)
Бета-блокаторы и антагонисты кальция возможны дополнительная синусовая брадикардия и блокада предсердий
Хинидин при повышении уровня хинидина (дозу хинидина уменьшают, обращают внимание на QTc-интервал)!
Флекаинид при повышении концентрации флекаинида (дозу флекаинида уменьшают)
Оральные антикоагулянты при усилении эффекта OAK (подбор дозы, контроль МНИ (международный нормализованный индекс)
Статины могут повышать риск рабдомиолиза или миопатии
Таблица 2: Побочные эффекты амиодарона (%)
Сердечная верхушечно-торзальная Spitzentorsaden брадикардия 90%
Нейропатия/неврит N. opticus < 1–2%
Изменение цвета кожи (голубовато-серое) 4–9%
Фотосенсибилизация 25–75%
Тремор/Атаксия 3–35%
Периферическая нейропатия 0,3 %
Таблица 3: Проблема приема медикаментов возрастными пациентами
Наличие множественной коморбидности
Отличие фармакокинетики и фармакодинамики у пожилых
Распределение препаратов в органах и тканях, их метаболизм и выведение
Более высокая концентрация лекарств в плазме крови, более высокий риск побочных эффектов
Многие препараты требуют повторного приема в течение дня
Более высокие требования в отношении приверженности к лечению препаратами
Прием многочисленных препаратов с недостаточно изученным взаимодействием
Прием препаратов должен начинаться с низких доз, во избежание передозировки (титирация)
Стоимость препаратов и составление бюджета могут быть проблемой
Особенности приема лекарств при нарушениях сердечного ритма
Старческие изменения электрофизиологических свойств миокарда:
• как причина аритмии
• как причина проаритмии
Дронедарон: новые надежды
Дронедарон - это не содержащий йода дериват амиодарона, однако, со сходными действием на электрофизиологичеие свойства клетки, такие как ингибирование калиевых каналов, а также обладающий антиадренергическим действием (14). Вместе с тем, у него ожидается меньшее количество побочных эффеков. Клинические исследования покрывают хороший защитный профиль и антиаритмическую эффективность (12). Тем не менее, имеются также предостерегающие указания для пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью (15). Недавно препарат был допущен на немецкий рынок.
Экстракорпоральная электрическая кардиоверсия
Экстракорпоральная электрическая кардиоверсия с помощью двухфазного дефибриллятора является при персистирующем мерцании предсердий, а также у возрастных пациентов методом выбора. Для предотвращения кардиоэмболических осложнений нужно обеспечить тщательный, как минимум 4-х недельный прием пероральных антикоагулянтов и, соответственно, предотвращение образования внутрипредсердных тромбов при проведении чрезпищеводной эхокардиографии.
Тем не менее, последующее получение синусоидального ритма не дает 100%-й гарантии. В исследовании PAFAC (Prevention of Atrial Fibrillation After Cardioversion) (9) под плотным и регулярным контролем теле-ЭКГ подтвержден действительно высокий уровень рецидивов в первый месяц, примерно 70%, без предупреждения аритмии.
Этот процент рецидивов мог, однако, снижаться приемом антиаритмических препаратов (верапамил плюс хинидин и соответственно соталол), соответственно, на 30 и 50%.
Особенности фармакодинамики и фармакокинетики у пожилых
Независимо от выбора одной из концепций, у пожилых пациентов должны учитываться, тем не менее, особенности действия медикаментов. Они приведены в таблице 3.
При лечении мерцания предсердий у возрастных пациентов нужно учитывать более высокое превалирование у них структурных заболеваний сердца, из-за чего, например, антиаритмические препараты класса-1 не подходят.
Также, и именно в более старом возрасте, требуется антитромботический режим, о котором информируется в статье «Антикоагуляция у пациентов в старческом возрасте» на странице 12 этого журнала.
Резюме
Терапевтические принципы при мерцании предсердий, не связанных с дефектом клапанов, следующие: предотвращение тромбоэмболических осложнений, ослабление симптомов, улучшение качества жизни и предупреждение сопутствующих заболеваний, обусловленных мерцанием предсердий.
В общем, из заведомо ограниченного числа исследований, у более возрастных пациентов по различным причинам предпочитают концепцию контроля ЧСС.
Относительно концепции контроля сердечного ритма надо, однако, отметить клинические проблемы и уменьшение качества жизни.
Literatur
(1) Alboni P, Botto GL, Baldi N, Luzi M, Russo V, Gianfranchi L, Marchi P, Calzolari M, Solano A, Baroffio R, Gaggioli G. Outpatient treatment of recent-onset atrial fibrillation with the "pill-in-thepocket" approach. N Engl J Med (2004) 351: 2384–91
(2) Allessie MA, Boyden PA, Camm AJ, Kleber AG, Lab MJ, Legato MJ, Rosen MR, Schwartz PJ, Spooner PM, Van Wagoner DR, Waldo AL. Pathophysiology and prevention of atrial fibrillation. Circulation (2001) 103: 769–77
(3) Benjamin EJ, Wolf PA, D'Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Impact of Atrial Fibrillation on the Risk of Death: The Framingham Heart Study. Circulation (1998) 98: 946–952
(4) Breithardt G, Dobrev D, Doll N, Goette A, Hoffmann B, Kirchhof P, Köster I, Kuck K-H, Leute A, Meinertz T, Näbauer M, Oeff M, Ravens U, Schuchert A, Sprenger C, Steinbeck G, Willems S. The German Competence Network on Atrial Fibrillation (AFNET). Herz (2008) 33: 548–555
(5) Carlsson J, Miketic S, Windeler J, Cuneo A, Haun S, Micus S, Walter S, Tebbe U. Randomized trial of rate-control versus rhythmcontrol in persistent atrial fibrillation: the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation (STAF) study. J Am Coll Cardiol (2003) 41: 1690–6
(6) de Denus S, Sanoski CA, Carlsson J, Opolski G, Spinler SA. Rate vs rhythm control in patients with atrial fibrillation: a metaanalysis. Arch Intern Med (2005) 165: 258–62
(7) Dell'Orfano JT, Patel H, Wolbrette DL, Luck JC, Naccarelli GV. Acute treatment of atrial fibrillation: spontaneous conversion rates and cost of care. Am J Cardiol (1999) 83: 788–90, A10
(8) Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, Kronmal R, Hart RG. Prevalence, age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation. Analysis and implications. Arch Intern Med (1995) 155:469–73
(9) Fetsch T, Bauer P, Engberding R, Koch HP, Lukl J, Meinertz T, Oeff M, Seipel L, Trappe HJ, Treese N, Breithardt G. Prevention of atrial fibrillation after cardioversion: results of the PAFAC trial. Eur Heart J (2004) 25: 1385–94
(10) Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, Halperin JL, Le Heuzey JY, Kay GN, Lowe JE, Olsson SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Wann S. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation – executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation). Eur Heart J (2006) 27: 1979–2030
(11) Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, Singer DE. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA (2001) 285: 2370–5
(12) Hohnloser SH, Crijns HJGM, van Eickels M, Gaudin C, Page RL, Torp-Pedersen C, Connolly SJ, the AI. Effect of Dronedarone on Cardiovascular Events in Atrial Fibrillation. N Engl J Med (2009) 360: 668–678
(13) Hohnloser SH, Kuck KH, Lilienthal J. Rhythm or rate control in atrial fibrillation – Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial. Lancet (2000) 356: 1789–94
(14) Kathofer S, Thomas D, Karle CA. The novel antiarrhythmic drug dronedarone: comparison with amiodarone. Cardiovasc Drug Rev (2005) 23: 217–30
(15) Kober L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ, Gotzsche O, Levy S, Crijns H, Amlie J, Carlsen J. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med (2008) 358: 2678–87
(16) Lewalter T, Tebbenjohanns J, Wichter T, Antz M, Geller C, Seidl K, Gulba D, Röhrig F, Willems S. Kommentar zu „ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation – executive summary“. Kardiologe (2008) 2: 181–205
(17) Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, Seward JB, Tsang TS. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation (2006) 114: 119–25
(18) Nieuwlaat R, Capucci A, Camm AJ, Olsson SB, Andresen D, Davies DW, Cobbe S, Breithardt G, Le Heuzey JY, Prins MH, Levy S, Crijns HJ. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J (2005) 26: 2422–34
(19) Nieuwlaat R, Prins MH, Le Heuzey JY, Vardas PE, Aliot E, Santini M, Cobbe SM, Widdershoven JW, Baur LH, Levy S, Crijns HJ. Prognosis, disease progression, and treatment of atrial fibrillation patients during 1 year: follow-up of the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Eur Heart J 29 (2008): 1181–9
(20) Nikolaidou T, Channer KS. Chronic atrial fibrillation: a systematic review of medical heart rate control management. Postgraduate medical journal (2009) 85: 303–312
(21) Opolski G, Torbicki A, Kosior DA, Szulc M, Woakowska-Kapon B, Kododziej P, Achremczyk P. Rate Control vs Rhythm Control in Patients With Nonvalvular Persistent Atrial Fibrillation. Chest (2004) 126: 476–486
(22) Ozcan C, Jahangir A, Friedman PA, Patel PJ, Munger TM, Rea RF, Lloyd MA, Packer DL, Hodge DO, Gersh BJ, Hammill SC, Shen WK. Long-term survival after ablation of the atrioventricular node and implantation of a permanent pacemaker in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 344 (2001): 1043–51
(23) Patane S, Marte F, Di Bella G. Transient syncope, left bundle branch block and first degree atrioventricular block after "pill-in-thepocket" administration. Int J Cardiol (2008) 126: e19–21
(24) Roy D, Talajic M, Nattel S, Wyse DG, Dorian P, Lee KL, Bourassa MG, Arnold JM, Buxton AE, Camm AJ, Connolly SJ, Dubuc M, Ducharme A, Guerra PG, Hohnloser SH, Lambert J, Le Heuzey JY, O'Hara G, Pedersen OD, Rouleau JL, Singh BN, Stevenson LW, Stevenson WG, Thibault B, Waldo AL. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure. N Engl J Med (2008) 358: 2667–77
(25) Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, Kingma JH, Kamp O, Kingma T, Said SA, Darmanata JI, Timmermans AJ, Tijssen JG, Crijns HJ. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 347 (2002): 1834–40
(26) Wood MA, Brown-Mahoney C, Kay GN, Ellenbogen KA. Clinical outcomes after ablation and pacing therapy for atrial fibrillation: a meta-analysis. Circulation 101 (2000): 1138–44
(27) Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, Rosenberg Y, Schron EB, Kellen JC, Greene HL, Mickel MC, Dalquist JE, Corley SD. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med (2002) 347: 1825–33
(28) Zado E, Callans DJ, Riley M, Hutchinson M, Garcia F, Bala R, Lin D, Cooper J, Verdino R, Russo AM, Dixit S, Gerstenfeld E, Marchlinski FE. Long-term clinical efficacy and risk of catheter ablation for atrial fibrillation in the elderly. J Cardiovasc Electrophysiol (2008) 19: 621–6
(29) Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E. Braunwald's Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7. Aufl. Elsevier Saunders (Philadelphia) 2005
German to Russian: Somnologische Notizen General field: Medical Detailed field: Medical (general)
Source text - German Somnologische Notizen
Neues aus der Schlafmedizin
Am 18. und 19. September organisierte das Medizintechnik-Unternehmen ResMed in Düsseldorf ein Seminar, das Aktuelles aus Klinik und Wissenschaft in der Schlafmedizin in sehr konzentrierter Form darbot. Faszinierend war das weitgespannte Spektrum der Themen. Deutlich wurde aus diesem Themenmix, welchen Stellenwert der Schlaf, noch vor kurzer Zeit eher als marginal belächelt, heute in fast allen medizinischen Ressorts einnimmt.
Schlafapnoe, Depression, Insomnie – diagnostische und therapeutische Strategien
Schlafapnoe, Depression und Insomnie stehen in einem komplexen Zusammenhang. Sie können als ätiologisch unabhängige komorbide Störungen auftreten, können sich aber auch gegenseitig verursachen oder verstärken. Schließlich kann auch jede dieser drei Störungen die anderen imitieren und dadurch differenzialdiagnostische Probleme verursachen.
Das Leitsymptom der Schlafapnoe ist meistens Tagesschläfrigkeit, aber etwa die Hälfte der Patienten klagt auch über Ein- und Durchschlafstörungen; diese stehen gelegentlich sogar im Vordergrund der Beschwerden. Einschlafstörungen können durch Apnoen verursacht werden, die beim Übergang in das Schlafstadium 1 auftreten, wobei der Patient dann das Gefühl haben kann, überhaupt nicht eingeschlafen zu sein, ohne die Ursache dafür zu erkennen. Durchschlafstörungen kommen oft dadurch zustande, dass der Patient mit Atemnot aus einer Apnoe erwacht und Schwierigkeiten hat, wieder einzuschlafen.
Bei CPAP-Patienten sind Schlafstörungen ebenfalls häufig. Ursache können eine drückende Maske oder andere nächtliche Nebenwirkungen der Therapie sein. Durch die Behandlung sinkt der Schlafbedarf der Patienten oft erheblich. Wenn die Zeit im Bett nicht entsprechend verkürzt wird, können insomnische Beschwerden auftreten. Auch an eine komplexe Schlafapnoe, also zentrale Apnoen, die sich unter einer CPAP-Therapie entwickeln, muss gedacht werden.
Die Symptome einer Depression und einer Schlafapnoe sind sich teilweise ähnlich. Antriebslosigkeit, Erschöpfung, Potenzstörungen, Interessensverlust, Konzentrations- und Aufmerksamkeitsstörungen sind bei beiden Erkrankungen geläufig. Durch die vielfältigen Beeinträchtigungen im Alltagsleben kann eine Schlafapnoe auch eine depressive Reaktion hervorrufen. Etwa 20 % der Schlafapnoe-Patienten leiden an einer Depression. Andererseits trägt eine vorbestehende Schlafapnoe tendenziell auch zu einer Chronifizierung einer Depression bei.
Ferner können sedierende Medikamente, die zur Behandlung einer Depression eingesetzt werden, eine Schlafapnoe auslösen oder verstärken. Bei etwa 15 % aller Patienten mit Depression zeigen sich Hinweise auf eine Schlafapnoe.
Die Differenzialdiagnose kann oft erst nach adäquater Behandlung der einzelnen Syndrome sicher geklärt werden. Die Reihenfolge der therapeutischen Schritte orientiert sich am Schweregrad der einzelnen Beschwerden. Eine sorgfältige Beobachtung des Verlaufs ist erforderlich, um beurteilen zu können, welche Therapieformen letztlich erfolgreich waren. Die probatorische Einleitung einer CPAP-Therapie ist bei Patienten mit weniger stark ausgeprägten nächtlichen Atmungsstörungen, aber mit Depression und/oder Insomnie durchaus gerechtfertigt, es muss aber dafür Sorge getragen werden, dass diese Therapieform auch wieder qualifiziert beendet wird, wenn der Patient nicht davon profitiert.
Dr. Peter Geisler, Schlafmedizinisches Zentrum, Med. Einrichtungen des Bezirks Oberpfalz GmbH, Universitätsstr. 84, 93053 Regensburg
Alternative nicht-operative Therapieverfahren bei OSA – mehr als nur ein Gimmick?
Die Therapie schlafbezogener Atmungsstörungen richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung, den Begleiterkrankungen, anatomischen Besonderheiten, der Art der Atmungsstörung und dem Alter. Standardtherapie einer behandlungsbedürftigen obstruktiven Schlafapnoe (OSA), unabhängig von den genannten Einflussfaktoren, ist die PAP(positive airway pressure)-Therapie.
Bei einer milden bis moderaten Atmungsstörung kann bei Indikation auch eine intraorale Protrusionsschiene (MAD – mandibular advancement device) helfen. Indikatoren sind u.a. Lageabhängigkeit, BMI, Halsumfang, Alter und anatomische Gegebenheiten. Die Effektivität liegt jedoch unter derjenigen der PAP-Therapie und wird mit ca. 50 % angegeben. Individuell und von einem Spezialisten angefertigte, möglichst Zweischienen-Systeme sind zu favorisieren. Die Compliance scheint vergleichbar gut zu sein wie bei der PAP-Therapie. Nebenwirkungen sind selten oder treten meist in den ersten Wochen auf (Missempfindungen an den Zähnen, Hypersali-vation, Mundtrockenheit und geringe Änderungen der Kieferstellung).
Die HNO-ärztliche oder kieferchirurgische Intervention ist keine alternative Therapie für die o. g. Behandlungsmöglichkeiten, wenn man den Apnoe-Hypopnoe-Index als Zielparameter definiert. Sie hat im Einzelfall, bei Indikationsstellung durch den HNO-Arzt oder Kieferchirurgen, jedoch ihre Berechtigung. Insbesondere anatomische Besonderheiten, der Wunsch des Patienten, das Alter und das Versagen anderer Therapien begründen die Indikation.
Gibt es weitere alternative Behandlungsmöglichkeiten, die eine Alternative zur chirurgischen Intervention oder gar zur Standardtherapie darstellen, also vergleichbar effektiv sind?
Diese Frage ist mit nein zu beantworten, denn es fehlen vergleichende wissenschaftliche Untersuchungen, z. B. der Verhaltenstherapie mit der mechanischen Therapie bzw. Operation, der Zungengrundoperation mit der Protrusionsschiene bzw. kieferchirurgischen Intervention oder des kardialen Pacings mit der PAP-Therapie.
Eine Verhaltenstherapie ist demnach keine alternative Therapie, sollte aber grundsätzlich begleitend empfohlen werden. Hierzu gehören die Gewichtsreduktion, mit der bei 10- bis 15 %iger Reduktion eine Besserung des AHI um 50 % möglich ist, das Vermeiden von Alkohol und Schlafdefizit sowie sedierenden oder relaxierenden Pharmaka und der Versuch, die Rückenlage zu meiden. Bei adipösen Patienten mit nur leichtgradiger OSA ohne Herz-Kreislauf-Risiko kann die Gewichtsreduktion auch eine Primärmaßnahme darstellen.
Als Begleitmaßnahmen können neben der Verhaltenstherapie bei Indikation auch externe und interne Nasendilatatoren oder die medikamentöse Therapie einer chronischen Rhinitis sinnvoll sein. Eine primäre medikamentöse Therapie der OSA scheint jedoch noch in weiter Ferne zu liegen. Die Wirkung von Medikamenten wie beispielsweise Antidepressiva, Neuroleptika, Xanthinderivaten, Antihypertensiva, Hormonen, Neuropeptiden und H2-Blockern auf den Ausprägungsgrad einer OSA ist bisher nicht nachgewiesen. Einzig bei einer OSA im Rahmen einer Hypothyreose oder einer Akromegalie steht die medikamentöse Therapie der Grunderkrankung im Vordergrund. Eine Beseitigung der nächtlichen Atmungsstörungen gelingt damit jedoch nur selten.
Neuere wissenschaftlich untersuchte Behandlungstechniken sind TNI (transnasale Insufflation), Stimulationstechniken der Zungengrundmuskulatur bzw. von N. hypoglossus oder oder N. glossopharyngeus, das nächtliche overdrive pacing bei Schritt -macher-Patienten, das biventrikuläre Pacing bei herzinsuffizienten Patienten und das Didgeridoo beim OSA. Sichere Prädiktoren für den Einsatz anderer Verfahren als der etablierten CPAP-Therapie (oder bei Indikation der Protrusionsschiene) fehlen jedoch bisher. Es besteht weiterhin enormer Forschungsbedarf. Daher liegt es im Ermessen des behandelnden Arztes, welche anderen Behandlungsformen als die Standardtherapie er im Einzelfall empfiehlt.
PD Dr. med. Ingo Fietze, Interdiszi - plinäres Schlafmedizisches Zentrum, Charité – Universitätsmedizin Berlin, CCM, Charitéplatz 1, 10117 Berlin
Schlafapnoe und erektile Dysfunktion
Ein nicht zufriedenstellendes Sexualleben kann zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität führen. Eine Ursache hierfür stellt die erektile Dysfunktion (ED) des Mannes dar, deren Häufigkeit mit zunehmendem Alter sowie bei Vorliegen von kardiovaskulären Komorbiditäten signifikant ansteigt.
Die für die normale Erektion notwendigen neuronalen, endothelialen und hormonellen Voraussetzungen können durch die Schlafapnoe empfindlich gestört werden. Der plausible physiologische Zusammenhang zwischen Schlafapnoe und ED konnte in bisherigen Fall-Kontroll-Studien bestätigt werden: So ist bei Patienten mit Schlafapnoe die Prävalenz der ED sehr hoch (bis zu 70 %). Umgekehrt leiden ca. 30 % aller Patienten mit einer ED an einer Schlafapnoe. Vor allem die schlafapnoebedingte nächtliche Hypoxie ist, unabhängig von etablierten Risikofaktoren, mit dem Vorliegen einer ED assoziiert. Bisherige Fallserien bei Patienten mit schwerer Schlafapnoe zeigen eine signifikante Verbesserung der erektilen Funktion nach der Behandlung mit CPAP. Eine Bestätigung dieser vielversprechenden Ergebnisse mittels randomisierter kontrollierter Studien steht noch aus.
Das Wissen um den Zusammenhang zwischen Schlafapnoe und erektiler Funktion kann für die betroffenen Patienten von Nutzen sein: 1) Ist das Problem der ED enttabuisiert, verbalisiert und identifiziert, stehen effektive Therapien (z.B. Phosphodiesteraseinhibitoren) zur Verfügung. 2) Die Therapie der Schlafapnoe könnte für ausgewählte Patienten eine wertvolle nichtpharmakologische Behandlungsoption/-ergänzung für ihre ED darstellen.
Dr. med. Michael Arzt, Schlafmedizinisches Zentrum (DGSM) der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum Regensburg, Franz-Josef-Strauß-Allee 11, 93053 Regensburg
Schlafapnoe, ein Risikofaktor für Herz und Kreislauf
Die Pathogenese kardiovaskulärer Folgeerkrankungen der obstruktiven Schlafapnoe (OSA) ist komplex. Als Trigger spielen OSA-assoziierte hypoxische (chronisch-intermittierende Hypoxie, CIH) und nicht-hypoxische (intrathorakale Druckschwankungen, Scherstress, Schlaffragmentation) Stimuli eine Rolle. Modifiziert wird das kardiovaskuläre Risiko der betroffenen Patienten durch OSA-unabhängige Faktoren wie Alter, Körpergewicht, Geschlecht, genetische Einflüsse, Rauchen und metabolische Begleiterkrankungen wie Diabetes mellitus und Hyperlipidämie.
Schon länger bekannt ist, dass die CIH eine Aktivierung des sympathischen Nervensystems bewirkt. In letzter Zeit wurde erkannt, dass hierdurch sekundär eine Insulinresistenz hervorgerufen wird, die per se einen kardiovaskulären Risikofaktor darstellt. Hierfür sprechen epidemiologischer Untersuchungen und Interventionsstudien mit CPAP. Experimente mit gesunden Probanden haben neuerdings gezeigt, dass sowohl eine intermittierende Hypoxie als auch eine Schlaffragmentation die Insulinsensitivität reduziert. Für die Bedeutung der Schlaffragmentation in diesem Zusammenhang könnte auch sprechen, dass offenbar nur tagesmüde OSA-Patienten eine erhöhte Insulinresistenz aufweisen.
Ein weiterer wichtiger pathogenetischer Faktor sind pro-inflammatorische Veränderungen im vaskulären Milieu von OSA-Patienten. So konnte für unterschiedliche Leukozyten-Populationen (neutrophile Granulozyten, Monozyten, bestimmte Lymphozyten-Subklassen) eine gesteigerte Adhärenz an Endothelzellen mit konsekutiver Schädigung der Gefäßwand durch freigesetzte Mediatoren nachgewiesen werden. Bei diesen Mediatoren handelt es sich zum einen um Zytokine, die durch eine Hochregulation des Transkriptionsfaktors NF-B verstärkt gebildet werden. Weiterhin ist der oxidative Burst der Leukozyten, d.h. die Bildung und Abgabe von freien O2-Radikalen, erhöht. Wichtig ist in diesem Zusammenhang auch die neue Erkenntnis einer reduzierten Apoptose-Rate von neutrophilen Granulozyten bei OSA-Patienten.
Die erwähnte Radikalenbildung bei OSA, d. h. der erhöhte oxidative Stress, bewirkt eine reduzierte Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO), gemessen anhand zirkulierender Nitrat- und Nitritspiegel. Zudem wurde in venösen Endothel-Zellen von OSAPatienten eine erniedrigte Expression der NO-Synthase gefunden. Quelle des oxidativen Stresses bei OSA ist wahrscheinlich eine Aktivierung von O2-Radikalen-bildenden Enzymen (NADPH-Oxidase, Xanthinoxidase u. a.) in verschiedenen Zellen des vaskulären Systems (Leukozyten, evtl. auch Endothelzellen und glatten Muskelzellen). Dies legen vor allem tierexperimentelle Studien mit Knock-out-Mäusen und pharmakologischen Interventionen nahe.
Zusammenfassend beinhalten die wichtigsten Pathomechanismen der OSA-assoziierten Herz-Kreislauf-Erkrankungen Sympathikusaktivierung, Insulinresistenz, Inflammation und oxidativen Stress. Die „basic mechanisms“ konnten in letzter Zeit insbesondere durch zellkulturelle und tierexperimentelle Arbeiten weiter aufgeklärt werden. Ob daraus kardioprotektive therapeutische Ansätze für CPAP-„intolerante“ OSA-Patienten resultieren, bleibt abzuwarten.
Prof. Dr. med. Richard Schulz, University of Giessen Lung Center (UGLC), Interdisziplinäres Schlafmedizinisches Zentrum Hessen (ISZH), Paul-Meimberg-Str. 5, 35392 Gießen
Schlafdauer – neuer Risikofaktor für internistische Erkrankungen?
Schon frühzeitig haben die Menschen sich Gedanken darüber gemacht, warum wir etwa ein Drittel unseres Lebens im Zustand „Schlaf“ verbringen. Bereits Charles Darwin wies darauf hin, dass der Schlaf offenbar eine ganz wesentliche Funktion bei den höher entwickelten Lebewesen haben muss, da er sich sonst unter dem Druck von Mutation und Selektion nicht entwickelt hätte. Der Schlafmediziner A. Rechtschaffen brachte dies auf den Punkt mit seiner Formulierung: „Wenn der Schlaf nicht allerwichtigste Funktionen für den Erhalt und die Funktion des Organismus hätte, dann wäre die Entwicklung des Schlafes die größte Fehlleistung der Natur.“ Er war es auch, der frühzeitig zeigte, dass systematischer Schlafentzug, z. B. an Ratten, bereits nach wenigen Tagen tödlich endet; und er wies in den klinischen Sektionen der am Schlafentzug verstorbenen Ratten bereits nach, dass diese offenbar im Wesentlichen infolge von „Stress“ verstorben waren. Schlaf hat also ganz offensichtlich existenziell wichtige homöostatische Funktionen.
Schon lange gibt es Studien, die zeigen, dass sowohl deutliche Abweichungen der Schlafdauer nach oben als auch nach unten z. B. mit einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes verbunden sind. Einen noch stärkeren Effekt haben in ähnlichen Studien allerdings Ein- und Durchschlafstörungen. Dabei erreicht die Effektstärke von Einschlafstörungen nahezu diejenige einer Adipositas (BMI > 30). Auch andere Studien weisen darauf hin, dass möglicherweise weniger die Schlafdauer an sich als vielmehr mangelnde Schlafqualität ein Risikofaktor für Typ-2-Diabetes ist. So konnte z. B. Knutson 2006 zeigen, dass insbesondere die Differenz zwischen „erwünschter Schlafdauer“ und tatsächlicher Schlafdauer mit dem HbA1c-Wert korreliert.
Ähnliche Zusammenhänge sind auch für kardiovaskuläre Komplikationen belegt. So steigt z. B. das Apoplex-Risiko im höheren Lebensalter mit der Schlafdauer. Eine interessante Studie konnte zeigen, dass eine Schlafdauer unter fünf Stunden einen starken Risikofaktor für eine in der Folgezeit(!) neu auftretende Koronarverkalkung darstellt. Vor wenigen Monaten wurde eine provokante Studie zu immunologischen Effekten von Schlafqualität veröffentlicht, die an gesunden Erwachsenen zeigte, dass diejenigen Individuen mit einer hohen Schlafeffizienz nach experimenteller Exposition mit Rhinoviren weniger häufig erkrankten als Versuchsteilnehmer mit geringerer Schlafeffizienz.
Diese Auswahl von Beispielen mag belegen, dass nicht nur schwerer Schlafentzug internistische Komplikationen mit sich bringen kann, sondern macht plausibel, dass offenbar schon geringe Abweichungen der durchschnittlichen Schlafdauer internistische Effekte haben können. Insbesondere weisen diese Daten darauf hin, dass die Schlafdauer kein alleiniger Risikofaktor ist, sondern dass eine quantitativ und qualitativ ausreichende Schlafqualität für die Gesunderhaltung notwendig ist.
Prof. Dr. med. Joachim H. Ficker, Interdisziplinäres Schlafmedizinisches Zentrum Nürnberg, Klinikum Nürnberg Nord, Prof.-Ernst-Nathan-Str. 1, 90419 Nürnberg
Besonderheiten bei „alten“ Schlafapnoe-Patienten
Zurzeit sind ungefähr 8% (7,86 Millionen) der Bevölkerung über 75 Jahre alt. Die mittlere Lebenserwartung eines 80-jährigen Mannes beträgt derzeit 7,6 Jahre, während sie bei Frauen sogar bei 8,9 Jahren liegt. Dies hat zur Folge, dass inzwischen auch Menschen in den Achtzigern noch große medizinische Eingriffen wie z. B. Bypass-Operationen erhalten, und wirft die Frage auf: Sollten wir deshalb auch häufiger nach schlafbezogenen Atmungsstörungen (SBAS) schauen?
Solche Atmungsstörungen nehmen mit dem Alter deutlich zu. Dies hat auf der einen Seite damit zu tun, dass das Zurücksinken des Kiefers im Alter, der Verlust bzw. die Entfernung der Zähne sowie die Anpassung „dritter“ Zähne das Auftreten einer obstruktiven Schlafapnoe begünstigen; auf der anderen Seite fördert das vermehrte Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Schlaganfällen und Herzinsuffizienz das Entstehen einer zentralen Schlafapnoe. Des Weiteren ändert sich der Schlaf im Alter oft zu kürzeren Schlafdauern hin.
Es gibt bisher nur wenige Daten zur Symptomatik schlafbezogener Atmungsstörungen im Alter, jedoch scheinen aus klinischer Erfahrung neben der klassischen Hypersomnie häufiger Ein- und Durchschlafstörungen sowie Nykturie aufzutreten.
Die Frage nach der Diagnostik knüpft sich unmittelbar an die schwierige Frage der Notwendigkeit einer Therapie. Die Erwägung einer Therapie wiederum hängt eng mit der Frage nach ihrer Umsetzbarkeit zusammen.
Aktuelle Daten zeigen keinen prognostischen Nachteil für Patienten mit Schlafapnoe, die über 70 Jahre alt sind. Dies führt zu einem rein symptomatischen Therapienansatz, nachdem es auch für einen eventuell bestehenden Bluthochdruck oder Diabetes keine Daten gibt und diese Veränderungen wahrscheinlich auch weniger reversibel sind als in jüngerem Alter. Das Vorliegen einer einschränkenden Symptomatik kann als Therapieindikation gelten, wobei die Therapiealternativen sehr beschränkt sind.
Eine operative Behandlung kommt nur in seltenen Ausnahmefällen in Frage. Eine Lagetherapie kann bei älteren Patienten (auch bei zentraler Schlafapnoe) sehr effektiv sein; diese ist jedoch öfters wegen chronisch degenerativer Skelettveränderungen nur eingeschränkt anwendbar. Eine CPAPTherapie ist auch bei älteren Menschen durchführbar: jedoch sind dabei einige technische Besonderheiten zu berücksichtigen: Die Geräte und Maskenkönnen für ältere Menschen schwer zu bedienen sein; insbesondere beim Anbringen der Maske brauchen sie oft Unterstützung. Hierbei ist ein häufiges Problem die Nykturie, die zu einem Abnehmen der Maske führt und in der Nacht eine entsprechende Hilfestellung notwendig macht.
Eine genaue Evaluierung des Patienten im Verlauf und das Abwägen von Wirkung und Nebenwirkungen sind unbedingt erforderlich. Wann man eine CPAP-Therapie, insbesondere eine Langzeittherapie bei asymptomatischen Patienten, beenden kann, ist bisher nicht diskutiert worden und sollte ebenso wie die gesamte Thematik in dieser Altersgruppe wissenschaftlich bearbeitet werden.
Dr. med. Holger Woehrle Medizinischer Direktor, Leitung Res-Med Akademie und Science Center ResMed GmbH & Co. KG Lungenzentrum Ulm Schlaf- und Beatmungszentrum KH Blaubeuren, Olgastr. 83, 89073 Ulm
Новое в медицине сна
18 и 19 сентября предприятие медицинской техники ResMed проводило в Дюссельдорфе семинар, на котором в сжатой форме предложило материал, актуальный для клиницистов и ученых, работающих в области медицины сна. Был охвачен широкий спектр тем. Отчетливо выступил из этого широкого спектра вопрос, над которым раньше только посмеивались, считая его малозначимым, но занявший сегодня место в почти всех медицинских сферах: какое значение имеет сон?
Апноэ во сне, депрессия, бессонница: диагностические и терапевтические стратегии
Апноэ во сне, депрессия и бессонница взаимосвязаны. Они могут встречаться как этиологически независимые коморбидные нарушения, однако могут быть и взаимообусловленными или усиливать друг друга. Наконец, каждое из этих 3 нарушений также может имитировать другие и вызывать вследствие этого проблемы дифференцированной диагностики.
Ведущим симптом апноэ во сне является, большей частью, дневная сонливость, но, например, половина пациентов жалуется также на нарушение засыпания и проблемы во время сна, которые могут быть даже на переднем плане жалоб. Проблемы с засыпанием могут вызываться апноэ, они встречаются при переходе в 1фазу сна, причем у пациента может возникнуть ощущение, что он не может заснуть вообще, даже не зная причину этого. Нарушения во время сна часто происходят потому, что пациент из-за удушья по причине апноэ просыпается и засыпает снова с трудом.
У пациентов с CPAP (Continuous Positive Air Preassure – продолжительное непрерывное давление в дыхательных путях) нарушения сна также часты. Причиной может быть давящая маска или другие ночные побочные действия терапии. Лечение часто значительно снижает потребность пациентов во сне. Если время, проведенное в кровати, соответствующим образом не укорачивается, могут встречаться жалобы на бессонницу. Также надо подумать о комплексном апноэ во сне, а следовательно, о центральном апноэ, которые развиваются при терапии CPAP.
Симптомы депрессии и апноэ во сне частично похожи. Апатия, переутомление, нарушения потенции, потеря интересов, нарушения концентрации и внимания встречаются при обоих заболеваниях. Апноэ во сне, создавая разные помехи в повседневной жизни, может вызывать также депрессивную реакцию. Около 20% пациентов с апноэ во сне страдают от депрессии. С другой стороны, уже имеющееся апноэ во сне также способствует переходу депрессии в хроническую форму.
Транквилизаторы, которые назначаются для лечения депрессии, в дальнейшем могут вызывать или усиливать апноэ во сне. Примерно у 15% пациентов с депрессией выявляются признаки апноэ во сне.
Дифференцированный диагноз часто может выясниться только после адекватного лечения отдельных синдромов. Последовательность терапевтических шагов определяется степенью тяжести отдельных жалоб. Необходимо тщательное наблюдение за ходом лечения, чтобы определить, какие терапевтические меры были, в конечном счете, успешны. Начало пробаторной терапии CPAP совершенно оправдано у пациентов с меньшим количеством сильно выраженных ночных расстройств дыхания, но с депрессией и/или бессонницей, однако, необходимо позаботиться также о том, чтобы это лечение квалифицированно оканчивалась, если пациент не получает от него пользу.
Доктор Петер Гайслер, Медицинский центр сна, GmbH Медучреждения округа Верхний Пфальц, Регенсбург, Universitätsstr. 84, 93 053
Альтернативные неоперативные терапевтические методы при обструктивном апноэ во сне – больше чем только рекламный подарок?
Лечение относящихся к сну дыхательных расстройств зависит от степени тяжести заболевания, сопутствующих заболеваний, анатомических особенностей, вида дыхательного расстройства и возраста. Стандартная терапия нуждающегося в лечении обструктивного апноэ во сне (ОАС), независимо от упомянутых факторов влияния, является PAP-терапией (positive airway pressure – положительное давление в дыхательных путях).
При расстройствах дыхания со степенью тяжести от мягкой до умеренной, по показаниям, может помочь MAD (mandibular advancement device – устройство для выдвижения нижней челюсти вперед). Показаниями, кроме всего прочего, являются: Lageabhängigkeit зависимость от положения, индекс массы тела (ИМТ), обхват шеи, возраст и анатомические особенности. Тем не менее, эффективность лечения зависит от PAP-терапии и составляет примерно 50%. По возможности, нужно отдавать предпочтение двухшинным системам, изготовленным специалистом по индивидуальному заказу. Приверженност к лечению, по-видимому, будет сравнима с PAP-терапией. Побочные эффекты редки или встречаются в большинстве случаев в течение первых недель (непрятные ощущения в зубах, усиление слюноотделения, сухость во рту и незначительные изменения положения челюсти).
Применение отоларингологических или челюстно-хирургическое вмешательство не является альтернативой для вышеназванных возможностей лечения, если AHI (индекс апноэ/гипоапноэ) определяют как целевой параметр. Она проводится только в случае, если есть показания со стороны отоларинголога или челюстного хирурга, и это их право. В частности, основанием к назначению являются анатомические особенности, желание пациента, возраст и отказ от другого лечения.
Есть ли альтернативные возможности лечения, которые представляют альтернативу хирургической интервенции или стандартной терапии, и являются ли они сравнительно эффективными?
На этот вопрос нужно ответить: «нет», так как для этого отсутствуют научные исследования, сравнивающие, например, коррекцию неправильного образа жизни с механической терапией и, соответственно, операцией; операцию основания языка с протрузионным шинированием Protrusionsschiene и, соответственно, челюстно-хирургическую интервенцией; или использование водителей сердечного ритма и PAP-терапию.
Следовательно, коррекция неправильного образа жизни не является альтернативной терапией и должна обоснованно рекомендоваться как сопутствующая терапия. Сюда относятся: снижение веса, при этом его уменьшение на 10-15 % позволяет улучшить AHI приблизительно на 50%, исключение алкоголя и недосыпания, а также приема седативных препаратов и избегание положения лежа на спине. У пациентов с ожирением только с незначительным ОАС без риска для сердечнососудистой системы сокращение веса также может быть начальным мероприятием.
Как сопутствующие мероприятия, наряду с коррекцией образа жизни, по показаниям, могут быть рациональными также внешние и внутренние расширители для носа или медикаментозная терапия хронического ринита. Тем не менее, первичная медикаментозная терапия ОАС, по-видимому, находится еще в далекой перспективе. До сих пор действие таких препаратов, как например антидепрессанты, нейролептики, ксантиндериваты, антигипертензивные препараты, гормоны, нейропептиды и H2-блокаторы на степень выраженности ОАС не подтверждено. Только при ОАС в рамках гипертиреоза или акромегалии медикаментозная терапия основного заболевания находится на переднем плане. Вместе с тем, устранение ночных расстройств дыхания удается, тем не менее, редко.
Новыми научно обоснованными методами лечения являются TNI (интраназальное вдувание), техники стимуляции мускулатуры основания языка и, соответственно, N. hypoglossus или N. glossopharyngeus, ночной overdrive pacing (искусственное ускорение сердечного ритма с целью подавления эктопических очагов автоматизма - примеч. переводчика) у пациентов с водителем сердечного ритма, бивентрикулярный водитель ритма у пациентов с сердечной недостаточностью и диджериду при ОАС. Тем не менее, надежные показатели для использования техник, отличных от стандартной терапии CPAP (или при показаниях протрузионного шинирования Protrusionsschiene), до сих пор отсутствуют. К исследованиям предъявляются очень серьезные требования. Поэтому другие методы лечения, отличающиеся от стандартной терапии, могут быть рекомендованы по усмотрению лечащего врача для каждого конкретного случая.
PD Dr. med. Ingo Fietze, Interdiszi - plinäres Schlafmedizisches Zentrum, Charité – Universitätsmedizin Berlin, CCM, Charitéplatz 1, 10117 Berlin
Апноэ во сне и эректильная дисфункция
Неудовлетворительная сексуальная жизнь может вести к ухудшению качества жизни. Причиной может быть эректильная дисфункция (ЭД) у мужчин, частота которой существенно увеличивается с возрастом, а также при наличии сердечнососудистых заболеваний.
Апноэ во сне может мешать действию нейронных, эндотелиальных и гормональных факторов, необходимых для нормальной эрекции. Убедительная физиологическая связь между апноэ во сне и ЭД была подтверждена в проведенных исследованиях случай-контроль: так, преобладание ЭД очень высока у пациентов с апноэ во сне (до 70%). Наоборот, примерно 30% всех пациентов с ЭД страдают апноэ во сне. Прежде всего, обусловленная апноэ во сне ночная гипоксия ассоциируется, независимо от установленных факторов риска, с наличием ЭД. Прежние серии случаев у пациентов с тяжелым апноэ во сне показывают существенное улучшение эректильной функции после лечения CPAP. Подтверждение этих многообещающих результатов посредством рандомизированныхr контролируемых исследований еще впереди.
Знание связи между апноэ во сне и эректильной функцией может быть полезным этим пациентам: 1) с проблемы ЭД снято табу, она вербализована и определена, в распоряжении врачей имеются эффективные методы лечения (например, ингибиторы фосфодиэстеразы); 2) терапия апноэ во сне могла бы представлять ценный нефармакологический метод лечения для ряда пациентов с ЭД.
Dr. med. Michael Arzt, Schlafmedizinisches Zentrum (DGSM) der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum Regensburg, Franz-Josef-Strauß-Allee 11, 93053 Regensburg
Апноэ во сне: фактор риска для сердечнососудистой системы
Патогенез сердечнососудистых заболеваний вследствие обструктивного апноэ во сне (ОАС) сложен. В роли триггера определенную роль играют ассоциированные с ОАС гипоксические (хроническая прерывистая гипоксия, ХПГ) и не гипоксические (колебания давления внутри грудной клетки, стресс из-за сокращения сна, фрагментация сна) стимулы. Сердечнососудистый риск у таких пациентов модифицируется независимыми от ОАС факторами, такими как возраст, масса тела, пол, генетика, курение и сопутствующие метаболические заболевания – сахарный диабет и гиперлипидемия.
Уже давно известно, что ХПГ вызывает активацию симпатической нервной системы. В последнее время было обнаружено, что таким образом индуцируется вторичная инсулинорезистентность, которая сама по себе представляет сердечнососудистый фактор риска. Об этом свидетельствуют эпидемиологические исследования и исследования с CPAP вмешательствами. Последние эксперименты со здоровыми испытуемыми показали, что как прерывистая гипоксия, так и фрагментарный сон снижают чувствительность к инсулину. О значении фрагментарного сна в этой связи можно также сказать, что, очевидно, только у уставших за день пациентов с ОАС обнаруживается повышенная резистентность к инсулину.
Дальнейшим более важным патогенетическим фактором являются воспалительные изменения в сосудах пациентов с ОАС. Так, можно подтвердить для разных популяций лейкоцитов (нейтрофильные гранулоциты, моноциты, определенные подклассы лимфоцитов) повышенную адгезию к эндотелиальным клеткам с последующим повреждением сосудистой стенки посредством высвобождения медиаторов. Что касается этих медиаторов, то речь идет, с одной стороны, о цитокинах, которые образуются стимуляцией экспрессии фактора транскрипции NF-B. Далее под действием лейкоцитов происходит оксидативный взрыв, т.е. образование и передача свободных радикалов O2. В данном контексте также являются важными новые знания об уменьшении уровня апоптоза нейтрофильных гранулоцитов у пациентов ОАС.
Упомянутое образование радикалов при ОАС, т.е. повышенный оксидативный стресс, уменьшает биодоступность моноксида азота (NO), который можно измерить по уровню циркулирующих нитритов и нитратов. Кроме того, в эндотелиальных клетках вен пациентов с ОАС была обнаружена пониженная экспрессия NO-синтазы. Источником оксидативного стресса при ОАС является, по-видимому, активация ферментов, образующих радикалы O2 (NADPH-оксидаза, ксантиноксидаза и т.п.) в различных клетках сосудистой системы (лейкоцитах, возможно также в эндотелиальных и гладкомышечных клетках). Об этом свидетельствуют, прежде всего, экспериментальные исследования на мышах нок-аут и с фармакологическими вмешательствами.
Обобщая самые важные патогенетические механизмы сердечнососудистых заболеваний, ассоциированных с ОАС, следует назвать активацию симпатической нервной системы, резистентность к инсулину, воспаление и оксидативный стресс. В последнее время выяснялись механизмы, лежащие в основе этого, в частности, на культурах клеток и в экспериментах на животных. Последует ли из этого кардиопротекторный терапевтический «почин» для пациентов с ОАС и с непереносимостью CPAP, покажет будущее.
Prof. Dr. med. Richard Schulz, University of Giessen Lung Center (UGLC), Interdisziplinäres Schlafmedizinisches Zentrum Hessen (ISZH), Paul-Meimberg-Str. 5, 35392 Gießen
Продолжительность сна - новый фактор риска внутренних болезней?
Уже давно люди задумывались, почему мы проводим примерно треть нашей жизни в состоянии, называемом "сон". Еще Чарльз Дарвин указывал на то, что у высокоорганизованных существ сон, очевидно, должен выполнять очень важную функцию, так как иначе он не развился бы под давлением мутации и отбора. Врач-сомнолог А. Рехчаффен предложил на это свою формулировку: «Если бы сон не имел первоочередного значения для сохранения и функционирования организма, то его развитие было бы самой большой ошибкой природы». Именно он также ранее показал, что систематическое лишение сна, например, крыс, уже через несколько дней оканчивается смертью, и он подтвердил на клинических секциях крыс, умерших от лишения сна, что они, очевидно, умерли, главным образом, вследствие "стресса". Совершенно очевидно, что сон выполняет жизненно важные гомеостатические функции.
Уже давно имеются исследования, которые показывают, что отчетливые отклонения в продолжительности сна, как в сторону увеличения, так и уменьшения, связаны, например, с повышенным риском диабета 2 типа. Еще более выраженный эффект оказывали нарушения, связанные с продолжительностью сна и засыпанием. При этом действие нарушения засыпания почти достигает уровня эффекта ожирения (ИМТ> 30). Другие исследования указывают на то, что, фактором риска диабета 2 типа является, скорее, само сокращение продолжительности сна, чем его качество. Так например, в 2006 г Кнутсон показал, в частности, что разница между желательной и фактической продолжительностью сна коррелирует с уровнем HbA1c.
Похожая связь имеется также для сердечнососудистых осложнений. Так, например, есть связь апоплексии у стариков с продолжительностью сна. Одно интересное исследование показало, что продолжительность сна менее 5 ч представляет существенный фактор риска для развивающегося впоследствии (!) нового обызвествления коронарных сосудов. Несколько месяцев назад было опубликовано провокационное исследование об иммунологических эффектах качества сна, которое показало, что здоровые взрослые люди с высокой продуктивностью сна заболевали после экспериментальной экспозиции риновирусной инфекции реже, чем лица, у которых она была хуже.
Эти примеры показывают, что не только само лишение сна может приводить к терапевтическим осложнениям внутренних заболеваний, а убедительно показывает, что, очевидно, такой эффект оказывает уже незначительные отклонения средней продолжительности сна. В частности, эти данные указывают на то, что для сохранения здоровья продолжительность сна не является единственным фактором риска, а что необходимо также достаточное количество и качество сна.
Prof. Dr. med. Joachim H. Ficker, Interdisziplinäres Schlafmedizinisches Zentrum Nürnberg, Klinikum Nürnberg Nord, Prof.-Ernst-Nathan-Str. 1, 90419 Nürnberg
Besonderheiten bei „alten“ Schlafapnoe-Patienten
Особенности апноэ во сне у "возрастных" пациентов
В настоящее время люди старше 75 лет составляют примерно 8% (7,86 млн.) населения. Теперь средняя ожидаемая продолжительность жизни 80-летних составляет 87,6 лет у мужчин, а у женщин она достигает даже 88,9 лет. Как следствие, восьмидесятилетние люди получают еще большие медицинских вмешательств, например, таких как операции байпаса, и возникает вопрос: надо ли поэтому рассматривать рост частоты относящихся к сну расстройств дыхания?
Такие расстройства дыхания отчетливо увеличиваются с возрастом. Это должно проявляться, с одной стороны, тем, что у стариков нижняя челюсть отпадает назад, происходит потеря зубов и, соответственно, увеличение расстояния между ними, а также адаптация "третьих" зубов, что способствует развитию обструктивного апноэ во сне; с другой стороны, рост сердечно-сосудистых заболеваний, таких как апоплексический удар и сердечная недостаточность, способствуют возникновению центрального апноэ во сне. С возрастом также часто сокращается продолжительность сна.
До сих пор имеется немного данных относительно симптоматики расстройств дыхания во сне у стариков, однако нарушения засыпания и процесса сна, а также никтурия, видимо, чаще встречаются в клинической практике наряду с классической гиперсомнией.
Вопрос диагностики напрямую связан с проблемой необходимости терапии. Вопрос терапии находится в тесной связи с вопросом ее качества.
Современные данные не выявляют какой-либо прогнозирующий ущерб для пациентов старше 70 лет с апноэ во сне. Это ведет к чисто симптоматической терапии, поскольку нет также никаких данных для возможно имеющейся гипертонии или диабета, и эти изменения, видимо, также в меньшей степени обратимы, чем в более молодом возрасте. Наличие ограничительной симптоматики может считаться показанием для лечения, причем терапевтические альтернативы очень ограничены.
Оперативное лечение рассматривается только в исключительных случаях. Терапия положения может быть очень эффективна у более пожилых пациентов (также при центральном апноэ во сне); тем не менее, часто из-за хронически дегенеративных изменений скелета она применима только ограниченно. CPAP терапия также может применяться у пожилых людей, однако при этом нужно учитывать несколько технических особенностей: приспособления и маски у пожилых людей обслуживать сложнее; в частности, при наложении маски они часто нуждаются в поддержке. При этом частой проблемой является никтурия, которая ведет к смещению маски и делает ночью необходимой соответствующую страховку.
Обязательно проводить точное обследование пациента в ходе лечения и анализ соотношения терапии и побочных эффектов. Вопрос, когда можно оканчивать CPAP терапию, в частности, долговременную терапию у бессимптомных пациентов, до сих пор не обсуждался и должен рассматриваться, как и вся тематика в этой возрастной группе, по-научному.
Dr. med. Holger Woehrle Medizinischer Direktor, Leitung Res-Med Akademie und Science Center ResMed GmbH & Co. KG Lungenzentrum Ulm Schlaf- und Beatmungszentrum KH Blaubeuren, Olgastr. 83, 89073 Ulm
German to Russian: Antikoagulation bei Patienten im fortgeschrittenen Lebensalter General field: Medical Detailed field: Medical: Cardiology
Source text - German Antikoagulation bei Patienten im fortgeschrittenen Lebensalter
Dietrich C. Gulba
Kardioforum 3 | 2009
Wie zahlreiche Untersuchungen bestätigen, nimmt die Häufigkeit von thromboembolischen Ereignisse mit zunehmendem Lebensalter konstant zu. Dies gilt nicht nur für Merkmalsträger thrombophiler Störungen (z. B. APC-Resistenz etc.), sondern auch für den ansonsten gesunden über 65-jährigen Menschen (Abb. 1). Die stärkere Gefährdung der Älteren gilt nicht nur für venöse, sondern auch für arterielle Thromboembolien.
Gleichzeitig ist bei den über 70-Jährigen eine progressive Zunahme von Erkrankungen zu verzeichnen, die eine Erhöhung des thromboembolischen Risikos bedingen. Dies gilt naturgemäß für benigne und maligne Tumorleiden. Aber auch Erkrankungen, die für sich genommen das Sterblichkeitsrisiko nicht oder nur gering erhöhen, wie beispielsweise das Vorhofflimmern mit intermittierenden oder chronischen Vorhofflimmerns zu rechnen.
Dies alles bedingt eine Zunahme der Notwendigkeit antithrombotischer Therapien im therapeutischen Bereich gerade beim Patienten im fortgeschrittenen Alter. Gleichzeitig steigen beim Älteren jedoch auch die Risiken, eine schwerwiegende, u. U. tödliche Blutungsnebenwirkung zu erleiden (Abb. 2). Hieraus entsteht die Notwendigkeit einer besonders sorgfältigen Risikoabwägung bei der Entscheidung für eine – dann zumeist chronische (lebenslange) – Antikoagulationsmaßnahme.
Leider liegen gerade bei dieser Patientengruppe nur wenige Daten aus kontrollierten Untersuchungen vor, so dass man ganz grundsätzlich auf eine sorgfältige Risikoeinschätzung und -abwägung angewiesen bleibt. Der Entscheidungsweg für oder gegen eine Dauerantikoagulation soll im Folgenden zunächst am Beispiel des Vorhofflimmerns aufgezeigt und dann für andere Indikationen erweitert werden.
Antikoagulationsbehandlung am Beispiel des Patienten mit Vorhofflimmern
Das Risiko, beim nichtvalvulären Vorhofflimmern eine thromboembolische Komplikation zu erleiden, wird im Wesentlichen von fünf Faktoren bestimmt, die im CHADS2-Score niedergelegt wurden: chronische Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie, Alter > 75 Jahre, Diabetes mellitus und vorbestehender Schlaganfall. Jede dieser Modalitäten wird mit einem Score von 1 gezählt, der Schlaganfall zählt wegen seines hohen Vorhersagewertes für einen erneuten embolischen Hirninfarkt als einziger Faktor doppelt. Mit zunehmendem Score steigt das thromboembolische Risiko steil an (Abb. 3); damit gewinnt auch die Notwendigkeit der Antikoagulation an Bedeutung für die weitere Therapie.
Durch eine adäquate Antikoagulationsbehandlung wird das Risiko thromboembolischer Ereignisse signifikant gesenkt. Dabei kann als Faustregel gelten: Je höher das vorhersagbare thromboembolische Risiko des Patienten ist, desto höher ist auch die Risikosenkung durch eine adäquate Antikoagulationsbehandlung. Natürlich ist eine solche Antikoagulationstherapie andererseits auch von einem therapieimmanenten Blutungsrisiko begleitet.
Das Risiko, unter therapeutischer Antikoagulation eine tödliche oder sekundär zum Tode führende Blutung zu erleiden, manifestiert sich einer Metaanalyse bedeutender randomisierter Studien zum Vorhofflimmern zufolge im Durchschnitt bei 1,2 pro 100 therapeutisch antikoagulierten Patienten (Abb. 5), steigt aber ebenfalls mit zunehmendem Lebensalter an. Die Entscheidung für oder gegen eine therapeutische Antikoagulationsbehandlung hängt somit von einer ausgewogenen Abwägung von Nutzen (Senkung thromboembolischer Risiken) und Risiko (Auftreten blutungsbedingter [hämorrhagischer] Komplikationen) ab.
Von einem sinnvollen Nutzen einer therapeutischen Antikoagulationsbehandlung kann immer dann ausgegangen werden, wenn das gesamte Risiko (Letalitätsrisiko & Risiko,einen nicht tödlichen Schlaganfall zu erleiden) durch die Therapiemaßnahme halbiert wird. Anders ausgedrückt heißt dies, dass das thromboembolie-assoziierte Risiko das hämorrhagische Risiko um das Doppelte übersteigen soll, um eine Dauerantikoagulationsbehandlung zu rechtfertigen. In diesem Sinne definiert die Leitlinie eine eindeutige Indikation zur therapeutischen Antikoagulation erst bei Vorliegen eines CHADS-Score von 2 und höher als zwingend gegeben, sofern nicht andere wichtige Gründe gegen diese Antikoagulationsbehandlung sprechen. Das Alter > 75 Jahre (CHADS-Score 1) zieht dementsprechend allein noch nicht die Notwendigkeit einer therapeutischen Antikoagulationsbehandlung bei Vorhofflimmern nach sich. Eine ausschließliche Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern wird entsprechend der Leitlinie Vorhofflimmern bei diesen Patienten als ausreichend angesehen.
Antikoagulationsbehandlung bei venösen thromboembolischen Erkrankungen
Für die venöse Thromboembolie gibt es derzeit keine vergleichbare Risiko-/Nutzen-Be -wertung; die Empfehlung, die Antikoagulation nach einem thromboembolischen Erstereignis nach sechs bis zwölf Monaten zu beenden, ist jedoch auf eine entsprechende Risiko-/Nutzen-Analyse zurückzuführen. Beim älteren Patienten müssen neben dem altersabhängig ansteigenden Blutungsrisiko (Abb. 2) auch das entsprechend ansteigende Thromboembolierisiko (Abb. 1) in eine vergleichbare Bewertung einfließen. Da gerade beim älteren Patienten erfahrungsgemäß bis zu jede zehnte tiefe Venenthrombose und jede dritte Lungenembolie zum Tode führt, muss auch bei diesen Patienten eine Dauerantikoagulation ernsthaft erwogen werden.
Intensität der Antikoagulationsbehandlung
Über die Intensität einer erforderlichen Antikoagulationsbehandlung mit Marcumar® besteht heute grundsätzlich Einigkeit. Setzt man Risiko und Nutzen ins Verhältnis, so empfiehlt sich in den allermeisten Fällen ein therapeutischer Bereich der INR (internationale normalisierte Ratio = Verhältnis der Gerinnung des Patientenplasmas zu einem Standardplasma, multipliziert mit einem gerinnungsreagenzabhängigen Faktor) zwischen 2 und 3 (entsprechend dem früher üblichen Quickwert – gemessen mit der Thromborel-Methode – zwischen 25 % und 40 %) (Abb. 4). Folgt man den aktuellen gemeinsamen Leitlinien der ACC, AHA und der ESC für Patienten mit Vorhofflimmern, wird für die über 80-jährigen Patienten eine INR zwischen 1,6 und 2,5 für ausreichend gehalten, ohne dass hierfür eine ausreichende Datenbasis besteht. Mit dieser Maßnahme hofft man, das Blutungsrisiko der älteren Patienten vertretbar klein halten zu können.
Unterbrechung der Antikoagulationsbehandlung
Gerade beim älteren Patienten werden immer wieder Situationen eintreten, die – beispielsweise wegen einer bevorstehenden Operation – eine Unterbrechung der Antikoagulationstherapie erforderlich machen. Bei diesen Patienten wird heute im Allgemeinen die Antikoagulanzientherapie fünf bis sieben Tage vor dem Eingriff unterbrochen. Nach drei bis vier Tagen sollte dann mit einer täglichen INR-Bestimmung begonnen werden, um bei Unterschreiten des therapeutischen Bereiches überbrückend eine Heparintherapie einleiten zu können. Unfraktioniertes Heparin intravenös oder niedermolekulares Heparin subkutan (LMW-Heparin) sind hierfür in gleichem Maße geeignet. Da LMWHeparine im Gegensatz zu den Standardtherapien nicht als intravenöse Dauerinfusion verabreicht werden müssen – was die weitestgehende Immobilisierung dieser Patienten nach sich ziehen würde –, hat sich hier das LMW-Heparin in therapeutischer Dosierung (ggf. in altersangepasster Dosierung zweimal täglich subkutan injiziert) flächendeckend durchgesetzt.
Für das Vorhofflimmern gibt es einige Besonderheiten. In dieser Indikation erlauben die Leitlinien eine Therapieunterbrechung ohne gleichzeitige Heparingabe für bis zu sieben Tage. Bei Patienten mit moderatem Thromboembolierisiko wird von vielen Autoren darüber hinaus noch für eine begrenzte weitere Zeit eine halbtherapeutische Dosierung Enoxaparin, d. h. eine einmal tägliche subkutane Injektion, als ausreichend erachtet. Gerade beim älteren Patienten und bei Verwendung von Enoxaparin als LMWHeparin muss darüber hinaus wegen der bei nachlassender renaler Funktion starken Verlängerung der Halbwertszeit eine zusätzliche Dosisanpassung auf GFR-abhängig 50 % bis 75 % der Standarddosis erfolgen.
Für kleine Eingriffe wie beispielsweise Zahnextraktionen oder Herzkatheteruntersuchungen besteht heute hingegen weitgehende Einigkeit darüber, dass solche Eingriffe durchaus auch ohne Unterbrechung der Antikoagulanzienbehandlung durchgeführt werden können.
Neue Entwicklungen – Zukunftsperspektiven
Wegen des engen therapeutischen Bereichs der Kumarine, der hohen intra- und interindividuellen Schwankungen der Wirkspiegel und der damit verbundenen Notwendigkeit eines intensiven Therapie-Monitorings ist man seit vielen Jahren auf der Suche nach neuen Antikoagulanzien mit vermindertem Blutungsrisiko. Die LMW-Heparine sind zwar effektiv, haben das Blutungsrisiko jedoch gegenüber dem Marcumar® nicht entscheidend senken können. Eine Verminderung des Blutungsrisikos konnte hingegen für das Fondaparinux – ein vollsynthetisches Heparinderivat und AT III-abhängiger selektiver Faktor-Xa-Inhibitor – gezeigt werden. Bei der Therapie manifester thromboembolischer Erkrankungen zeigte sich Fondaparinux (in einer Dosierung von gewichtsabhängig 5–10 mg einmal täglich subkutan verabreicht) der Standardtherapie überlegen. Ob Fondaparinux sich auch als Ersatz für die Marcumar®-Therapieeignet, ist derzeit hingegen noch nicht untersucht.
Die Entwicklung geht jedoch noch einen Schritt weiter: Synthetische direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Antago nisten haben sich vor Kurzem bei der Prävention tiefer venöser Thrombosen und Lungenembolien in der orthopädischen Chirurgie als der Standardtherapie überlegen erwiesen. Diese neuen Substanzen (Dabigatran [Pradaxa®] und Rivaroxaban [Xarelto®]) weisen darüber hinaus den Vorteil der enteralen Resorption und damit der oralen Verfügbarkeit auf. Vor wenigen Wochen ist nun die erste Langzeitstudie – die RELY-Studie – vorgestellt worden, bei der Patienten mit Vorhofflimmern für die Dauer von zwei Jahren mit dem direkten Thrombinantagonisten Dabigatran (2 x 110 mg oder 2 x 150 mg täglich) behandelt wurden. Die niedrigere Dosis zeigte eine dem Marcumar® vergleichbare Effektivität bei verbesserter Blutungsrate, während die höhere Dosis mit einer verbesserten Effektivität bei vergleichbarer Blutungsrate einherging (Abb. 6). Somit bietet sich für diese Substanz die Möglichkeit einer dem individuellen Risiko angepassten oralen Dosierung. Eine vergleichbare Studie für den oral verfügbaren Faktor Xa-Inhibitor Rivaroxaban – die ROCKET-AF-Studie – wird derzeit durchgeführt, die Ergebnisse werden in ca. einem Jahr erwartet. Beide Substanzen haben das Potenzial, die Dauerantikoagulationstherapie zu revolutionieren.
Tabelle 1: Anforderungen an ein ideales Antikoagulans
Eigenschaften Nutzen
Orale Verabreichung Einfache Anwendung, stationär/ambulant, akut/chronisch
Vorhersehbares Profil Sichere und wirksame Gerinnungshemmungvon Anfang an
Feste Dosierung Keine Dosisanpassung für die Mehrheit der Patienten
Kein Monitoring Deutliche Kostenund Zeiteinsparung
Schneller Wirkungsbeginn und schnelles Wirkungsende Gerinnungshemmung von der ersten Dosis an, schneller Wirkungsabbau bei Therapieende
Geringes Nebenwirkungspotenzial (inkl. Blutungen Sichere Verabreichung auch in der Langzeittherapie und -prophylaxe
Bessere Separation zwischen Antikoagulation und Blutung Sichere Verabreichung auch in der Langzeittherapie und -prophylaxe
Keine Interaktionen mit Nahrungsmitteln und Medikamenten Keine Berücksichtigung von Begleitmedikationen und Nahrungsgewohnheiten notwendig
Turpie AGG et al. Eur Heart J 2007
Translation - Russian Лечение антикоагулянтами пациентов старческого возраста
Дитрих Ц. Гульба
Kardioforum 3 | 2009
Как подтверждают многочисленные исследования, с возрастом частота тромбоэмболических событий постоянно растет. Это верно не только для носителей признака тромбофилических нарушений (например, APC- резистентность (резистентность по активированному протеину С) и т. д.), но и для здоровых людей старше 65 лет (рис. 1). Рост риска тромбоэмболии с увеличением возраста у пожилых справедлив не только для вен, но и для артерий.
Вместе с тем, нужно отметить наличие у лиц старше 70 лет прогрессивного роста заболеваний, которые обуславливают повышение тромбоэмболического риска. Это считается естественным для доброкачественных и злокачественных опухолевых заболеваний. Но это также относится к заболеваниям, которые сами не повышают (или только незначительно) летальности, таким как периодическое или хроническое мерцание предсердий.
Это все обуславливает рост необходимости антитромбоэмболической терапии как раз у возрастных пациентов. Тем не менее, у них возрастает. вместе с тем, также риск серьезного, а при известных обстоятельствах, смертельного побочного эффекта – кровотечения (рис. 2). Из этого возникает необходимость особенно тщательной оценки риска относительно проведения, преимущественно постоянных (пожизненных), антикоагуляционных мероприятий.
К сожалению, для этой группы пациентов имеется мало данных контролируемых исследований, поэтому принципиально провести тщательную оценку и взвешивание риска. Решение за или против проведения длительной антикоагуляционной терапии должно приниматься сначала на примере мерцания предсердий и затем расширяться в дальнейшем для других показаний.
Антикоагуляционная терапия на примере пациента с мерцанием предсердий
Риск тромбоэмболических осложнений при несвязанном с дефектом клапанов мерцании предсердий определяется, в основном 5 факторами, которые внесены в шкалу CHADS2: хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертония, возраст > 75 лет, сахарный диабет и перенесенный апоплексический удар. Каждый из них оценивается в 1 балл, и только для апоплексического удара из-за его высокой прогностической значимости в отношении ишемического инсульта он удваивается. С увеличением баллов тромбоэмболический риск резко увеличивается (рис. 3); вместе с тем необходимость антикоагуляции для последующей терапии также растет.
Риск тромбоэмболических событий достоверно снижается в результате адекватной антикоагуляционной терапии. При этом может считаться общим правилом: чем выше у пациента прогностический тромбоэмболический риск, тем больше его снижение при адекватной антикоагуляционной терапии. С другой стороны, естественно, что такая антикоагуляционная терапия сопровождается также присущим ей риском кровотечения.
Риск смертельного или вторичного по отношению к смерти кровотечения при антикоагуляционной терапии, как показано в метаанализе крупных рандомизированных исследований, при мерцании предсердий составляет в среднем 1,2 на 100 пациентов, принимавших антикоагулянты (рис. 5),и который, однако, растет с увеличением возраста. Решение за или против антикоагуляционной терапии зависит, таким образом, от баланса пользы (снижение тромбоэмболического риска) и риска (возникновение обусловленных кровотечением [геморрагией] осложнений).
О рациональной пользе антикоагуляционной терапии можно судить, когда суммарный риск (риск летальности и риск не смертельного апоплексического удара) снижается при этом лечении вдвое. Другими словами, ассоциируемый с тромбоэмолией риск должен превосходить риск геморрагии вдвое, чтобы оправдать проведение длительной антикоагуляционной терапии. В этом смысле надо руководствоваться однозначным показанием к антикоагуляционной терапии как настоятельной только при наличии 2 баллов и выше по шкале CHADS, если против этого не говорят другие важные причины. Возраст > 75 лет (1 балл по CHADS) еще не ведет за собой, в соответствии с этим, необходимости антикоагуляционной терапии при мерцании предсердий. Для этих пациентов, в соответствии с руководством по терапии мерцания предсердий, достаточно только применения ингибиторов агрегации тромбоцитов.
Антикоагуляционная терапия при тромбоэмболических заболеваниях вен
Относительно тромбоэмболии вен сегодня нет какой-либо сравнительной оценки риск-польза; тем не менее, есть рекомендация оканчивать прием антикоагулянтов после тромбоэмболического события через первые 6-12 месяцев лечения, лечение нужно прописывать в соответствии с анализом риска и пользы. Надо иметь в виду, что у возрастных пациентов растет зависимый от возраста риск кровотечения (рис. 2), а также в сравнительном анализе соответствующим образом увеличивался риск тромбоэмболии (рис. 1). Поскольку именно у таких пациентов, исходя из опыта, каждый десятый случай глубокого тромбоза вен и каждый третий случай эмболии легочной артерии ведет к смерти, проведение у них длительной антикоагуляции также нужно серьезно анализировать.
Интенсивность антикоагуляционной терапии
Об интенсивности необходимой антикоагуляционной терапии маркумаром® сегодня существует принципиальное согласие. Если сравнивать риск и пользу, то терапевтически пределы INR (международный нормализованный индекс = предлагает в большинстве случаев отношение коагуляции плазмы пациента к стандартной плазме, умноженное на фактор свертывания крови) должны быть между 2 и 3 (соответственно, общепринятая ранее величина скорости, измеренная методом Thromborel-Methode должна быть между 25% и 40%) (рис. 4). В соответствии с современными общими руководствами ACC (American College of Cardiology), AHA (American Heart Association) и ESC (European Society of Cardiology) при мерцании предсердий, для пациентов старше 80 лет INR между 1,6 и 2,5 считается приемлемым, хотя для этого нет достаточной базы данных. Надеются, что с его помощью риск кровотечения у возрастных пациентов можно считать приемлемо низким.
Перерыв в антикоагуляционной терапии
Именно у возрастных пациентов вновь и вновь будут возникать ситуации, которые потребуют, к примеру, из-за предстоящей операции перерыва антикоагуляционной терапии. Сейчас антикоакуляционная терапия у этих пациентов прерывается, в целом, за 5-7 дней до вмешательства. Затем через 3-4 дня требуется проводить ежедневное определение INR для возобновления применения гепарина при перерыве лечения. Для этого одинаково подходят нефракционированный гепарин внутривенно или низкомолекулярный гепарин (НМГ) подкожно. Так как низкомолекулярный гепарин, в противоположность стандартным методам терапии, не должен применяться в виде продолжительной внутривенной инфузии (что привело бы к длительной иммобилизации этих пациентов) здесь низкомолекулярный гепарин повсеместно применяется в терапевтической дозировке (при необходимости, в подобранной соответственно возрасту дозе его вводят подкожно два раза в день).
Для мерцания предсердий характерны некоторые особенности. В руководствах по этому заболеванию терапевтические назначения позволяют перерыв в лечении до 7 дней без применения гепарина. У пациентов с умеренным риском тромбоэмболии, как признается многими авторами, еще на некоторое время достаточно половинной терапевтической дозировки энокзапарина, т.е. однократного ежедневного подкожного введения. Именно у более возрастных пациентов и скорее при применении энокзапарина, чем НМГ необходимо проводить подбор дозы и дополнительно исследовать дозировку от 50% до 75% от стандартной дозы препарата на скорость гломерулярной фильтрации (GFR), поскольку из-за значительного ослабления почечной функции период его полувыведения увеличен.
При незначительных вмешательствах, например, при удалении зуба или при исследованиях сердца с помощью катетера сегодня, напротив, имеется единодушие в том, что такие вмешательства могут проводиться без перерыва приема антикоагулянтов.
Новые разработки – перспективы на будущее
Из-за узкой терапевтической области кумарина, больших интра- и интериндивидуальных колебаний эффективных уровней и, связанной с этим необходимости интенсивного терапевтического мониторинга, много лет ведутся поиски новых антикоагулянтов с более низким риском кровотечения. НМГ хотя и эффективны, тем не менее, по сравнению с маркумаром® не могли достоверно уменьшить риск кровотечения. Напротив, для фондапаринукса (Fondaparinux) показано сокращение риска кровотечения. Фондапаринукс – это синтетический дериват гепарина и AT III-зависимый селективный ингибитор фактора Xa. При терапии явных тромбоэмболических заболеваний фондапаринукс (в дозировке, в зависимости от веса, от 5 до 10 мг при однократном ежедневном подкожном введении) показал свое превосходство над стандартной терапией. Станет ли фондапаринукс также заменой маркумару®, пока еще не исследовано.
Тем не менее, развитие продвинулось еще шаг: синтетические прямые антагонисты тромбина и фактора Xa показали свое превосходство скорее при предупреждении глубоких тромбозов вен и эмболии легочной артерии в ортопедической хирургии, чем при стандартной терапии. Более того, эти новые субстанции (дабигатран (Dabigatran) [прадакса®] и ривароксабан (Rivaroxaban) [ксарелто®]) показали преимущество всасывания в кишечнике, а поэтому пероральной доступности. Несколько недель назад было представлено первое долгосрочное исследование RELY, в котором пациентам с мерцанием предсердий в течение 2 лет применяли прямой антагонист тромбина дабигатран (Dabigatran) (2 x 110 мг или 2 x 150 мг ежедневно). Более низкая доза показала эффективность, сравнимую с маркумаром® при лучшем времени кровотечения, в то время как более высокая доза показала лучшую эффективностью при сравнимом времени кровотечения (рис. 6). Таким образом, для этой субстанции есть возможность подбора индивидуальной пероральной дозировки в соответствии с риском. Сейчас проводится сравнительное исследование перорального ингибитора фактора Xa ривароксабана (Rivaroxaban) (исследование ROCKET-AF), его результаты должны быть примерно через год. Обе субстанции имеют потенциал совершать переворот в длительной антикоагуляционной терапии.
Таблица 1: Требования к идеальному антикоагулянту
Качества Польза
Пероральное применение Простое применение, стационарное/амбулаторное, при остром/хроническом заболевании
Предвидимый профиль Уверенное и эффективное предупреждение коагуляции с самого начала
Жесткая дозировка Не требуется подбора дозы для большинства пациентов
Отсутствие мониторинга Отчетливые экономия времени и денег
Быстрое начало и окончание действия Торможение коагуляции с первой дозы, быстрое окончание действия при прекращении лечения
Незначительная возможность побочного эффекта (включая кровотечения) Безопасное применение при долговременной терапии/профилактике
Лучшее обособление между антикоагуляцией и кровотечением Безопасное применение при долговременной терапии/профилактике
Отсутствие взаимодействия с пищевыми продуктами и медикаментами Не требуется контроля сопутствующего приема лекарств и привычек питания
Turpie AGG et al. Eur Heart J 2007
Russian to German: Die Belehrungen und die Prophezeiungen von des alter Mönch Laurentius von Tschernigow und seine Lebensbeschreibung General field: Social Sciences Detailed field: Religion
Source text - Russian Поучения и пророчества старца Лаврентия Черниговского и его жизнеописание
Здесь приводятся фрагменты из книги о жизни и пророчествах святого Лаврентия Черниговского о последнем времени и об антихристе. (Поучения и пророчества старца Лаврентия Черниговского и его жизнеописание /Издание второе, дополненное.- Москва, Русский Духовный Центр, 1996.- 176 с.).
Схиархимандрит Лаврентий Черниговский известен своей богоугодной жизнью и пророчествами относительно последних судеб мира. Он родился в 1868 году в семье крестьян в Черниговской области (Украина). Он рано узнал нужду и труд. С детства он любил церковные службы, особенно пение и уже в 14 лет стал самостоятельным регентом. После смерти матери, в 23 года поступил в монастырь. В 1895 году был рукоположен в иеромонаха, а потом стал игуменом Троицкого монастыря города Чернигова. Когда началась война 1941 года, Батюшка устроил женский Троицкий монастырь, где раньше был мужской (был закрыт большевиками в 1930 г.), а потом и Домницкий монастырь. Еще перед войной Батюшка прямо сказал: «За то, что все делается не по закону, да в праздники, то все стрясется и сгорит. А потом откроются монастыри, и люди будут каяться и молиться, и Господь по своей милости даст немного времени, чтобы пополнить число отпавших ангелов». Батюшка непрестанно занимался Иисусовой молитвой и обучал этому сестер. Он за 8 лет предсказал свою кончину, которая наступила в 1950 году. Похоронен схиархимандрит Лаврентий в усыпальнице перед гробницей архиепископа Филарета Черниговского в Свято-Троицком Соборе монастыря.
Отец Лаврентий предсказывал многие события нашего времени, которые уже сбылись или сбываются. Он предвидел разделение Церкви на Украине и предостерегал быть верными Московской Патриархии.
С.117
Батюшка при беседе говорил, что будет война, а одна сестра говорит: «Хорошо, что война, потому что к числу мучеников будут причислены…» А Батюшка возразил, что не все, а только верующие, а неверующие пойдут в ад. А сестра говорит: «Так это и погибнуть можно». А Батюшка сказал, что слабых Господь заберет, а другие очистятся болезнями. Будут такие, что на войне омоют грехи своей кровью и причтутся к числу мучеников. А самых сильных Господь оставит до встречи с Ним.
Батюшка часто любил беседовать о последнем времени со своими любимыми чадами, как нужно быть бдительными. «Вот сейчас голосуем, то левой рукой брось – это ничего, да еще и не за одного во всем мире. А если будут голосовать за одного – это уже он самый, и голосовать нельзя». Еще говорил: «Такая будет война, что никто нигде не останется, разве только в ущелье».
И говорил, что будут драться и останутся два или три государства и скажут: изберем себе одного царя на всю вселенную.
И в последнее время будут все истинные христиане ссылаться, а старые и немощные пусть хоть за колеса хватаются и бегут за ними.
Батюшка любил повторять беседы об антихристе. Такие говорил слова: «Будет время, когда будут ходить подписывать за одного царя на всей земле. И будут строго переписывать людей. Зайдут в дом, а там муж, жена и дети. И вот жена станет уговаривать своего супруга: «Давай, супруг, подпишемся. Ведь у нас дети, тогда же ничего не купишь для них». А муж скажет: «Дорогая супруга, ты как хочешь, а я готов умереть, но за антихриста подписывать не буду». «Такая трогательная картина будущего», - заключил старец.
«Приходит время, - рассказывал о. Лаврентий, - когда и недействующие храмы (закрытые) будут ремонтировать, оборудовать не только снаружи, но и внутри. Купола будут золотить как храмов, так и колоколен. А когда закончат все уже, наступит время, когда воцарится антихрист. Молитесь, чтобы Господь продолжил нам еще это время для укрепления, потому что страшное ожидает нас время. И видите, как все коварно готовиться? Все храмы будут в величайшем великолепии, как никогда, а ходить в те храмы нельзя будет. Антихрист будет короноваться как царь в Иерусалимском великолепном храме с участием духовенства и Патриарха.
Будет свободный въезд в Иерусалим и выезд для всякого человека. Но тогда старайтесь не ездить, потому что все будет сделано, чтоб прельстить.
Антихрист будет происходить от блудной девы-еврейки двенадцатого колена «блудодеяния». Уже отроком он будет очень способным и умным, а особенно с тех пор, когда он, будучи мальчиком лет 12-ти, гуляя с матерью по саду, встретится с сатаною, который, выйдя из самой бездны, войдет в него. Мальчик вздрогнет от испуга, а сатана скажет: «Не бойся, я буду помогать тебе». Из этого отрока созреет в образе человеческом «Антихрист». При его короновании, когда будет читаться «Символ веры», он не даст его правильно прочесть, где будут слова за Иисуса Христа, как Сына Божия, он отречется от этого, а признает только себя. И при этом Патриарх воскликнет, что это антихрист, и за это будет умерщвлен.
При короновании «антихрист» будет в перчатках. И когда будет их снимать, чтоб перекреститься, Патриарх заметит, что у него на пальцах не ногти, а когти, и это послужит к большему уверению, что это антихрист. Сойдут с неба пророки Енох и Илия, которые также будут всем людям разъяснять и восклицать: «Это антихрист, не верьте ему».
И он умертвит их, но они воскреснут и полетят на небо.
Антихрист будет хорошо обучен всем хитростям сатанинским, и он будет делать знамения ложные.
Его будет слышать и видеть весь мир.
Он «своих людей» будет «штамповать» печатями. Будет ненавидеть христиан. Начнется уже последнее гонение на христианскую душу, которая откажется от печати сатаны.
Сразу начнется гонение на Иерусалимской земле, а потом по всем местам земного шара прольется последняя кровь за имя нашего Искупителя Иисуса Христа. Из вас, чада мои, многие доживут до этого страшного времени. Печати будут такие, что сразу видно будет: принял человек или нет.
Ничего нельзя будет ни купить, ни продать христианину. Но не унывайте. Господь своих чад не оставит.… Бояться не нужно!..
Церкви будут, но ходить христианину православному в них нельзя будет, так как там не будет приноситься Бескровная Жертва Иисуса Христа, а там будет все сатанинское сборище…
И вот за это беззаконие земля перестанет рожать, от бездождия все потрескается, даст такие щели, что человек может упасть.
Христиан будут умерщвлять или ссылать в пустынные места. Но Господь будет помогать и питать своих последователей. Евреев также будут сгонять в одно место. Некоторые евреи, которые истинно жили по закону Моисея, не примут печати антихриста. Они будут выжидать, присматриваться к его действиям. Они знают, что их предки не признали Христа за Мессию, но и здесь так Бог даст, что глаза их откроются, и они не примут печати сатаны, и признают Христа и будут царствовать со Христом.
А весь слабый народ пойдет за сатаной, и когда земля не даст урожая, люди придут к нему с просьбой дать хлеба, а он ответит: «Земля не родит хлеба. Я ничего не могу сделать».
Воды также не будет, все реки и озера высохнут. Это бедствие будет длиться три с половиной года. Но ради избранных Господь сократит те дни. В те дни еще будут сильные борцы, столпы православия, которые будут под сильным воздействием сердечной Иисусовой молитвы. И Господь будет покрывать их Своей всемогущей благодатью, и они не будут видеть тех ложных знамений, которые будут приготовлены для всех людей. Еще раз повторяю, что ходить в те храмы будет нельзя, благодати в них не будет».
Одна сестра, слушая эту беседу, спросила: «Как быть? Не хотелось бы дожить до этого времени». «А ты молодая, можешь дожить», - сказал старец. «А как страшно!» - воскликнула сестра. «А вот ты и выбирай одно из двух – или земное, или небесное».
«Будет война, - продолжал Батюшка, - и где она пройдет, там людей не будет. А перед этим Господь слабым людям пошлет небольшие болезни, и они умрут. А при антихристе болезней не будет. И война третья Всемирная уже будет не для покаяния, а для истребления». Сестра спросила: «Так это все погибнут?» «Нет, если верующие и омоются кровью, то причтутся к числу мучеников, а если неверующие, то пойдут в ад, - ответил Батюшка. – И пока не восполнится число отпавших ангелов, Господь не придет судить. Но в последнее время Господь и живых, записанных в книгу Жизни, причисляет к числу Ангелов недостающего счета, «отпавших»».
«Ремонты храмов будут продолжаться до самого пришествия антихриста, и везде будет благолепие небывалое, - говорил Батюшка. – А вы для нашей церкви в ремонте будьте умеренны, в ее наружном виде. Больше молитесь, ходите в церковь, пока есть возможность, особенно на Литургию, на которой приносится Бескровная Жертва за грехи всего мира. Почаще исповедуйтесь и причащайтесь Тела и крови Христовой, и вас Господь укрепит».
«Господь милостивый. Он тех евреев, которые откажутся принять печать антихриста, а воскликнут, что это обман, а не наш «мессия», спасет».
Батюшка с одним иеродиаконом (Георгием) беседовал о последнем времени, горько обливался слезами, говоря: «Много духовенства погибнет при антихристе». О. Георгий говорит: «Как же мне бы не погибнуть, ведь я же диакон?» Батюшка сказал: «Не знаю». Отец диакон стал плакать, упав в ноги батюшке, и просил помолиться за него, чтоб ему избежать ада. Батюшка встал, помолился да и говорит: «Ладно. Вот так бывает, заболел, умер и в Царство Небесное вошел».
И это предсказание исполнилось. Мы знали этого диакона по Киевской Лавре. Он был очень добродетельный и певчий монах, вдруг заболел на голову и в скором времени умер.
Батюшка часто сокрушался и слезно молился или что-либо рассказывал со слезами. Сестры успокаивали его, на что он возражал: «Да как же не плакать, когда полна бездна людских душ».
У Батюшки была сильнейшая любовь ко всем, за что Господь одарил его даром молитвы сердечной и прозорливости.
С. 152
Батюшка, сидя на хорах, рассказывал о последнем времени и о конце мира сего. В последнее время бесов в аде не будет. Все будут на земле и в людях. Будет страшное бедствие на земле, даже воды не будет. Потом будет всемирная война. Будут такие сильные бомбы, что железо будет гореть, камни плавиться. Огонь и дым с пылью будет до неба. И земля сгорит. Людей останется очень мало, и тогда начнут кричать: «Долой войну и поставить одного царя». Выберут царя, который будет рожден от блудной девы двенадцатого колена, царского рода и будет красивый для нечестивцев, а благочестивые увидят его страшно ужасным. В царской мантии будет ехать на колеснице и доедет до сада, сойдет и пойдет по саду прогуливаться, размышляя, как ему строить свое царство. Вдруг откроется бездна, появится вода, и из воды как будто кто-то выплеснется, и ему покажется, что кто-то у него сзади. Он оглянется назад и увидит страшное страшилище и в испуге крикнет, открыв широко рот. В этот момент вселится в него бес, и с той поры он станет антихристом. Еще раньше как-то Батюшка говорил: «Антихрист сядет на престол в Иерусалиме. Сейчас денница находится связанный в аду, и Господь его развяжет, и он вселится в царя-антихриста». Иереи Никифор, Григорий и протоиерей Василий Ганзин Батюшке о. Лаврентию возразили, что он еще и иначе и по-другому говорил об этом. Он им ответил: «Отцы и братия, вы одного не знаете и не понимаете, что я говорю не только для России, но и для всего мира. Мои слова верны, и мне их открыл Дух Святой по благодати».
С. 173
Еще Батюшка говорил: «Блажен и преблажен тот человек, который не пожелает и не будет видеть богомерзкого лица антихриста. Кто будет видеть и слышать его богохульную речь, его обещания всех земных благ, тот прельстится и пойдет ему навстречу с поклонением. И вместе с ним погибнет и будет гореть в вечном огне». Мы спросили батюшку: «Как это будет?» Он ответил со слезами: «На святом месте будет стоять мерзость запустения и показывать скверных обольстителей мира, и они будут обманывать людей, отступивших от Бога, и творить ложные чудеса. И после них явится антихрист, и весь мир увидит его одновременно». Мы спросили батюшку: «Где на святом месте, в церкви?» Батюшка сказал: «Не в церкви, а в каждом доме. В углу, где стоят и висят сейчас святые иконы, будут стоять обольстительные устройства для прельщения людей. Многие скажут: «Нам нужно смотреть и слушать новости». Вот в новостях-то и явится антихрист.
Архиепископ Симон, Феодосий, епископ Иаков, схиархимандрит Феофан.
Монахиня Евлампия рассказывала: Это было в 1939 году. Батюшка целую ночь разговаривал. С кем, я разобрать не могла. Зайти и посмотреть не посмела. Утром батюшка сказал: «Матушка, у нас были гости, и ты этому свидетельница». Я спросила: «Кто?» И он радостно ответил: «Пророк Илия и праведный Енох. Они со мной беседовали о последних судьбах мира, России, Православном Царе и антихристе. И еще сказали, что придет со мной беседовать апостол Иоанн Богослов». Я сама долго была от таких вестей в радости, коей не могу описать.
В 1940 году ночью батюшку посетил евангелист Иоанн Богослов. Это было 26 сентября по старому стилю. Они беседовали около семи часов. Он дополнил беседу пророка Илии и праведного Еноха, и еще рассказал о явлении Креста Господня, воскресении мертвых и Страшном Суде Христовом.
Translation - German Die Belehrungen und die Prophezeiungen von des alter Mönch Laurentius von Tschernigow und seine Lebensbeschreibung
Hier werden die Fragmente aus dem Buch über das Leben und die Prophezeiungen des Heiligen Laurentius von Tschernigow über die letzte Zeit und über den Antichrist gebracht. (Поучения и пророчества старца Лаврентия Черниговского и его жизнеописание /Издание второе, дополненное.- Москва, Русский Духовный Центр, 1996.- 176 с.).
Der Schema-Mönch Klostervorsteher Laurentius von Tschernigow ist durch seiner gottgefällige Leben und die Prophezeiungen bezüglich des letzten Weltschicksals bekannt. Er ist 1868 in der Familie der Bauer in Tschernigower Gebiet (Ukraine) geboren worden. Früh erfuhr er Not und Werk. Als Kind liebte er die Gottesdienste an, besonders den Chorgesang, und schon 14-jährig wurde er vom selbständiger Regent. Nach dem Tod seiner Mutter, wurde er mit 23 Jahren ins Kloster aufgenommen. 1895 war er zum Mönchpriester ordiniert, und etwas später wurde er Abt des Klosters der Heiligen Dreifaltigkeit der Stadt Tschernigow. Als der Krieg 1941 anfing, hat der Priester das weiblich Kloster der Heiligen Dreifaltigkeit veranstaltet, das früher ein männlicher Kloster war, des wurde von Bolschewiki 1930 geschlossen worden, und später hat er auch das Domnitzkij Kloster veranstaltet. Noch vor dem Krieg hat er gesagt: „Dass alles nicht nach dem Gesetz gemacht wird und noch an die Feiertagen, wird es abgeschüttelt und verbrannt werden. Und später die Klöster geöffnet werden, und die Menschen werden bereuen und beten, und Gott seine Gnade nach wird etwas Zeit geben, um die Zahl der abfallenden Engel zu ergänzen“. Der Priester zelebrierte das ständische Jesusesgebet und belehrte das die Nonnen. Er hat vor 8 Jahren seinen Tod vorausgesagt, der 1950 kam. Der Schema-Mönch Klostervorsteher Laurentius ist im Sarg vor dem Grabmal des Erzbischofes Philaret von Tschernigow im Dom der Heiligen Dreifaltigkeit des Klosters begraben. Der Priester Laurentius hat viele Ereignisse unserer Zeit vorausgesagt, die bereits wahr oder wahr geworden sind. Er sah die Teilung der Kirche auf der Ukraine voraus und er mahnte, treu dem Moskauer Patriarchat zu sein.
S.117
Der Priester sagte bei dem Gespräch, dass der Krieg wird, und eine Nonne sagt: „Es ist gut, dass der Krieg wird, weil sie zur Zahl der Märtyrer beordert werden…“ Und der Priester hat entgegnet, dass nicht allen, sondern nur die Gläubigen, und die Nichtgläubigen zur Hölle gehen werden. Und die Nonne sagt: „So doch umkommen man kann“. Und der Priester hat gesagt, dass die Schwachen Gott wegnehmen wird, und andere werden mit den Krankheiten gereinigt werden. Einige werden im Krieg ihre Sünden mit dem Blut waschen, und zur Zahl der Märtyrer beordert werden. Und die stärkest wird Gott bis zum Treffen mit Ihm lassen.
Der Priester liebte oft, sich über die letzte Zeit mit seinen lieben Kindern zu unterhalten, wie man wachsam sein muss. „Da jetzt stimmen wir, so wirf es von der linken Hand – das ist nichts, auch nicht für einen einsamer in der ganzen Welt. Und wenn die Leute für einen einsamer stimmen werden, das ist schon er, und man stimmen darf nicht“. Noch sagte er: „Solch wird der Krieg, dass niemand übrig wird, nur in einer Kluft“.
Er sagte, dass Staaten kriegen werden, und werden nur zwei oder drei bleiben und sagen: wählen wir einen Zaren auf ganzes Weltall.
Und in der letzten Zeit werden alle wahrhaften Christen verweisen, und alte und gebrechliche greifen obwohl für die Räder und beeilen sich hinter ihnen.
Der Priester liebte, die Gespräche über Antichrist zu wiederholen. Er sagte: „Es wird die Zeit, wenn gehen werden, die Unterschriften für einen Zaren auf ganzer Erde zu sammeln. Und es wird die streng Volkszählung machen werden. Werden in das Haus kommen, und dort sind ein Mann, sein Frau und die Kinder. Und da wird die Frau seinen Ehemann reden: „Komm schon, mein Mann, unterschrieben. Doch haben wir die Kinder, dann können wir nichts für Sie kaufen“. Und der Mann wird sagen: „Meine liebere Frau, machst wie du will, aber ich bin fertig, zu sterben aber für Antichrist werde ich nicht unterschreiben“. „Da ist eine solche rührende Darstellung der Zukunft“, - hat der alte Mönch geschlossen.
„Die Zeit Kommt, - erzählte Priester Laurentius, - wenn auch die untätigen (geschlossen) Kathedralen reparieren werden, nicht nur außen, sondern auch innen auszustatten. Die Kuppeln der Kathedralen und der Glockentürme werden vergolden. Und wenn alles schon beenden wird, es wird eine Zeit kommen, wenn der Antichrist herrscht. Betet, dass der Herr setzte uns noch dieser Zeit zu stärken, weil eine schreckliche Zeit uns erwartet. Und sehen Sie, wie alles schleichend vorbereitet wird? Alle Kathedralen werden in der größten Pracht sind, wie niemals früher, aber, in jene Kathedralen darf man nicht gehen. Antichrist wird gekrönt werden als der Zar in der prächtigen Jerusalem-Kathedrale mit der Teilnahme der Geistlichkeit und des Patriarchen.
Es wird die freie Einfahrt in Jerusalem und die Abfahrt für jeden Menschen. Aber dann bemühen sie sich, nicht hin zu fahren, weil alle wird gemacht werden, sie zu verführen.
Antichrist wird von der jüdischen Hure-Jungfrau des zwölften Gliedes der „Unzucht“ stammen. Schon von den Kindheit wird er sehr fähig und klug, und besonders seit der Zeit, wenn er, der 12-jährigen Junge spazierend mit seiner Mutter nach dem Garten, sich mit Satan treffen wird, der verlassend aus dem Abgrund, in ihn eintreten wird. Der Junge wird vor Schreck auffahren, und der Satan wird sagen: „Fürchte nicht, ich werde dir helfen“. Aus diesem Knaben wird in der menschlichen Gestalt “Antichrist“ reifen. Während seiner Krönung, wenn “das Glaubensbekenntnis“ wird gelesen werden, wird er es richtig lesen nicht lassen, wo die Wörter für Jesus Christus als Des Gottessohnes sind, er wird sich davon lossagen und nur sich anerkennt. Und dabei wird der Patriarch ausrufen, dass das Antichrist ist, und dafür wird ermordet sein.
Bei der Krönung wird “Antichrist“ in die Handschuhe bekleidet sein. Und wenn er sie abnehmen wird, sich zu bekreuzigen, wird der Patriarch bemerken, dass er auf den Fingern nicht die Nägel, sondern die Klauen hat, und es wird zur größeren Versicherung dienen, dass er Antichrist ist. Die Propheten Henoh und Ilya werden vom Himmel aussteigen, die auch allen Leuten erklären und auszurufen werden: „Das ist Antichrist, glauben ihm nicht“.
Und er wird sie töten, aber sie werden auferstehen und in den Himmel fliegen.
Antichrist wird allen satanischen Schlauheiten gut ausgebildet sein, und er wird den falschen Vorzeichen machen.
Die ganze Welt wird Ihn hören und sehen.
Er wird “seine Leute“ mit dem Siegeln "stanzen". Er wird die Christen hassen. Schon wird die letzte Verfolgung der christlichen Seele anfangen, die sich von Siegel des Satans lossagen wird.
Sofort wird die Verfolgung im Jerusalemlanden anfangen, und denn in allen Orten der Erdkugel wird das letzte Blut für den Namen unseren Erlöser Jesus Christus vergießen werden. Von Ihnen, meine Kindern, viele werden bis zu dieser schrecklichen Zeit leben. Die Siegel werden so sein, dass es sofort sichtbar so sein wird ob hat ein Mensch es akzeptiert.
Die Christen können nichts kaufen oder verkaufen. Aber verzagen sie nicht. Gott wird seine Kindern nicht lassen… Fürchten Sie nicht!..
Die Kirchen werden bleiben, aber die orthodoxen Christen gehen dorthin nicht dürfen, da dort Das Unblutige Opfer von Jesus Christus nicht gebracht werden, und dort aller satanischer Auflauf gesammelt wird…
Und durch diese Gesetzlosigkeit wird die Erde zu erregen aufhören, wegen der Abwesenheit des Regens wird sie zerplatzen und solche Spalten bilden, dass man hin stürzen kann.
Die Christen werden tötend oder in die Wüstenstellen verweisend werden. Aber Gott wird seinen Anhängern helfen und füttern. Die Juden werden auch in einen einziger Ort verjagen werden. Einige Juden, die wirklich nach dem Gesetz von Mose lebten, werden Siegel des Satans nicht übernehmen. Sie werden abwarten, seinen Handlungen beobachten. Sie wissen, dass ihre Vorfahren Christus für den Messias nicht anerkannten, aber hier wird der Gott so machen, dass ihre Augen werden geöffnet werden, und sie werden die Siegel des Satans nicht übernehmen, sowohl werden Christus anerkennen und mit Ihm herrschen.
Und das ganze schwache Volk wird dem Satan folgen, und wenn die Erde die Ernte nicht geben wird, werden die Leute ihn bitten, die Brote zu geben, und er wird antworten: „Die Erde gebären die Brotgetreide nicht. Ich kann nichts machen“.
Die Wässer werden auch nicht verfügbar werden, alle Flüsse und die Seen werden vertrocknen. Diese Not wird drei mit der Hälfte des Jahrs dauern. Aber wird Gott für gewählt jene Zeit verringern. In jene Zeit werden noch stark Kriegern bleiben, die Stützen der orthodoxen Religion, die unter der starken Einwirkung des herzlichen Jesusgebet sich befinden werden. Und Gott wird sie von Seinem allmächtigen Segen abdecken, und sie werden jene falschen Vorzeichen nicht sehen, die für alle Leute vorbereitet sein werden. Noch einmal wiederhole ich, dass in jene Kathedralen man nicht gehen darf, Glückseligkeit wird dort nicht anwesend».
Eine Nonne, hörend dieses Gespräch, hat gefragt: „Was kann man machen? Man wollte nicht bis zu dieser Zeit leben“. „Und du bist jung und kannst erleben“, - hat der alte Mönch gesagt. „Aber wie furchtbar ist es“, - hat die Nonne ausgerufen. „Da wähle du eines von zwei - entweder die Erde, oder der Himmel“.
„Der Krieg wird stattzufinden, - setzte der Priester fort, - und wo er wird vorbeikommen, dort die Menschen werden nicht bleiben. Und davor wird Gott den schwachen Leuten die kleinen Krankheiten senden, und sie werden sterben. Und während der Zeit des Antichristen keine Krankheiten werden. Und der dritte Weltweit Krieg wird schon nicht für die Buße, oder für die Vernichtung“. Die Nonne hat gefragt: „So dann allen umkommen werden?“ „Nein, wenn sie die Gläubigen sind und mit Blut gewaschen werden, denn an die Zahl der Märtyrer hinzufügen werden, sondern wenn sie die Nichtgläubigen sind, so werden zur Hölle gehen, - hat der Priester geantwortet. - Und Gott wird nicht kommen, zu richten, bis die Zahl der abfallenden Engel wird ergänzt werden. Aber in der letzten Zeit beordert Gott auch die lebenden, die im Bucher der Leben aufgezeichneten sind, zur Zahl der Engel der fehlenden Rechnung, “der gefallenen““.
„Die Reparatur der Kathedralen wird bis zur Ankunft den Antichrist dauern, und überall wird die nicht erfahren Pracht, - sagte der Priester. - Und sie seien in Reparatur der unsere Kirche gemäßigt, in ihrer Äußerlicher. Machen sie mehr Gebet, teilnahmen an einem Gottesdienst, während die Möglichkeit ist, besonders zur Liturgie, auf der Das Unblutige Opfer für die Sünden ganzer Welt gebracht wird. Öfter bekennen sich und machen die Kommunion des Körpers und des Blutes Christi, und Gott wird sie festigen“.
„Gott ist gnadenvoll. Er wird jene Juden, die sich die Siegel des Antichrist lossagen werden und ausrufen werden, dass es Betrug ist, und nicht unseren „Messias“, retten.“
Der Priester unterhieltet sich über die letzte Zeit mit einem Mönch-Diakon (Georgij), die Tränen vergießend, sagtet bitter: „Viel Geistlichkeit wird während der Zeit des Antichrist umkommen“. Der Priester Georg sagt: „Wie kann ich nicht umzukommen, doch ich Diakon bin?“ Der Priester sagte: „Weiß ich nicht“. Der Priester Diakon, gefallen zu den Beinen dem Priester, fing an weinen und bat zu beten um ihn, die Hölle zu meiden. Der Priester stand eine Zeitlang, betet und sagt: „Gut. So kommt es vor, man erkrankte, starb und trat in das Himmelreich“.
Und diese Vorhersage erfüllt. Wir wussten diesen Diakon nach Kiewer Lavra. Er war sehr tugendhafte Mensch und der Sing-Mönch, plötzlich aber die Krankheit des Kopfes geschah bei ihm, und er war in kurzer Zeit gestorben.
Der Priester war oft frustriert und betete mit Tränen. Die Nonnen beruhigten ihn, worauf er entgegnete: „Wie kann man doch nicht weinen, wenn die Hölle der menschlichen Seelen voll ist“.
Der Priester hatte die große Liebe zu allen Menschen, wofür Gott geschenkte ihn herzliche Gebete und das Scharfblick.
S. 152
Der Priester, sitzend auf die Chöre, erzählte über die letzte Zeit und über das Ende der dieser Welt. In der letzten Zeit werden die Teufel in der Hölle nicht werden. Alle werden auf der Erde und in den Menschen. Es wird die schreckliche Not auf der Erde, sogar es wird keiner Wasser bleiben. Später wird der weltweite Krieg beginnen. In jene Zeit solche starken Bomben werden, deswegen das Eisen schmelzen wird, und die Steine brennen werden. Das Feuer und der Rauch mit dem Staub werden bis zu dem Himmel. Und die Erde wird verbrennen. Sehr wenig Leute werden bleiben, und dann beginnen sie zu schreien: „Weg den Krieg! Und ernennen eines Zaren!“ Der Zar wird wählen sein, der von die Jungfrau, der Hure des zwölften Glied stammen wird, von der zaristischen Gattung. Er wird schön für den Halunken, aber gottesfürchtig Menschen werden ihn furchtbar schrecklich sehen. Auf dem Wagen wird er im zaristischen Mantel fahren bis zu der Garten, dann wird aussteigen und über dem Garten spazieren, überlegend, wie er seines Reichs soll zu bauen. Plötzlich wird der Abgrund geöffnet werden, das Wasser wird erscheinen, und aus dem Wasser als ob jemand wird ausgeschüttet wird, und ihm wird es erscheinen, dass jemand bei ihm hinten ist. Er wird sich rückwärts umsehen und wird das schreckliche Ungeheuer sehen und durch einem Schreck wird aufschreien den Mund öffnend weit. In diesen Moment wird der Teufel in ihn fahren, und seit dieser Zeit wird er der Antichrist werden. Noch früher sagte irgendwie der Priester: „Antichrist wird sich auf den Thron in Jerusalem ansetzen. Jetzt ist Satan in die Hölle verbunden, und Gott wird ihn lösen, und er wird in den Zar-Antichrist fahren.“ Die Priester Nikiphor, Grigory und Oberpriester Wassily Gansin dem Priester Laurentius protestierten, dass er auch anders sagte. Er hat ihnen geantwortet: „Die Priester und die Klostergemeinschaft, wissen sie nicht und verstehen sie nicht, dass ich nicht nur für Russland, sondern auch für ganze Welt sage. Meine Prophezeiungen sind richtig, und Der Heiligen Geist eröffneten mir sie durch der Gnade.“
S. 173
Noch sagte der Priester: „Glückselig und überglückselig ist jener Mensch, der das unheiliges Gesicht des Antichrist nicht wünscht zusehen und nicht es sehen wird. Wer wird seine gotteslästerliche Rede und seine Versprechen von allen irdische Güter sehen und hören, jener wird verführen werden, und ihm entgegen mit der Anbetung gehen. Und wird mit ihm zusammen umkommen und im ewigen Feuer brennen.“
Wir haben den Priester gefragt: „Wie es sich verwirklichen wird?“ Mit den Tränen hat er geantwortet: „Der Greuel der Verwüstung wird auf der heiligen Stelle stehen und die garstige Versucher der Welt aufzuzeigen, und sie werden die Leute, die vom Gott verleugneten, betrügen, und die falschen Wunder schaffen.
Und danach wird Antichrist erscheinen, und die ganze Welt wird ihn gleichzeitig sehen.“ Wir haben den Priester gefragt: „ Wo? Auf der heiligen Stelle, in die Kirche?“ Der Priester hat gesagt: „Nicht in der Kirche, sondern in jedem Haus. Im Winkel, wo jetzt die heiligen Ikonen standen und hängen, die verführerisch Einrichtung für die Verführung der Leute stehen werden. Viele werden sagen: „Wir müssen die Nachrichten sehen und hören.“ Da, in den Nachrichten wird Antichrist erscheinen.
Erzbischöfe Simon und Theodosius, Bischof Jakob, Archimandrit Theophanes
Die Nonne Eulampia erzählte: Es war 1939. Der Priester war während die ganze Nacht sprachen. Mit wem, konnte ich nicht vernehmen. Ich habe nicht gewagt vorbeizukommen und anzuschauen. Am Morgen hat der Priester gesagt: „Nonne, wir hatten Gaste, und du bist die Zeugin“. Ich habe gefragt: „Wer?“ Und er hat froh geantwortet: „Der Prophet Ilija und der gerechte Henoch. Sie unterhielten sich mit mir über das letzte Schicksal der Welt, Russlands, den orthodoxe Zaren und Antichrist. Und noch sie haben gesagt, dass der Apostel Johannes Der Evangelist sich zu unterhalten mit mir kommen wird“. Von solchen Nachrichten war ich lange erfreut, das kann ich nicht beschreiben.
In der Nacht 1940 hat Johannes Der Evangelist den Priester besucht. Das geschah am 26. September nach dem Julianischen Kalender. Sie unterhielten sich während etwa sieben Uhr. Er hat das Gespräch des Propheten Ilya und des gerechte Henoch ergänzt, und noch hat über die Erscheinung des Kreuzes, der Auferstehung der Toten und Des Jüngste Gericht von Christi erzählt.
Vor etwa 20 Jahren wurde Laurentius von Tschernigow von der Russischen Orthodoxen Kirche als Sankt gesprochen. Das Buch über seiner Lebensbeschreibung und den Prophezeiungen war bald danach publiziert. Dieses Buch in Russisch ist dem ausländischen Leser kaum zugänglich. Darum habe ich einige Fragmente aus es übersetzt.
More
Less
Translation education
Graduate diploma - Харьковский гуманитарный университет "Народная украинская академия"
Experience
Years of experience: 14. Registered at ProZ.com: Mar 2012.
English to Russian (KUH “PUA”) Russian to English (KUH “PUA”) German to Russian (Voronezh State University) Russian to German (Voronezh State University) Ukrainian to English (KUH “PUA”)
English to Ukrainian (Kharkov University of Humanities People’s Ukrainian Academy (KUH “PUA”))
More
Less
Memberships
N/A
Software
Adobe Acrobat, Adobe Photoshop, Microsoft Excel, Microsoft Word, CorelDraw, Pagemaker, Powerpoint
Bio
In 1992-2009 years I worked as a research associate in the field of medicine in 4 Research Institutes (Research Center named after L.T. Malaya under the Ukraine Academy of Medical Sciencies; State Scientific Center of Drugs; KharkivResearch Institute for Medical Radiology; State ScientificCenterofDrugs; Kharkiv National Medical University).
I'm a biologist (Kharkov State University, 1991). As a resecher I had worked a lot with a scientific literature in English. My professional interests are biochemistry, genetics (including pharmacogenetics), radiobiology, medicine (cardiology, gastroenterology, pulmonology, pharmacology, oncology), pharmacy.
In 2013, I graduated from the University as translator/interpriter (English language), and in 2017, as a referent-translator of German language. Now I work as a translator (English-Russian, German-Russian) in cooperation with the translation agencies as a freelancer (mainly in the field of medicine and pharmacy). Some examples of my translations (medicine, agriculture, technics) you can see in this Web-site.
I'm ready for cooperation with translation companies and private persons.
Expertise