This site uses cookies.
Some of these cookies are essential to the operation of the site,
while others help to improve your experience by providing insights into how the site is being used.
For more information, please see the ProZ.com privacy policy.
This person has a SecurePRO™ card. Because this person is not a ProZ.com Plus subscriber, to view his or her SecurePRO™ card you must be a ProZ.com Business member or Plus subscriber.
Affiliations
This person is not affiliated with any business or Blue Board record at ProZ.com.
Services
Translation, Interpreting, Editing/proofreading, Transcription, Training
Expertise
Specializes in:
Gaming/Video-games/E-sports
Sports / Fitness / Recreation
Computers: Software
Psychology
Music
Medical (general)
Media / Multimedia
Journalism
Idioms / Maxims / Sayings
Human Resources
Rates
Portfolio
Sample translations submitted: 3
English to Persian (Farsi): Robin Williams Biography General field: Art/Literary Detailed field: Cinema, Film, TV, Drama
Source text - English Robin Williams Biography
Actor, Comedian (1951–2014)
Actor and comedian Robin Williams was known for his fast-paced, improvisational performance style and for his performances in films like Good Will Hunting and Dead Poets Society.
Synopsis
Famed actor and comedian Robin Williams was born on July 21, 1951, in Chicago, Illinois. After developing his improvisational style as a stand-up comedian, Williams landed his own television show, Mork and Mindy, and moved into leading parts in film with Robert Altman's Popeye. He played numerous memorable film roles, both comedic and dramatic, and after three previous nominations won an Academy Award for best supporting actor for his role in Good Will Hunting. On August 11, 2014, the actor was found dead in his home at the age of 63.
Commercial Breakthrough
Actor and comedian Robin McLaurin Williams was born on July 21, 1951, in Chicago, Illinois. Eventually becoming one of America's funniest performers, Williams attended Claremont Men's College and College of Marin before enrolling at the Juilliard School in New York City. There he befriended and became roomies with fellow actor Christopher Reeve. Williams later experimented with comedy in San Francisco and Los Angeles, developing a successful stand-up act.
Williams had done work on TV programs like The Richard Pryor Show, Laugh-In and Eight Is Enough before becoming more widely known to American audiences as the alien Mork. The character debuted on the series Happy Days before being given his own show, Mork & Mindy. Williams co-starred with Pam Dawber in the zany, endearing sitcom, which debuted in 1978 and ran for four seasons.
Having been part of the cast of the 1977 romp Can I Do It 'Till I Need Glasses?, Williams made his big-screen debut in a lead role playing the famous spinach-eating sailor in Popeye (1980), directed by Robert Altman and co-starring Shelley Duvall.
A string of successful film roles for Williams followed over the years, showcasing his stellar comedic talents as well as his ability to take on serious work. He played the title character in 1982's The World According to Garp as well as a Russian musician who defects to America in Moscow on the Hudson (1984). Later, in Good Morning Vietnam (1987), Williams portrayed irreverent radio DJ Adrian Cronauer, while in Dead Poets Society (1989) he played free-thinking teacher John Keating. Both projects earned him Academy Award nods for lead actor.
Personal Challenges
While his career was taking off, Williams faced many personal challenges. He developed a drug and alcohol problem while working on the sitcom Mork and Mindy, and would struggle with addiction for more than two decades. He also became involved in several tumultuous romantic relationships; while married to actress Valerie Velardi, he was involved with other women. Williams and Velardi ultimately divorced in 1988. The following year, he married his son's nanny, Marsha Garces.
Despite personal setbacks, Williams continued acting. He appeared in the hit Penny Marshall drama Awakenings (1990) with Robert De Niro and Julie Kavner, and received his third Oscar nomination for his role as homeless man Parry in the 1991 redemptive drama The Fisher King. Tackling family friendly fare as well, he starred as a grown-up Peter Pan in Hook (1991) and provided the voice of the genie in Disney's animated film Aladdin (1992). Williams starred in Mrs. Doubtfire (1993), Jumangi (1995) and Flubber (1997) as well.
His more adult-oriented films also made waves, including The Birdcage (1996) and Good Will Hunting (1997). His performance as the psychiatrist in the latter project won him an Academy Award as best supporting actor.
For the next few years, Williams took on a range of roles. He starred as the doctor who treated his patients with humor in Patch Adams (1998) and then portrayed a Jewish man in Germany during World War II in Jakob the Liar (1999). Based on a work by Isaac Asimov, Bicentennial Man (1999) gave Williams the opportunity to play an android who develops human emotions. And he returned to voice acting as Dr. Know in A.I.: Artificial Intelligence in 2001.
More Dramatic Roles
While best known for his thrilling humor, Robin Williams also explored darker characters and situations on screen. He played a creepy photo developer in One Hour Photo (2002); a writer of pulp novels in Insomnia (2002); and a radio host who gets caught up in the mystery surrounding a troubled fan in The Night Listener (2006). Williams returned to his comedic talents as well with Man of the Year (2006), a send-up of U.S. presidential politics. Ironically, that same year, he portrayed Teddy Roosevelt in the popular family film Night at the Museum, co-starring Ben Stiller. Williams also appeared in the family comedy RV with Cheryl Hines, Kristin Chenoweth and Jeff Daniels in 2006.
In the summer of 2006, Williams suffered a drug relapse. He admitted himself to a rehabilitation facility for alcoholism treatment that August. The actor quickly rebounded and, in 2007, he starred as a reverend in the comedy License to Wed with Mandy Moore and John Krasinski.
Later Career and Personal Developments
In September 2008, Robin Williams started touring for his one-man stand-up comedy show, Weapons of Self Destruction, focusing on "social and political absurdities." That same year, he and Garces divorced, citing irreconcilable differences.
Williams poured his energy into his sold-out shows. But health problems would derail the comedian in March of 2009. Several months into his fast-paced tour, Williams began experiencing shortness of breath. The complications led him to cancel performances and he ended up undergoing heart surgery.
While Williams was recovering, the actor was once again seen playing Teddy Roosevelt in Night at the Museum: Battle of the Smithsonian. In November 2009, he starred alongside John Travolta in the Disney film Old Dogs.
Williams again continued working on a number of different projects. He made guest appearances on TV shows like Louie and Wilfred. In March 2011 he appeared on Broadway as part of the original cast of Bengal Tiger at the Baghdad Zoo, with the show running until July. On the big screen, reprising his roles of Ramon and Lovelace from the 2006 original, he lent his voice to the 2011 animated sequel Happy Feet Two. He and graphic designer Susan Schneider also tied the knot that October.
Williams had supporting roles in two 2013 projects: the romantic comedy The Big Wedding with Robert De Niro and Diane Keaton, and the Lee Daniels' drama The Butler, where Williams portrayed Dwight D. Eisenhower. That year, Williams also announced his return to series TV. He co-starred with Sarah Michelle Gellar on the sitcom The Crazy Ones, which debuted in the fall. Set in an advertising firm, the show featured Williams and Gellar as father and daughter. The show was canceled after only one season. Then in 2014, Williams starred as disgruntled Henry Altmann in the film Angriest Man in Brooklyn.
Fatherhood
Williams has three children: Zachary (his son with Velardi), Zelda and Cody (his two children with Garces).
Death & Legacy
On August 11, 2014, the 63-year-old comedian was found dead in his California home. His publicist released this statement: “Robin Williams passed away this morning. He has been battling severe depression of late. This is a tragic and sudden loss. The family respectfully asks for their privacy as they grieve during this very difficult time.”
A press release issued by the Marin Country sheriff’s office on August 12 stated, “The preliminary results of the forensic examination revealed supporting physical signs that Mr. Williams life ended from asphyxia due to hanging.” Additionally, a pocket knife was found at the scene and several cuts were found on Williams’ left wrist. Toxicology tests were administered as part of the autopsy. The final report was released in November 2014 and revealed no alcohol or illegal drugs had been found in his system. Prescription medications were found, but in “therapeutic concentrations.” The coroner confirmed the results were in line with the preliminary findings.
In a statement issued by Susan Schneider on August 13, she disclosed that her late husband had been diagnosed with Parkinson’s disease which he had not revealed publicly. Parkinson's disease is a disorder of the nervous system that progresses over time affecting movement and speech. She also confirmed that the actor was battling depression and anxiety, and that he had maintained his sobriety.
Schneider's statement also expressed gratitude for the outpouring of support following her husband's suicide and touched on the legacy he left behind: "Since his passing, all of us who loved Robin have found some solace in the tremendous outpouring of affection and admiration for him from the millions of people whose lives he touched. His greatest legacy, besides his three children, is the joy and happiness he offered to others, particularly to those fighting personal battles."
In November 2014, reports surfaced that prior to his death Williams was also suffering from Lewy body dementia, a type of progressive dementia often found in people diagnosed with Parkinson's disease. That same month, the dark comedy A Merry Friggin' Christmas was released, which starred Williams as part of an ensemble cast that included Joel McHale, Lauren Graham and Candace Bergen among others. In December of that year, Night at the Museum: Secret of the Tomb, the final film in the series, was released in which Williams reprised his role as Teddy Roosevelt.
In July 2015, Williams’ final film, Boulevard, hit theaters. He plays Nolan Mack, a husband in a longtime, loving yet passionless marriage (opposite Kathy Baker). His character has hidden his homosexuality but this changes with an encounter with a young male prostitute. The film showcases Williams’ talent in a role filled with grace and dignity, where quiet moments speak volumes.
Translation - Persian (Farsi) زندگینامه رابین ویلیامز
بازیگر، کمدین (تولد1941-وفات2014)
رابین ویلیامز بازیگر و کمدینی بود که به خاطر سرعت عمل بالا و بداهه گویی هایش در بازیگری و برای ایفای نقش در فیلم هایی نظیر ویل هانتینگ نابغه و انجمن شاعران مرده شناخته شده بود.
نگاه اجمالی
رابین ویلیامز بازیگر و کمدین مشهور در 21 ژوئیه سال1951 میلادی در شهر شیکاگوی ایالت ایلینویز تولد یافت. پس از پیشرفت در سبک بداهه گویی اش به عنوان یک استند-آپ کمدین، ویلیامز به عرضه نمایش تلویزیونی خود، به نام مورک و میندی، پرداخت و نقش اصلی را در فیلم ملوان زبل به کارگردانی رابرت آلتمن نیز عهده دار شد. او بازی های متعدد و به یاد ماندنی، در هر دو ژانر کمدی و درام داشته، و پس از سه بار نامزدی، جایزه اسکار بهترین بازیگر نقش مکمّل را برای ایفای نقش در فیلم ویل هانتینگ نابغه به دست آورد. در 11 آگوست سال 2014، در سن 63 سالگی جسد وی در خانه اش پیدا شد. موفقیت تجاری
رابین مک لورن ویلیامز بازیگر و کمدین در 21 ژوئیه سال1951 میلادی در شهر شیکاگوی ایالت ایلینویز تولد یافت. ویلیامز پیش از ثبت نام در مدرسه موسیقی جولیارد واقع در شهر نیویورک، به کالج پسرانه کلرمونت و مارین می رفت و عاقبت بدل به یکی از بامزه ترین بازیگران آمریکا گشت. وی در آنجا با کریستوفر ریو، دیگر بازیگر آمریکایی دوست و هم اتاقی شد. ویلیامز بعدها با اجرای کمدی در سان فرانسیسکو و لس آنجلس آزموده گشت و توانست یک استند-آپ موفق را عرضه نماید.
ویلیامز قبل از دستیابی به شهرت فراگیر در میان مخاطبان آمریکایی به واسطه ایفای نقش مورک بیگانه، در برنامه های تلویزیونی چون ریچارد پریور شو، لفین و هشت تا کافی است، حضور بهم رسانیده بود. این شخصیت برای اولین بار در مجموعه روزهای خوش و قبل از سریال خودش یعنی مورک و میندی به منصه نمایش درآمده بود. ویلیامز در این سریال که یک کمدی موقعیت خنده دار و محبوب تلقی می شد و برای اولین بار در سال 1978 اکران گشت و 4 سال دیگر نیز ادامه داشت، با پم دابر هم بازی بود.
ویلیامز با بازی جالب توجه اش در فیلم Can I Do It 'Till I Need Glasses?ساخته شده در سال 1977 و بازی در نقش ملوان مشهور اسفناج خور یعنی نقش اصلی فیلم ملوان زبل (محصول 1980) ساخته رابرت آلتمن و با بازی در کنار شلی دووال اولین حضورش را بر روی پرده نقره ای تجربه نمود. در طول این سال ها ویلیامز ایفای نقش های موفقیت آمیزی را در فیلم ها عهده دار بوده است، استعداد درخشانش در کمدی و همچنین توانایی به کار بستن آن در کار جدی کاملا واضح و مبرهن می باشد. در سال 1982 بازی وی در نقش اصلی فیلم جهان به گفته گارپ همان قدر درخشان بود که وقتی در نقش یک موسیقیدان روسی فاقد جرات کافی برای سفر به آمریکا در فیلم مسکو روی هادسن (محصول 1984) ظاهر می شد. بعدها، در فیلم صبح بخیر، ویتنام (محصول 1987)، ویلیامز یک دی جی هتاک شاغل در رادیو را با بازی در نقش آدرین کرانایر، به تصویر کشید، و این در حالی بود که در فیلم انجمن شاعران مرده (محصول 1989) او ایفای نقش معلمی روشن فکر به نام جان کیتینگ را بر عهده گرفت. هر دو پروژه سینمایی منجر به نامزدی وی برای دریافت اسکار بهترین بازیگر نقش اوّل مرد گشت.
چالش های زندگی شخصی
در حالی که ویلیامز از لحاظ کاری در حال اوج گرفتن بود، در زندگی شخصی اش با چالش های بسیاری مواجه گشت. درست در زمانی که در گیر ساخت سریال کمدی مورک و میندی بود دچار مشکل مصرف مواد مخدر و الکل گشت و تا دو دهه بعد از آن نیز با اعتیاد دست و پنجه نرم می کرد. همچنین وی در چند رابطه عاطفی پر آشوب نیز درگیر شده بود؛ در حالی که با بازیگری به نام والری ولاردی، ازدواج کرده بود، با زن دیگری نیز رابطه عاطفی داشت. در نهایت ویلیامز و ولاردی در سال 1988 از یک دیگر جدا شدند. سال بعد، او با پرستار پسرش، مارشا گریس ازدواج کرد.
علی رغم مشکلات موجود در زندگی شخصی، ویلیامز به کارش ادامه داد. او در فیلم درام و پر مخاطب ساخته پنی مارشال به نام بیداری ها (محصول 1990) همراه با رابرت دنیرو و جولی کاونر ظاهر شد، و در سال 1991 نامزدی اسکار را برای نقش پری در هیبت مردی بی خانمان در فیلم درام و ارزشمند فیشر شاه دریافت کرد. در عین حال که درگیر مسایل خانوادگی بود، نقش پیتر پن بالغ را در فیلم هوک (محصول 1991) ایفا نمود و صداپیشگی نقش غول چراغ جادو را در انیمیشن علاءالدین، ساخته کمپانی دیزنی (محصول 1992) بر عهده گرفت. ویلیامز در فیلم های دیگری نیز چون خانم داوت فایر (محصول 1993)، جومانجی (محصول 1995) و فلابر (محصول 1997) به هنرنمایی پرداخت.
همچنین بازی وی در فیلم هایی از جمله قفس پرنده (محصول 1996) و ویل هانتینگ نابغه (محصول 1997) که در رده سنی بزرگسالان قرار می گیرند، موجی از تحسین و تشویق را به سوی او روانه ساخت. بازی او در نقش روانپزشک در فیلم ویل هانتینگ نابغه او را برنده جایزه اسکار بهترین بازیگر نقش مکمل نمود. در چند سال بعدی، ویلیامز در نقش های متعددی به بازی پرداخت. وی در فیلم پچ آدامز (محصول 1998) در نقش دکتری ظاهر شد که با شوخ طبعی به درمان بیماران خود می پردازد و سپس در فیلم جاکوب دروغگو (محصول 1999) به ایفای نقش مردی یهودی در آلمان، در طول جنگ جهانی دوم پرداخت. با بازی در فیلم مرد دویست ساله (محصول 1999) ساخته شده بر اساس فیلنامه ای از آیزاک آسیموف، ویلیامز فرصت بازی در نقش یک آدم ماشینی را یافت که احساسات انسانی از خود نشان می دهد. او با صداپیشگی نقش دکتر نا در فیلم هوش مصنوعی در سال 2001 مجددا پا به این وادی نهاد.
بازی بیش از پیش در نقش های درام
در حالی که رابین ویلیامز بیشتر به طنز پرهیجانش شهره است، وی در نقش ها و موقعّیت های تیره تر نیز بر روی پرده سینما ظاهر شده است. او نقش دلهره آور ظاهرکننده عکس را در فیلم عکس یک ساعته (محصول 2002)؛ نقش یک نویسنده رمان های بی محتوا در فیلم بی خوابی (محصول 2002)؛ و در فیلم شنونده شب (محصول 2006) نقش یک مجری رادیو که درگیر ماجرای رمزآلود شنونده ای گرفتار می گردد را بر عهده داشته است. ویلیامز بواسطه بازی در فیلم مرد سال (محصول 2006)، با به سخره گرفتن سیاست های ریاست جمهوری ایالات متحده، استعدادهای کمدی اش را بار دگر به نمایش گذاشت. از قضا، در همان سال، او در کنار بن استیلر به ایفای نقش تدی روزولت در فیلم خانوادگی و محبوب شبی در موزه پرداخت. همچنین در سال 2006 ویلیامز در فیلم کمدی خانوادگی آر وی همراه با شریل هاینز، کریستین چنووز و جف دنیلز به ایفای نقش پرداخت.
در تابستان سال 2006، ویلیامز دوباره رو به استعمال مواد مخدر آورد. در آگوست همان سال به منظور ترک اعتیادش به الکل، به مرکز توانبخشی مراجعه نمود. این بازیگر به سرعت به عرصه بازگشت و در سال 2007، با ایفای نقش کشیش در فیلم کمدی جواز ازدواج با مندی مور و جان کرازینسکی هم بازی شد.
شغل دوّم و موج جدید تحولات در زندگی شخصی
در سپتامبر 2008، رابین ویلیامز برای نمایش استند-آپ تک نفره اش توری به نام سلاح های خود تخریبی به راه انداخت که این استند-آپ بر "پوچی های موجود اجتماعی و سیاسی" متمرکز بود. در همان سال، او و گارسس، با استناد به اینکه هیچ گونه تفاهمی میانشان وجود ندارد از یک دیگر طلاق گرفتند.
ویلیامز تمام انرژی خود را معطوف به اجرا های پرمخاطبش نمود. اما ناخوشی این کمدین را در ماه مارس سال 2009 خانه نشین نمود. حضور مداوم چند ماهه در تور سریع السیرش، ویلیامز را دچار تنگی نفس کرد. این وضع بغرنج وی را وادار به لغو اجراهایش کرده و سرانجام او را به منظور جراحی قلبش راهی اتاق عمل نمود.
ویلیامز در حالی که دوره نقاهتش را سپری می نمود، بار دیگر در نقش تدی روزولت در فیلم شبی در موزه: نبرد اسمیتسونین ظاهر شد. در نوامبر 2009، او در کنار جان تراولتا در فیلم سگهای پیر، ساخته کمپانی دیزنی به ایفای نقش پرداخت.
ویلیامز دوباره کار بر روی تعدادی از پروژه های مختلف را ادامه داد. او به عنوان بازیگر میهمان در سریال های تلویزیونی همچون لویی و ویلفرد حضور یافت. در ماه مارس سال 2011 او در تئاتر برادوی به عنوان بازیگر اصلی در نمایش ببر بنگال در باغ وحش بغداد ظاهر شد و این نمایش تا ماه جولای نیز ادامه داشت. بر روی پرده سینما امّا، در بازآفرینی نقش رامون و لاولیس محصول سال 2006، در انیمیشن بازسازی شده ای به نام خوش قدم 2 محصول سال 2011، به صداپیشگی پرداخت. او با یک طراح گرافیک به نام سوزان اشنایدر در ماه اکتبر ازدواج کرد.
در سال 2013 ویلیامز نقش مکمّل را در دو فیلم بر عهده گرفت، یکی در فیلمی کمدی رمانتیک به نام عروسی بزرگ همراه با رابرت دنیرو و دایان کیتون، و نیز در فیلم درام ساخته لی دانیلز، به نام پیشخدمت، که در آن نقش دوایت آیزنهاور را ایفا می نمود. همچنین در آن سال، ویلیامز به مجموعه های تلویزیونی بازگشت. او در کنار سارا میشل گلار در مجموعه کمدی موقعیت دیوانگان، که در پاییز اکران شد، حضور یافت. داستان این مجموعه در یک شرکت تبلیغاتی می گذرد که در آن ویلیامز و گلار به عنوان پدر و دختر به ایفای نقش می پردازند. نمایش این مجموعه تنها پس از گذشت یک فصل متوقف گشت. پس از آن در سال 2014، ویلیامز در فیلم عصبانی ترین مرد در بروکلین در نقش هنری آلتمن غرغرو به بازی پرداخت.
دوران پدری
ویلیامز دارای سه فرزند می باشد: پسرش، زاکاری (حاصل ازدواج با ولاردی)، زلدا و کدی (دو فرزندش از ازدواج با گارسس).
وفات و میراث بر جای مانده
در 11 آگوست سال 2014، جسد این کمدین 63 ساله در خانه اش در کالیفرنیا پیدا شد. مدیر برنامه هایش این بیانیه را منتشر نمود: "رابین ویلیامز صبح امروز درگذشت. وی در اواخر عمرش از افسردگی شدید رنج می برد. فقدانش غم انگیز و ناگهانی است. خانواده وی تقاضای محترمانه حفظ حریم شخصی اشان دارند تا این زمان بسیار دشوار عزاداری نمایند ".
در 12 آگوست، دفتر کلانتر مارین کانتری به خبرنگاران اظهار داشت: "نتایج اولیه معاینه پزشکی قانونی حاکی از وجود علائم فیزیکی بود که آقای ویلیامز از خفگی ناشی از حلق آویز شدن، جان خود را از دست داده است" . علاوه بر این، یک چاقوی جیبی در صحنه پیدا شده و همین چنین چند برش بر روی مچ دست چپ ویلیامز مشاهده شد. تست سم شناسی به عنوان بخشی از کالبد شکافی انجام شد. گزارش نهایی منتشر شده در نوامبر 2014، نشانگر عدم وجود هیچگونه الکل و یا مواد مخدر در ارگان های بدن وی بود. قدری داروی تجویزی یافت شد، اما آن دارو ها دارای " دوز درمانی" بودند. پزشک قانونی تایید کرد که این نتایج در تطابق با با یافته های اولیه می باشند.
در بیانیه منتشر شده توسط سوزان اشنایدر در 13 آگوست، او فاش کرد که شوهر فقیدش مبتلا به بیماری پارکینسون بوده که او قبلا هیچگاه این موضوع را علنی نکرده بود. بیماری پارکینسون اختلالی در سیستم عصبی است که با پیشرفتش در طول زمان، بر توانایی حرکت و تکلّم اثر می گزارد. وی همچنین تایید کرد که این بازیگر در حال مبارزه با افسردگی و اضطراب بوده، و هم چنان به خود داری از مصرف الکل ادامه می داده است.
همچنین در این بیانیه، اشنایدر برای پشتیبانی های بی حدّ و حصر در پی خودکشی همسرش ابراز قدردانی نموده و میراث به جای مانده از او را یادآور شد: "از آن جا که او دیگر در بین ما نیست، همه ما هایی که رابین را دوست داشتیم این تحسین و محبت بی حدّ و حصر از جانب میلیونها نفر که زندگی اشان با میراث به جای مانده وی گره خورده، موجب تسلّی خاطرمان گشت. بزرگترین میراث وی، علاوه بر سه فرزندش، شادی و سروری است که به دیگران عرضه داشته، به ویژه به کسانی که دچار مشکلاتی در زندگی شخصی اشان بودند". همچنین در نوامبر 2014، گزارش ها حاکی از آن بود که ظاهرا قبل از مرگ، ویلیامز از بیماری دمانس لوی بادی رنج می برده است، نوعی بیماری زوال عقل پیشرفته که اغلب در میان افراد مبتلا به بیماری پارکینسون شایع می باشد. در همان ماه، کمدی سیاهی به نام کریسمس لعنتی مبارک منتشر شد، که ویلیامز، جوئل مک هیل، لورن گراهام و کندیس برگن از جمله بازیگران این اثر بودند. در ماه دسامبر همان سال، شبی در موزه: راز مقبره، آخرین فیلم از این سری، منتشر شد که در آن ویلیامز به بازآفرینی نقش تدی روزولت پرداخته بود.
در جولای سال 2015، آخرین فیلم ویلیامز ، بلوارد، در سینما به موفقیّت دست یافت. او نقش نالن مک را ایفا می کرد، مردی که مدّت طولانی ازدواج کرده ، ولی با وجود علاقه به همسرش، رابطه سردی با وی دارد (نقش مقابلش را کتی بیکر ایفا می نمود). شخصیتی که او نقشش را ایفا می کرد فردی بود که همجنس گرایی خود را پنهان کرده اما مواجهه با یک مرد روسپی جوان، این وضع را دگرگون می سازد. این فیلم استعداد ویلیامز در بازی نقش های بزرگ و با ظرافت را به رخ می کشاند، به خصوص در صحنه هایی که سخنان با لحن بسیار آرامش بخشی ادا می شوند.
English to Persian (Farsi): Brain Na+, K+-ATPase Activity in Aging and Disease General field: Medical Detailed field: Medical (general)
Source text - English Brain Na+, K+-ATPase Activity in Aging and Disease
Abstract
Na+/K+ pump or sodium, its enzymatic version, is a crucial protein responsible for the electrochemical gradient across the cell membranes. It is an ion transporter, which in addition to exchange cations, is the ligand for cardenolides. This enzyme regulates the entry of K+ with the exit of Na+ from cells, being the responsible for Na+/K+ equilibrium maintenance through neuronal membranes. This transport system couples the hydrolysis of one molecule of ATP to exchange three sodium ions for two potassium ions, thus maintaining the normal gradient of these cations in animal cells. Oxidative metabolism is very active in brain, where large amounts of chemical energy as ATP molecules are consumed, mostly required for the maintenance of the ionic gradients that underlie resting and action potentials which are involved in nerve impulse propagation, neurotransmitter release and cation homeostasis. Protein phosphorylation is a key process in biological regulation. At nervous system level, protein phosphorylation is the major molecular mechanism through which the function of neural proteins is modulted in response to extracellular signals, including the response to neurotransmitter stimuli. It is the major mechanism of neural plasticity, including memory processing. The phosphorylation of Na+, K+-ATPase catalytic subunit inhibits enzyme activity whereas the inhibition of protein kinase C restores the enzyme activity. The dephosphorylation of neuronal Na+, K+-ATPase is mediated by calcineurin, a serine / threonine phosphatase. The latter enzyme is involved in a wide range of cellular responses to Ca2+ mobilizing signals, in the regulation of neuronal excitability by controlling the activity of ion channels, in the release of neurotransmitters and hormones, as well as in synaptic plasticity and gene transcription.
INTRODUCTION
Na+, K+-ATPase is a membrane-bound enzyme which is critical in neurons for the regulation of membrane potential, cell volume and transmembrane fluxes of Ca2+ and excitatory neurotransmitters. It is also crucial in the normal cell cycle and differentiation of the nervous system. In specialized cells, the maintenance of Na+ and K+ gradients between the intracellular and extracellular compartments is a prerequisite for basic cellular homeostasis and for diverse functions (3).
The activity of neuronal Na+, K+-ATPase concentrates in the surrounding nerve ending membranes. In these membranes specific receptors for classical neurotransmitter and neuropeptides are also inserted (4-6). All these macromolecules are most likely localized contiguously and therefore may well interact at central nervous system (CNS). The possibility of their regulation by released active substances at synapses seems tenable.
It is known that oxidative metabolism is very active in brain, where large amounts of chemical energy as ATP molecules are consumed, mostly required for the maintenance of the ionic gradients that underlie resting and action potentials which are involved in nerve impulse propagation, neurotransmitter release and cation homeostasis (3).
Na+, K+-ATPase is the pharmacological receptor for cardiotonic steroids such as ouabain and digoxin, which behave as enzyme inhibitors (7). Cardiotonic steroids are synthesized in the brain (8) and are present in the hypothalamus of Milan hypertensive rats (7). A 3D-structural model of the Na+, K+-ATPase digitalis binding site has been constructed (9).
Na+, K+-ATPase REGULATION BY PHOSPHORYLATION/DEPHOSPHORYLATION
It is known that protein phosphorylation is a key process in biological regulation. It involves a protein kinase, a protein phosphatase and a substrate protein. At nervous system level, protein phosphorylation is the major molecular mechanism through which the function of neural proteins is regulated in response to extracellular signals, including the response to neurotransmitter stimuli. Indeed, it is the major mechanism of neural plasticity, including memory processing. Regarding the subject of the present article, it should be recalled that Na+, K+-ATPase is a phosphorylation substrate (11).
The phosphorylation of Na+, K+-ATPase catalytic subunit inhibits enzyme activity (12). Accordingly, inhibition of protein kinase C (PKC) restores the enzyme activity (13, 14). The dephosphorylation of neuronal Na+, K+-ATPase is mediated by calcineurin, a serine / threonine phosphatase. The latter enzyme is involved in a wide range of cellular responses to Ca2+ mobilizing signals, in the regulation of neuronal excitability by controlling the activity of ion channels, in the release of neurotransmitters and hormones, as well as in synaptic plasticity and gene transcription (15, 16). Besides, changes in dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein of 32 kDa (DARPP-32) activity may well lead to altered protein phosphatase 1 activity and hence to modified Na+, K+-ATPase dephosphorylation (17).
BRAIN Na+, K+-ATPase STRUCTURE
Na+, K+-ATPase is an olygomeric enzyme consisting of α and β subunits, both required for enzyme function (Fig. (Fig.1).1). Alpha subunit is the catalytic one which exists in different isoforms: α1, α2, α3, or α4, the latter identified only in testis (18). The binding sites for ATP and the inhibitor ouabain as well as ion occlusion occur in α subunit (19). In the brain there are present isoforms α1, α2 and α3 which have cell-type and development-specific expression patterns. Subunits α1, α2, and α3 bind inhibitor ouabain with low, intermediate and high affinity, respectively. In neurons are present the last two isoforms whereas in glial cells are localized α1 and α2 isoforms (20-23).
Figure 1
Schematic representation of Na+, K+-ATPase structure. The enzyme is a heterodimeric membrane spanning protein which is composed by α and β subunits, and, in some cases the γ (FXYD) subunit. The α subunit contains ten transmembrane ...
The α2 isoform is widely expressed in neurons in late gestation but it is primarily expressed in astrocytes in adult brain. Most interesting, mice lacking the α2 isoform do not survive after birth (24).
Na+, K+-ATPase activity is regulated by some neurotransmitters (25-27). Such regulation is dependent on ontogeny (28). It is worthwhile to recall that all three α-subunit isoforms are present in neurons from the neostriatum and isoform specificity for neurotransmitter-dependent regulation of Na+, K+-ATPase activity has been suggested (29).
The β subunit regulates both the activity and the conformational stability of α subunit (30, 31) and seems to be involved in the modulation of enzyme affinity for K+ and Na+ (1, 33). It is important for ATP hydrolysis, ion transport, and binding of inhibitors such as ouabain. The β subunit must interact with α subunit in order to accomplish ion transport (2).
In association with the αβ dimmer there is a third subunit (γ) which belongs to the FXYD family proteins. This subunit modulates transport function of the enzyme (34), seems not essential for functional Na+, K+-ATPase but most likely plays a regulatory role in a tissue-specific manner (2, 35). The mammalian FXYD proteins from FXYD1 to FXYD7 exhibit tissue-specific distribution (36). They are considered to be regulators of ion channels or channels themselves. The function of these proteins is to modulate Na+, K+-ATPase catalytic properties by molecular interactions with specific enzyme domains (37, 38) (Fig. (Fig.11).
Na+, K+-ATPase AND SIGNALING PATHWAYS
In addition to binding Src, the Na+, K+-ATPase interacts with many other proteins. Some of them are moesin (49) and cofilin (50) which are related to actin. Other proteins are arrestin 2 and spinophilin (51) and PI3K p85 subunit (52), all involved in the modulation of Na+, K+-ATPase endo¬cytosis.
The enzyme N-terminus also interacts with IP3R, Na+/Ca2+ exchanger and caveolin-1 (Fig. (Fig.2).2). These interactions bring the transporters and their regulatory proteins together favouring the formation of signaling complexes, allowing spatial and temporal regulation of signal transduction and coordination with trans¬membrane transport. Such interactions are also impor¬tant for establishing stable membrane structures such as lipid rafts (53). Moreover, there are coordinated oligomolecular complexes of Na+, K+-ATPase with gluta¬mate transporters (54) and aquaporin 4 (55) among other macromolecules.
In diverse neurological pathologies it is of interest to consider the relationship between Na+, K+-ATPase with its scaffolding partners in the regulation of caveolae, cell motility and tight junctions (53, 56, 57). Other relationshps include enzyme binding with PI3K and with annexin II to regulate cell motility (56).
BRAIN Na+, K+-ATPase ACTIVITY DURING DEVELOPMENT AND AGING
Brain Na+, K+-ATPase increases roughly 10 times (10-fold) during development, and the increase is due to accumulation of the enzyme itself (60, 61). Thyroid hormone, known to be a regulator of brain Na+, K+-ATPase during development (62, differentially regulates enzyme isoforms (61, 63).
Na+, K+-ATPase activity in synaptosomal fractions decreases with aging in normoxic rats. The decrease in this enzyme activity by aging is more marked during adaptation to chronic intermittent severe hypoxia (64).
There are cell- and isoform- specificity alterations of Na+, K+-ATPase α isoform mRNAs in aging rat hippocampus (65) and cerebellum (66). Besides, the expression of enzyme α1 mRNA increases whereas that of α3 mRNA decreases in aging rat cerebral cortex (67).
In cerebellar Purkinje neurons of rats there is a progressive increase in resting membrane potential as well as in the depolarizing action of ouabain. Such increase correlates with that of ouabain binding sites in whole cerebellum. The increases in ouabain binding and the electrophysiological responses to ouabain seem a consequence of increases in the sodium pump. Assays with antibodies against Na+, K+-ATPase subunits show an increase in the relative amount of α3 subunit with no change in the levels of α1 or α2 subunits (68).
Studies carried out in crude microsomal preparations indicate that there is increased tendency in rat brain Na+, K+-ATPase activity from newborn to 18 days of age, suggesting that the sodium pump is mature soon after birth. No significant diferences are recorded between newborn and adult rats. Na+, K+-ATPase activity in aged rat brains is significantly lower than that at other stages of brain development. The suggestion that aged-induced decrease in brain Na+, K+-ATPase may be related to the depression of neuronal excitability and the impairement of cognitive functions has been advanced (69).
Evidence indicates that both water content and Na+, K+-ATPase activity in rat brain are significantly reduced during aging (70). Synaptosomal resting membrane potential and Na+, K+-ATPase activity decrease significantly in senescence. The decrease in phosphatidylcholine content during aging may be, at least in part, responsible for diminished enzyme activity due to alteration of lipid microenvironment. The latter, which regulates the enzyme activity, starts to change early during aging, which is followed by a decrease in Na+, K+-ATPase content. Taken jointly, these findings suggest that both changes cooperatively decrease Na+, K+-ATPase activity in senescence (71-73).
Other authors described that Na+, K+-ATPase activity (74) and ouabain binding sites (75) in human CNS as well as Na+, K+-ATPase activity, 3H-ouabain binding sites, or their affinity for ouabain in rat CNS (76) do not change with age. Curiously enough, synaptosome Na+, K+-ATPase activity in female rat brain decreases with aging whereas it remains elevated in male rat brain (77).
When brain crude synaptosomes are exposed in vitro to an oxidative stress by a combination of Fe2+ and ascorbate for up to two hours there is lipid peroxidation, extensive protein carbonyl formation and a marked decrease of Na+, K+-ATPase activity. All these changes are prevented by the presence of butylated hydroxytoluene, a chain-breaking anti-oxidant. In brain synaptosomal membrane preparations lower enzyme activity with elevated levels of lipid peroxidation products and protein carbonyls are detected in the aged rats in comparison with the young ones. These findings lead to the conclusion that age-related decline of rat brain Na+, K+-ATPase activity is most likely the consequence of enhanced oxidative damage in aging brain (78).
In the superior frontal cortex occurs a decrease in Na+, K+-ATPase α3-mRNA content per individual neuron during normal aging. This change is observed prior to the formation of Alzheimer diffuse plaques (79).
Aging induces specific changes in individual ATPases according to their subsynaptic localization. ATPase catalytic activities tend to decrease by aging. The cerebral concentration and content of somatic plasma membrane proteins increases by aging. This observation suggests that many defective noncatalytic proteins may be formed during aging, as disclosed by immunoblotting techniques (80). Na+, K+-ATPase activity in hippocampus is lower in 39 days-old rats versus 16 days-old rats (81).
Cognitive deficits occur in the aged brain (82). L-deprenyl protects against such deficit by improving long-term learning and memory in the aged brain. Evidences indicate that chronic deprenyl administration enhances basal electrical firing rate and the activities of Na+, K+-ATPase and PKC in CA1 and CA3 hippocampal areas, sites at which initial learning and memory processes occur (83).
Na+, K+-ATPase of synaptic plasma membranes in adult and aged animals is stimulated by ischemia. This hyperactivity is more marked in adult than in aged animals. The abnomarlities persist after 72 and 96 hours during the recirculation times, which indicate the delayed postischemic suffering of the brain. The changes in ATPase catalytic activity in synaptic membranes, modified by ischemia in presynaptic terminals, may exert an important functional role during the recovery time in cerebral tissue in vivo, mainly in response to noxious stimuli, particularly during the recirculation period from acute or chronic brain injury (84).
The activity of synaptosomal membrane Na+, K+-ATPase is modified by catecholamines, an effect dependent of the presence of brain soluble factors (25, 26). The effect of catecholamines and soluble factors varies with rat aging. In older rats (one year old) strong inhibitory effect is observed whereas in young rats (two weeks old) no changes in enzyme activity are recorded (28).
ALZHEIMER DISEASE
Alzheimer disease is a neurodegenerative disorder characterized clinically by progressive memory and cognitive dysfunction associated to neuronal loss. Autopsy from patients clinically and histopathologically diagnosed as having Alzheimer disease exhibit several criteria which include the accumulation of amyloid-beta (Aβ) peptide plaques and neurofibrillary tangles (NFTs) in the brain. The levels of Aβ and tau/phospho-tau in the cerebrospinal fluid are associated with this pathology (136, 137).
There is a marked decrease in brain ouabain binding in patients with Alzheimer disease in comparison with age matched controls, particularly in the cerebral cortex (75). In relation with impaired neuronal function, the activity of Na+, K+-ATPase is significantly lower in the brains of patients with Alzheimer´s disease than in the brains of normal controls (138).
The exposure of cultured rat hippocampal neurons to Aβ peptide leads to selective reduction of Na+, K+-ATPase activity which precedes the loss of calcium homeostasis and cell degeneration. The treatment fails to impair the activity of Mg2+-dependent ATPase or that of the Na+/Ca2+ exchanger. Inhibition of Na+, K+-ATPase activity with ouabain is sufficient to induce elevation of Ca2+ and neuronal injury. Neuronal degeneration produced by ouabain seems to be due to an apoptotic form as indicated by nuclear condensation and DNA fragmentation. Besides, the exposure of synaptosomes isolated from postmortem human hippocampus to Aβ specifically reduces Na+, K+-ATPase and Ca2+-ATPase activities, without altering the activity of Mg2+-dependent ATPase or that of the Na+/Ca2+ exchanger. These findings lead to the suggestion that impairement of ion-motive ATPase activities may be important for the pathogenesis of neuronal injury in Alzheimer disease (139).
Amyloid impairs glucose transport in hippocampal and cortical neurons, an effect which involves membrane lipid peroxidation (140). This peroxidation may well explain the reduction of Na+, K+-ATPase activity. Oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and impairment of Na+, K+-ATPase activity in hippocampal neurons induced by amyloid are attenuated by basic fibroblast growth factor (bFGF). Na+, K+-ATPase activity is significantly reduced following exposure to Aβ (25-35) toxicity in control hippocampal cultures but not in cultures pre-treated with bFGF (141). Impairement of Na+, K+-ATPase activity by amyloid beta-peptides in rat hippocampal cultures (141) is not readily reversible and occurs only after amyloid incubation with intact hippocampal slices but not with disrupted membranes (142).
In superior frontal cortex from Alzheimer disease subjects there occurs an increase in α1-mRNA Na+, K+-ATPase, most likely related to enhanced reactive gliosis. At the same time, there is a decrease in Na+, K+-ATPase α3-mRNA. The suggestion that the declines in α3-mRNA per neuron which occurs in normal aging may predispone to or potentiate Alzheimer disease pathogenesis has been advanved (79). Na+, K+-ATPase activity and enzyme α3 subunit are lower in Alzheimer´s disease brains versus control brains. In contrast, the amount of protein disulfide isomerase, which is one of the house keeping membrane proteins, fails to differ between groups (143).
Evidences support a key role for protein phosphorylation in both normal and pathological actions of Aβ and the formation of NFTs. Protein kinases are involved in the actions of tau or Aβ. However, protein phosphatases such as serine/threonine protein phosphatases that reverse the actions of protein kinases are important likewise in the pathology of Alzheimer´s disease (144).
Calcineurin may play an especial role in Alzheimer´s disease because it modulates Na+, K+-ATPase activity. Calcineurin protein levels are inversely correlated with dementia severity and Braak tangle stage in the brain of patients with Alzheimer disease (145). Soluble Aβ oligomers activate calcium-dependent phosphatase calcineurin (PP2B) which in turn activates the transcriptional nuclear factor of activated T cells (NFAT). Aβ deposits are ameliorated by calcineurin inhibition, supporting the notion the calcineurin-NFAT are aberrantly activated by Aβ and that calcineurin-NFAT activation is responsible for disruption of neuronal structure close to the plaques. The conclusion that neurodegeneration in Alzheimer disease, at least partially, occurs by activation of calcineurin followed by NFAT-mediated downstream cascades has been advanced (146).
Diverse evidences support the notion that Aβ oligomers are the drivers of neurodegeneration which occurs in Alzheimer disease (147). Some of the pathways involve the activation of glutamatergic metabotropic mGluR5 receptor (148) and that of caspase-3 which leads to Akt1 cleavage (149). Other interactions with Na+, K+-ATPase activity include ERK2 downregulation as well as the N-methyl-D-aspartate (NMDA) ionotropic glutamate receptor activation (150, 151), closely related to Na+, K+-ATPase activity (Fig.3).
Figure 3
Molecular mechanisms proposed for Aβ synaptotoxicity. The diagram summarizes some pathways which have been invoked in several experimental paradigms for synaptotoxicity. Aβ directly or indirectly modifies glutamate receptor-dependent cascades, ...
In fact, results recorded in several experimental models suggest a close relationship between the activity of Na+, K+-ATPase and NMDA receptor in intact cells (152-154). Aβ oligomers modify the activity of calcineurin (146), known to enhance Na+, K+-ATPase activity by its dephosphorylation (15, 16). Besides, Ca2+ influx through the NMDA receptor activates calcineurin and protein phosphatase 1, thus modifying Na+, K+-ATPase activity (155).
CONCLUDING REMARKS AND FUTURE DIRECTIONS
Diverse lines of evidence lead to the notion that Na+, K+-ATPase (sodium pump) exerts vital roles in normal brain function. Na+, K+-ATPase is concentrated in the synaptic membranes where it participates in diverse important reactions involved in neurotransmission. For this reason, a fine tuning of this enzyme activity is essential. Inhibition of Na+, K+-ATPase by ouabain impairs several biochemical and physicochemical activities. To illustrate, incubation of isolated synaptosomes with ouabain inhibits oxidative metabolism, the synthesis of high energy compounds, proteins and lipids, as well as the uptake of neurotransmitters and their precursors. Likewise, ouabain blocks both potassium uptake and sodium release, which are required to restore ionic equilibria after the passage of nervous impulse (169). These facts indicate that it is important that Na+, K+-ATPase could function adequately. Otherwise, its malfuctioning could obviously lead to diverse alterations of neuronal behaviour.
It should be considered that Na+, K+-ATPase changes recorded in a given pathological condition may involve a direct effect on enzyme expression or activity. Alternatively, they may be due to indirect effects following the alteration of neurotransmitter receptors which are closely located in the synaptic membranes.
There are domain-specific interactions which make the enzyme Na+, K+-ATPase an important scaffold in forming signaling microdomains. By direct or indirect interactions, it is able to modify numerous enzymes and intracellular factors which are involved in signaling pathways, including Src and many other proteins. Some of them modulate Na+, K+-ATPase endocytosis, are related to actin, or include IP3R, Na+ / Ca2+ exchanger or caveolin-1. Other interactions favour the formation of stable membrane structures such as lipid rafts and oligomolecular complexes with gluta¬mate receptors and transporters and aquaporin 4, among other macromolecules.
Regarding neuronal excitability with Na+, K+-ATPase activity, there is the notion that its malfunctioning is currently associated with neuronal hyperexcitability (81). An ultraslow, minute-long afterhyperpolarization in network neurons following locomotor episodes has been described. It is mediated by an activity- and sodium spike-dependent enhancement of electrogenic Na+/K+ pump function. The ultraslow hyperpolarization seems related to short-term memory of neural network function via activity-dependent potentiation of Na+/K+ pump function (170).
On the other hand, the activation of the limbic-hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the release of glucocorticoids are fundamental for the adaptive response and immediate survival of an organism in response to acute stimuli. However, high levels of glucocorticoids in brain may lead to neuronal injury and decreased Na+, K+-ATPase activity, affecting neurotransmitter signaling, neural activity and animal behavior (120).
Studies with existing cardiac glycosides or other ouabain-like substances termed endobains (27) could provide an adecuate path toward clinical tests for ischemic stroke. Such studies can play a role in the identification of new candidate drugs as well as drug targets for the treatment of diseases for which adequate therapeutic pathways are not available nowadays.
The availability of a wide spectrum of Na+, K+-ATPase enzyme isoforms mutations represents a valuable tool to disclose the mechanisms involving this enzyme in diverse neurological pathologies. Moreover, the use of mouse models offers broad potentials for future research concening migraine and dystonia-related diseases (131).
It is known that ifenprodil (a NMDA receptor antagonist) restores both Na+, K+-ATPase expression and GDNF-evoked Ca2+ signalling Na+, K+-ATPase expression in inflammation-pretreated astrocytes (171). This observation offers another potential relationship to take into account in neurological diseases involving Na+, K+-ATPase expression and NMDA receptor deficiency.
As mentioned above, evidences show that in Alzheimer disease patients Na+, K+-ATPase activity is lower than in control patients. On the other hand, Sp4 levels are dramatically increased and associated with neurofibrillary tangles and pathological tau presence in neurons of the CA1 hippocampus region and entorhinal cortex of Alzheimer disease patients (171). Taken into account that Sp4 regulates the expression of Na+, K+-ATPase subunit genes in neurons (59), the sodium pump may be a target in translational medicine.
Regarding potential brain function recovery after trauma, it is of interest to recall that physical exercise produces favorable effects in neuroreabilitation after traumatic brain injury (100).
It is tempting to advance that the employ of pharmaceuticals to block Na+, K+-ATPase inhibition by endogenous substances or to enhance Na+, K+-ATPase activity may be of help to treat depressive disorders or to avoid depressive disorders in susceptible individuals.
Translation - Persian (Farsi) فعالیت مغزیNa+ و K+-ATPase در دوران سالمندی و بیماری
چکیده
نوع آنزیمی پمپ سدیم پتاسیم، پروتئینی حیاتی است که مسئول گرادیان الکتروشیمیایی در سراسر غشاهای سلولی می باشد. این یک انتقال دهنده ی یون است که علاوه بر تبادل کاتیونها ، لیگاندی برای کاردنولید ها می باشد. این آنزیم ورود پتاسیم را با خارج نمودن سدیم از سلول ها تنظیم می کند، در حالی که مسئول نگهداری تعادل سدیم پتاسیم از طریق غشای سلول های عصبی می باشد. این سیستم انتقال، هیدرولیز یکی از مولکول های ATP را جفت می کند تا سه یون سدیم را در ازای دو یون پتاسیم تبادل نماید. متابولیسم اکسیداتیو در مغز، بسیار فعال می باشد، جاییکه در آن مقادیر زیادی انرژی شیمیایی به عنوان مولکول های ATP مصرف شده، عمدتا برای نگهداری گرادیان های یونی ای مورد نیاز اند که در حالت ساکن به سر می برند، و پتانسیل های عمل که در انتشار ایمپالس عصبی، انتشار انتقال دهنده عصبی و هموستازیز کاتیون دخالت دارند. در سطح سیستم عصبی، فسفوریلاسیون پروتئین فرآیندی کلیدی در تنظیم بیولوژیکی می باشد. در سطح سیستم عصبی، فسفوریلاسیون پروتئین، عمده مکانیسم مولکولی است که از طریق آن عملکرد پروتئین های عصبی در پاسخ به سیگنال های برون سلولی، از جمله پاسخ به محرک های انتقال دهنده عصبی، مدوله شده است. این مکانیسم اصلی انعطاف پذیری عصبی، از جمله پردازش حافظه، می باشد. این مکانیسم اصلی شکل پذیری عصبی است، که شامل پردازش حافظه می باشد. فسفوریلاسیون زیر واحد کاتالیزی Na+, K+-ATPase آنزیم را از فعالیت باز می دارد، نظر به اینکه مهار پروتئین کینازی C آنزیم را دوباره به عمل وا می دارد. دفسفوریلاسیون عصبی Na+, K+-ATPase با واسطه گری نورین، یک سرین/ترئونین فسفاتاز انجام می پذیرد. آنزیم دوم در طیف گسترده ای از واکنشهای سلولی به سیگنال های محرکCa2 + ، در تنظیم تحریک پذیری عصبی با کنترل فعالیت کانال های یونی، در آزادسازی ناقلهای عصبی و هورمونها، و همچنین در شکل پذیری سیناپسی و رونویسی ژن نقش دارد.
مقدمه
Na+, K+-ATPase یک آنزیم متصل به غشاء است که وجودش برای سلول های عصبی به منظور تنظیم پتانسیل غشاء، حجم سلول و شار تراغشایی Ca2+ و ناقلان عصبی تحریکی، بسیار حیاتی می باشد. همچنین در چرخه طبیعی سلول و تفکیک سیستم عصبی، عنصری حیاتی است. در سلول های تخصص یافته، حفظ مقادیر لازم سدیم و پتاسیم میان محفظه داخل سلولی و خارج سلولی، به منظور انجام یافتن هموستازی بنیادین بافت سلولی و انجام اعمال گوناگون پیش شرطی اساسی به شمار می رود (۳).
فعالیت عصبی Na+, K+-ATPase در پیرامون بخش تهتانی عصبی غشاهای سلولی متمرکز می باشد. همچنین، در این غشاها گیرنده های خاصی برای نوروپپتید ها و انتقال دهنده های عصبی نوعی قرار داده شده اند (۴-۶). به احتمال فراوان تمامی این مولکولها پیوسته نر نقطه ای جمع گشته اند و بنابراین ممکن است فعل و انفعال خوبی را در سیستم اعصاب مرکزی CNS) ) انجام دهند. احتمال تنظیم آنها توسط مواد فعال انتشار یافته در سیناپس ها به نظر کاملا منطقی می رسد. مشخص شده است که متابولیسم اکسیداتیو در مغز، بسیار فعال می باشد، جاییکه در آن مقادیر زیادی انرژی شیمیایی به عنوان مولکول های ATP مصرف شده، عمدتا برای نگهداری گرادیان های یونی ای مورد نیاز اند که در حالت ساکن به سر می برند، و پتانسیل های عمل که در انتشار ایمپالس عصبی، انتشار انتقال دهنده عصبی و هموستازیز کاتیون دخالت دارند.
Na+, K+-ATPase همانند اوآبین و دیگوکسین، گیرنده ای فارماکولوژیک برای استروئیدهای قلب است، که به عنوان مهارکننده ی آنزیم عمل می نماید (۷). استروئیدهای قلب در مغز سنتز شده اند (۸) و در هیپوتالاموس هایپرتنسیو رت میلان موجود می باشند (۷). یک مدل با ساختاری ۳ بعدی از محل تداخل شیمیایی دیژیتال Na+, K+-ATPase ساخته شده است (۹).
تنظیم Na+, K+-ATPase بوسیله فسفوریلاسیون/دفسفوریلاسیون
مشخص شده است که فسفوریلاسیون پروتئین فرآیندی کلیدی در تنظیم بیولوژیکی می باشد. این فرآیند یک پروتئین کیناز، یک پروتئین فسفاتاز و یک بستر پروتئینی را در خود درگیر می نماید. در سطح سیستم عصبی، فسفوریلاسیون پروتئین مکانیسم مولکولی اصلی به شمار می رود که از طریق آن عملکرد پروتئین های عصبی در پاسخ به سیگنال های خارج سلولی، از جمله پاسخ به محرک های انتقال دهنده عصبی، تنظیم می شود. در واقع این، مکانیسم اصلی شکل پذیری عصبی، از جمله پردازش حافظه است. با توجه به موضوع مقاله حاضر، باید یاد آوردی نمود که Na+, K+-ATPase بستری فسفوریلاسیونی (۱۱) می باشد.
فسفوریلاسیون زیر واحد کاتالیزی Na+, K+-ATPase آنزیم را از فعالیت باز می دارد (۱۲). بر این اساس، مهار پروتئین کینازی C (PKC) آنزیم را دوباره به عمل وا می دارد (۱۴، ۱۳). دفسفوریلاسیون عصبی Na+, K+-ATPase با واسطه گری نورین، یک سرین/ترئونین فسفاتاز انجام می پذیرد. آنزیم دوم در طیف گسترده ای از واکنشهای سلولی به سیگنال های محرکCa2 + ، در تنظیم تحریک پذیری عصبی با کنترل فعالیت کانال های یونی، در آزادسازی ناقلهای عصبی و هورمونها، و همچنین در شکل پذیری سیناپسی و رونویسی ژن نقش دارد (۱۶، ۱۵). علاوه بر این، تغییرات در دوپامین و فسفوپروتئین آدنوزین مونوفسفات حلقهای تنظیم شده، حاصل از ۳۲ کیلو دالتون(DARPP-32) فعالیت اتمی ممکن است منجر به فعالیت پروتئین فسفاتاز ۱ تغییر یافته، شود و از این رو دفسفوریلاسیون Na+, K+-ATPase اصلاح شده را نتیجه دهد (۱۷).
ساختار Na+, K+-ATPase در مغز
Na+, K+-ATPase آنزیمی الیگومری است متشکل از زیر واحدهای آلفا و بتا، که هر دو برای عملکرد آنزیم مورد نیازاند (شکل ۱). زیرواحد آلفا کاتالیزوری است که به شکل ایزوفرم های مختلف دیده می شود: آلفا ۱، آلفا ۲، آلفا ۳، یا آلفا ۴، که وجود آخری تنها در بیضه تشخیص داده شده است (۱۸). تداخل شیمیایی ATP و اوآبین بازدارنده همچون انسداد یون در محل زیر واحد آلفا رخ می دهد (۱۹). در مغز ایزوفرم های آلفا ۱، آلفا ۲و آلفا ۳ حضور دارند که به شکل الگو های بیانی سلول گونه و دارای توسعه اختصاصی نشان داده می شوند. زیر واحدهای آلفا ۱، آلفا ۲ و آلفا ۳، اوآبین بازدارنده را به ترتیب با پیوستگی پایین، متوسط و بالا درگیر می نمایند. در سلول های عصبی در حالی دو ایزوفرم آخری حضور دارند که ایزوفرم های آلفا ۱ و آلفا ۲ در سلول های گلیال متمرکز شده اند (۲۳-۲۰).
شکل ۱
نمایش شماتیک ساختار Na+, K+-ATPase. این آنزیم یک پروتئین پوشا غشایی هترودیمری است که توسط زیر واحدهای آلفا و بتا و در برخی موارد توسط زیرواحد گاما(FXYD) تشکیل شده است. زیر واحد آلفا شامل ده ترا پوسته ای ...
ایزوفرم آلفا ۲ به طور گسترده ای در سلول های عصبی دوران اواخر بارداری به چشم می خورد با اینحال در درجه اول در آستروسیتهای مغز بزرگسالان گسترش یافته است. جالب تر اینکه، موش های فاقد ایزوفرم آلفا ۲ پس از تولد زنده نمی مانند (۲۴). فعالیت Na+, K+-ATPase توسط برخی از انتقال دهنده های عصبی تنظیم شده است (۲۷-۲۵). چنین تنظیمی به رشد وابسته است (۲۸). ارزش یادآوری را دارد که هر سه ایزوفرم زیرواحد آلفا در سلول های عصبی نرو استریاتوم حضور دارند و به اختصاصی بودن ایزوفرم برای تنظیم فعالیت Na+, K+-ATPase که این تنظیم وابسته به انتقال دهنده عصبی است، اظهار شده است (۲۹).
زیر واحد بتا، هم فعالیت و هم ثبات ساختاری زیر واحد آلفا را تنظیم می نماید (۳۱، ۳۰) و به نظر می رسد در تعدیل وابستگی آنزیم به پتاسیم و سدیم نقش داشته باشد (۳۳، ۱). انتقال یون و اتصال مهار کننده ای همانند اوآبین، برای هیدرولیز ATP مهم می باشد. زیرواحد بتا باید با زیرواحد آلفا به منظور انجام یافتن انتقال یونی، فعل و انفعال داشته باشد (۲).
در ارتباط با دیمرآلفا بتا یک زیرواحد سومی (گاما) وجود دارد که متعلق به خانواده پروتئین های FXYD می باشد. این زیرواحد عمل اننقال آنزیم را تنظیم می نماید (۳۴)، به نظر می رسد در عملکرد Na+, K+-ATPase ضروری نمی باشد با این حال به احتمال زیاد نقشی تنظیم کننده را به شیوه ی خاص-بافت ایفا می کند (۳۵، ۲). پروتئین های FXYD پستانداران از FXYD1 تا FXYD7 نشانگر توزیع بافت-خاصی می باشند (۳۶). آن ها به عنوان تنظیم کننده های کانال های یونی و یا به عنوان خود کانال ها در نظر گرفته شده اند. کار این پروتئین ها تنظیم خصوصیات کاتالیزوری Na+, K+-ATPase توسط فعل و انفعالات مولکولی همراه با حوزه های آنزیمی خاص، می باشد (۳۸و ۳۷) (شکل ۱۱).
Na+, K+-ATPase و مسیرهای سیگنالینگ
علاوه بر اتصال SRC، Na+, K+-ATPase با بسیاری از پروتئین های دیگر تعامل دارد. برخی از آنها عبارت اند از مویزین (۴۹) و کافیلین (۵۰) که به اکتین مربوط می شوند. پروتئین های دیگر، آرستین ۲ و سپینوفیلین (۵۱) و زیر واحد PI3K p85 (۵۲) می باشند، که همه در تنظیم اندوسیتوز Na+, K+-ATPase نقش دارند.
هم چنین آنزیم N- ترمینال با مبدل IP3R, Na+/Ca2+ و کاوئولین-۱در تعامل است (شکل ۲). این فعل و انفعالات، پروتئین های تنظیمی و انتقال دهنده را در کمک به تشکیل مجتمع های سیگنالینگ، و با اجازه قاعده مکانی و زمانی هدایت پیام و در هماهنگی با ترابرى پروتئین تراپوستهای، با یکدیگر همراه می کنند. چنین تعاملاتی برای ایجاد سازه های غشایی پایدار همانند چربی رفتس نیزمهم اند (۵۳). علاوه بر این، مجتمع های الیگو مولکولی Na+, K+-ATPase هماهنگ شده همراه با ناقلان گلوتامات (۵۴) و آکواپورین ۴ (۵۵) در میان دیگر درشت مولکول ها وجود دارند.
در انواع بیماری های عصبى، در نظر گرفتن رابطه بین Na+, K+-ATPase با شرکای داربستیش در تنظیم کیواولا، تحرک سلول و اتصالات محکم (۵۷، ۵۶، ۵۳)، مورد توجه می باشد. روابط دیگر عبارتند از تداخل شیمیای آنزیم با PI3K و با آنکسین II برای تنظیم تحرک سلول (۵۷).
فعالیت مغزی Na+, K+-ATPase در طول رشد و سالمندی
Na+, K+-ATPase مغز در طول رشد تقریبا ۱۰ برابر (۱۰ فولد) افزایش می یابد، و علت این افزایش انباشتگی خود آنزیم می باشد (۶۱، ۶۰). هورمون تیروئید، که به عنوان یک تنظیم کننده Na+, K+-ATPase مغز در طول رشد شناخته شده است (۶۲)، به طور متفاوتی ایزوفرم های آنزیم را تنظیم می نماید (۶۱، ۶۳).
فعالیت Na+, K+-ATPase در شکاف های سیناپتوسامی با پیر شدن موش های صحرایی نورموکسی کاهش می یابد. کاهش در فعالیت این آنزیم همراه با پیری، بیشتر در طول سازگاری با هیپوکسی شدید متناوب مزمن محسوس گشته است (۶۴).
تغییرات اختصاصی سلول-و ایزوفرم- در mRNA های ایزوفرم آلفای Na+, K+-ATPaseدر پیری هیپوکامپ (۶۵) و مخچه (۶۶) موش صحرایی به چشم می خورد. علاوه بر این، در حالی تاثیر بیان آنزیم mRNA آلفا ۱ افزایش می یابد که mRNA آلفا ۳ در پیری کورتکس مغزی موش صحرایی کاهییده می شود (۶۷).
در سلول های عصبی پورکنژ مخچه موش صحرایی، افزایشی تدریجی در پتانسیل آرامش غشاء و همچنین در غیر پلاریزه کردن عملکرد اوآبین وجود دارد. چنین افزایشی با محل های تداخل شیمیایی اوآبین در تمام مخچه در ارتباط می باشد. افزایش ها در تداخل شیمیایی اوآبین و پاسخ های الکتروفیزیولوژیک به اوآبین، از نتایج افزایش پمپ سدیم به نظر می رسد. به کار بردن آنتی بادی ها علیه زیر واحد های Na+, K+-ATPase افزایش را در مقدار نسبی زیرواحد آلفا ۳ بدون تغییر در سطح زیرواحد های آلفا ۱ یا آلفا ۲ حاصل می دهد (۶۸).
مطالعات انجام شده در آماده سازی ناقص میکروزومی، تمایلی افزایش یافته را در فعالیت Na+, K+-ATPase مغز موش صحرایی از نوزادی تا ۱۸ روزه گی نشان می دهد، که بدین اشاره دارد، پمپ سدیم بلافاصله بعد از تولد کامل می گردد. تفاوت معنا داری میان موش های صحرایی نوزاد و بالغ ثبت نشده است. میزان فعالیت Na+, K+-ATPase در مغز موش های صحرایی مسن به طور قابل توجهی پایین تر از دیگر مراحل توسعه مغزی است. این عقیده ی مطرح شده که پیری غالب، Na+, K+-ATPase مغز را کاهش می دهد ممکن است به تنزل تحریک پذیری عصبی و آسیب زدگی عملکردهای شناختی مربوط باشد (۶۹).
شواهد نشان می دهد که هم حجم آب و هم فعالیت Na+, K+-ATPase در مغز موش صحرایی به میزان قابل توجهی در دوران پیری کاهش می یابد (۷۰). پتانسیل آرامش غشاء سیناپتوسامی و فعالیت Na +، K + -ATPase در دوره سالخوردگى به طور قابل توجهی کاهش می یابد. کاهش محتوای فسفاتیدیل کولین در دوران پیری ممکن است، حداقل در بخشی، مسئول کاهش فعالیت آنزیم به دلیل تغییر ریز محیط چربی، باشد. دومی که فعالیت آنزیم را تنظیم می نماید، در طی مراحل اولیه پیری شروع به تغییر می کند، که با کاهش محتوای Na+, K+-ATPase دنبال می شود. این یافته ها مشترکا نشان می دهند که هر دو تغییر با همکاری هم سبب کاهش فعالیت Na+, K+-ATPaseدر سالخوردگی می شوند (۷۳-۷۱).
محققان دیگری بر این آورند که فعالیت Na+, K+-ATPase (۷۴) و محل های تداخل اوآبین (۷۵) در CNS انسان و همچنین فعالیت Na+, K+-ATPase، محل های تداخل اوآبین 3H، و یا تمایل آنها برای اوآبین در CNS موش صحرایی (۷۶) با افزایش سن تغییر نمی یابد. به طرز جالبی، فعالیت سیناپتوسام Na+, K+-ATPase در مغز موش صحرای ماده با پیری کاهش می یابد در حالی که در مغز موش صحرایی نر بالا، باقی می ماند (۷۷) .
هنگامی که سیناپتوسام های ناقص مغز به مدت دو ساعت در محیط آزمایشگاهی قرار می گیرند که در آن اکسیداتیوی با ترکیبی از FE2+و آسکوربات حضور دارند، پراکسیداسیون لیپیدی، پروتئین کربونیل گسترده و کاهش محسوس در فعالیت Na+, K+-ATPase حاصل می شود. حضور بوتیل هیدروکسی تولوئن، آنتی اکسیدانی زنجیره شکن، مانع همه این تغییرات شده است. در آماده سازی های غشاء سیناپتوسامی مغز فعالیت آنزیمی کمتر با میزان بالا ی محصولات چربی پراکسیداسیون و پروتئین کربونیل در موش های صحرایی مسن در مقایسه با آنهایی که جوان اند تشخیص داده شده است. این یافته ها ما را به این نتیجه سوق می دهند که کاهش مربوط به سن، فعالیت Na+, K+-ATPase در مغز موش های صحرایی، به احتمال زیاد نتیجه آسیب اکسیداتیو افزایش یافته در پیری مغز می باشد (۷۸).
در قشر فرونتال بالاتر کاهشی در محتوای Na+, K+-ATPase α3-mRNA هر نورون در پیری طبیعی رخ می دهد. این تغییر قبل از شکل گیری نشانه های گسترده آلزایمر مشاهده شده است (۷۹).
با توجه به تراکم زیر سیناپسی ATPase ها، پیری باعث ایجاد تغییرات خاصی در هر یک از آن ها می شود. با افزایش سن، فعالیت های کاتالیزوری ATPase رو به کاهش می گراید. غلظت مغزی و محتوای سوماتیک پروتئین های غشای پلاسما با پیری افزایش می یابد. این مشاهدات نشان می دهد که بسیاری از پروتئین های غیر کاتالیزوری معیوب ممکن است در طول پیری شکل گرفته باشند، همچنانکه بوسیله تکنیک های بلات آشکار گشته اند (۸۰). فعالیت Na+, K+-ATPase در هیپوکامپ موش های صحرایی ۳۹ روزه کمتر از موش های صحرایی ۱۶ روزه است (۸۱).
نقص های شناختی در مغز سالمندان رخ می دهند (۸۲).L دپرنیل بوسیله بهبود یادگیری طولانی مدت و حافظه در مغز سالمندان، در برابر چنین کمبودی نقش محافظ را ایفا می نماید. شواهد نشان می دهند که مصرف مزمن دپرنیل، میزان احتراق الکتریکی پایه ای و فعالیت های Na+, K+-ATPase و PKC را در مناطق هیپوکامپ CA1 و CA3 افزایش می دهد، محل هایی که در آن یادگیری اولیه و پردازش های حافظه به وقوع می پیوندند (۸۳).
Na+, K+-ATPase غشاءهای پلاسما سیناپسی در حیوانات بالغ و مسن بوسیله ایسکمی برانگیخته شده اند. این بیش فعالی در بزرگسالان نسبت به حیوانات مسن مشخص تر است. این اختلالات بعد از ۷۲ و ۹۶ ساعت، در طول زمان چرخش به قوت خود باقی می مانند، که نشانگر رنج پستی شمیک معوق مغز را می باشد. تغییرات در فعالیت کاتالیزوری ATPase در غشاءهای سیناپسی، که بوسیله ایسکمی پایانه های پیش سیناپسی تغییر یافته است، ممکن است نقش عملکردی مهمی را در طول زمان بهبودی بافت مغزی در داخل بدن، به طور عمده در پاسخ به محرک مضر، به خصوص در طول دوره چرخش، از آسیب مغزی حاد یا مزمن، نشان دهد (۸۴).
فعالیت غشاء سیناپتوسامی Na+, K+-ATPase توسط کاتکول آمینها، اثری وابسته به حضور عوامل محلول مغزی، اصلاح شده است (۲۶، ۲۵). اثر کاتکول آمینها و عوامل محلول با افزایش سن موش صحرایی تغییر پیدا می کند. در موش های مسن تر (یک ساله) اثر مهاری نیرومند مشاهده شده است، در حالی که در موش های جوان (دو هفته) هیچ تغییری در فعالیت آنزیم ثبت نگشته است (۲۸).
بیماری آلزایمر
بیماری آلزایمر اختلالی مربوط به انحطاط نورون می باشد که به واسطه حافظه مترقی و اختلال شناختی مربوط به فقدان نورون، در دسته بالینی طبقه بندی شده است. کالبد شکافی بالینی و هیستوپاتولوژیکی بیماران به منظور تشخیص بیماری آلزایمر نشانگر چندین معیار است که عبارتند از: تجمع آمیلوئید-بتا Aβ))، نشانه های پپتيد و دولایه نوروفیبریلاتوری NFTs) ) در مغز. سطح آلفا بتا و تاو/ فسفو-تاو در مایع مغزی نخاعی با این آسیب شناسی در ارتباط می باشد (۱۳۷، ۱۳۶).
کاهش قابل توجهی در تداخل اوآبین مغز بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر در مقایسه با همسالان، به ویژه در قشر مغزی وجود دارد (۷۵) . در رابطه با عملکرد اختلال عصبی، فعالیت Na+, K+-ATPaseدر مغز بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر به طور قابل توجهی پایین تر از مغز افراد سالم می باشد (۱۳۸).
قرار گرفتن نورونهای هیپوکامپ موش آزمایشگاهی در معرض پپتید آلفا بتا منجر به کاهش انتخابی فعالیت Na+, K+-ATPase می شود که بر از دست دادن هموستاز کلسیم و انحطاط سلول مقدم می باشد. درمان، ایجاد اختلال در فعالیت وابسته به- Mg2+ ATPaseیا مبدلNa+/Ca2+ با شکست مواجه می گردد . مهار فعالیت Na+, K+-ATPase بوسیله اوآبین برای سنجیدن ارتفاعCa2+ و آسیب نورونی کافی است . انحطاط نورونی تولید شده توسط اوآبین به نظر ناشی از فرمی آپوپتوزی می رسد که توسط تراکم هسته ای و قطعه قطعه شدنDNA نمایان شده است. علاوه بر این، قرار گرفتن سیناپتوسام های جدا شده از هیپوکامپ جسد انسان در معرض آلفا بتا به طور خاص فعالیت های Na+, K+-ATPase و Ca2+-ATPase ، را بدون تغییر در فعالیت وابسته به- Mg2+ ATPase و یا مبدلNa+/Ca2+ ، کاهش می دهد. این یافته ها ما را به سوی این عقیده سوق می دهند که اختلال در فعالیت های ATPase تحت انگیزه یونی ممکن است برای پاتوژنز آسیب نورونی در بیماری آلزایمر مهم قلمداد گردد (۱۳۹).
آمیلوئید باعث اختلال انتقال گلوکوز در نورون های ناحیه هیپوکامپ و قشر مغز می گردد، اثری که پراکسیداسیون لیپید غشایی را تحت تاثیر قار می دهد (۱۴۰). این پراکسیداسیون ممکن است توضیح خوبی برای کاهش فعالیت Na+, K+-ATPase باشد. فشار اکسیداتیو، اختلال در میتوکندری، و اختلال در فعالیت Na+, K+-ATPase نورون های ناحیه هیپوکامپ ناشی از آمیلوئید، توسط فاکتور رشد فیبروبلاست عمومی (bFGF)، تعدیل گشته اند. فعالیت Na+, K+-ATPase به طور قابل توجهی به دنبال مواجهه با آلفا بتا کاهش می یابد (۳۵-۲۵) که سمیت در زمان کشت های میکروب هیپوکامپی تحت کنترل بوده اما در زمان کشت های پیش از درمان با bFGF کنترل نمی گردد (۱۴۱). اختلالی که در فعالیت Na+, K+-ATPase توسط آمیلوئید بتا-پپتید در کشت های میکروب هیپوکامپی موش صحرایی رخ می دهد (۱۴۱)، به آسانی برگشت پذیر نیست و تنها پس از انکوباسیون آمیلوئید با برش های هیپوکامپی صدمه ندیده و نه با غشاهای درهم گسیخته اتفاق می افتد (۱۴۲).
در قشر فرونتال بالایی افراد مبتلا به بیماری آلزایمر، افزایشی در α1-mRNA Na+, K+-ATPase دیده می شود، که به احتمال فراوان به افزایش گلیوز واکنشی مربوط است. در همان زمان، کاهشی در Na+, K+-ATPase α3-mRNA به چشم می خورد. این عقیده که کاهش α3-mRNA در هر نورونی که در پیری طبیعی بروز می کند ممکن است مستعد یا شدت بخش پاتوژنز بیماری آلزایمر باشد، مطرح شده است (۷۹). فعالیت Na+, K+-ATPase و آنزیم زیرواحد آلفا ۳ در مغز بیماران آلزایمری در مقابل مغزهای کنترلی پایین تر می باشد. در مقابل، مقداری پروتئین دی سولفید ایزومراز، که یکی از پروتئین های حافظ غشای خانه می باشد، نمی تواند میان گروه ها تمایزی قائل گردد (۱۴۳).
شواهد از نقش کلیدی فسفوریلاسیون پروتئین هم در اقدامات طبیعی و پاتولوژیک آلفا بتا و هم در تشکیل NFTs پشتیبانی می نمایند. پروتئین های کینازی در اقدامات تاو یا آلفا بتا درگیر می باشند. با این حال، پروتئین های فسفاتاز همانند پروتئین فسفاتاز سرین/ترئونین که اقدامات پروتئین های کینازی را معکوس جلوه می دهند نیز در پاتولوژی بیماری آلزایمر مهم به شمار می روند (۱۴۴). نورین ممکن است به دلیل تنظیم فعالیت Na+, K+-ATPaseنقش خاصی را در بیماری آلزایمر ایفا نماید. سطح پروتئین نورین به طور معکوس با شدت دمانس و مرحله درهم تنیده «براک» در مغز بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر در ارتباط می باشد (۱۴۵). الیگومرهای آلفا بتای محلول، فسفات نورین وابسته به کلسیم PP2B) ) را فعال می نمایند که خودش به نوبه خود عامل هسته ای رونویسی سلول های T فعال NFAT) ) می باشد. این که ذخایر آلفا بتا توسط مهار نورین بهبود یافته اند، در پشتیبانی از این تصور است که نورین-NFAT به طرز نا متعارفی توسط آلفا بتا فعال شده و این فعال سازی نورین-NFAT مسئول اختلال در ساختار عصبی نزدیک به پلاک ها می باشند. این عقیده که انحطاط نورون ها در بیماری آلزایمر، حداقل تا حدی، با فعال سازی نورین با واسطه NFAT به شکل آبشارهای پایین دستی رخ می دهد، مطرح شده است (۱۴۶).
شواهد متنوعی از این تصور پشتیبانی می نمایند که الیگومرهای آلفا بتا محرکهای انحطاط نورونی می باشند که در بیماری آلزایمربه وقوع می پیوندند (۱۴۷). برخی از مسیرها شامل فعال شدن گیرنده mGluR5 متابوتروپیک گلوتاماتی (۱۴۸) و کاسپاز-۳ می باشند که منجر به شکافت Akt1 می گردد (۱۴۹). دیگر فعل و انفعالات فعالیت Na+, K+-ATPase شامل مهار ERK2 و همچنین فعال سازی گیرنده گلوتامات یونوتروپیکی N-متیل-D-آسپارتات (NMDA) (۱۵۰، ۱۵۱)، نزدیک به فعالیت Na+, K+-ATPaseمی باشد. (شکل ۳).
شکل ۳
مکانیسم هایی مولکولی برای سیناپتوتوکسیتی آلفا بتا ارائه شده است. این نمودار برخی از مسیرهای خلاصه وار توضیح می دهد که در چندین پارادایم تجربی برای سیناپتوتوکسیتی به آن ها استناد شده است. آلفا بتا مستقیم یا غیر مستقیم آبشارهای وابسته به گیرنده گلوتامات، را تغییر می دهد ...
در واقع، نتایج ثبت شده در چندین مدل تجربی نشانگر رابطه ای نزدیک میان فعالیت Na+, K+-ATPaseو گیرنده NMDA در سلول های سالم می باشند (۱۵۴-۱۵۲). الیگومرهای آلفا بتا فعالیت نورین را (۱۴۶)، به منظور افزایش فعالیت Na+, K+-ATPase توسط دفسفوریلاسیونش، تغییر می دهند (۱۶، ۱۵). علاوه بر این، ورودCa2+ از طریق گیرنده های NMDA نورین و پروتئین فسفاتاز ۱ را فعال می نماید، در نتیجه، تغییر فعالیت Na+, K+-ATPaseحاصل می گردد (۱۵۵).
نتیجه گیری گفته ها و دستورالعمل های آینده
وجود شواهد متنوع ما را به سمت این مفهوم سوق می دهد که Na+, K+-ATPase (پمپ سدیم) در عملکرد طبیعی مغز نقش هایی حیاتی را ایفا می نماید . Na+, K+-ATPaseدر غشاء سیناپسی متمرکز شده است که در آنجا در واکنش های مهم متنوع درگیر در انتقال عصبی، شرکت دارد. به همین دلیل، تنظیمی مطلوب از فعالیت این آنزیم ضروری است. مهار Na+, K+-ATPase توسط اوآبین باعث اختلال در چندین فعالیت بیوشیمیایی و بیوفیزیکی می گردد. به منظور فهم بهتر، به عنوان مثال، دوره نهفتگی سیناپتوسام های جدا شده را در نظر بگیرید همراه با اینکه اوآبین متابولیسم اکسیداتی، سنتز ترکیبات انرژی بالا، پروتئین ها و چربی ها، و همچنین جذب انتقال دهنده های عصبی و مواد متشکله آنها را مهار می نماید. به همین ترتیب، اوآبین هم جذب پتاسیم و هم انتشار سدیم، را که نیازمند بازگرداندنی تعادل یونی پس از عبور از ضربه عصبی است را سد می نماید (۱۶۹). این حقایق نشان می دهد، مهم است که Na+, K+-ATPase به اندازه کافی بتواند عمل کند. در غیر این صورت، وجود اختلال در عملکردش به وضوح به تغییرات گوناگون عصبی رفتاری منجر شود.
باید در نظر گرفته شود که تغییرات ثبت شده Na+, K+-ATPase که در شرایط بیماری ای پاتولوژیک حاصل شده است ممکن است اثر مستقیم در بیان یا فعالیت آنزیم داشته باشد. متناوبا، آنها ممکن است به اثرات غیر مستقیم تحت تغییر گیرنده های انتقال دهنده عصبی منجرشوند که در نزدیک و در غشاء سیناپسی واقع شده اند. تعاملاتی خاص-حوزه ای وجود دارند که با آنزیم Na+, K+-ATPase داربستی مهم را در پیکربندی سیگنالینگ درون ریز، تشکیل می دهند. بوسیله تعاملات مستقیم یا غیر مستقیم، قادر به تغییر آنزیم های متعدد و عوامل داخل سلولی است که در مسیرهای سیگنالینگ، از جمله Src و بسیاری از پروتئین های دیگر درگیر شده اند. برخی از آن ها که اندوسیتوز Na+, K+-ATPase، را تنظیم می نمایند به اکتین مربوط، و یا شامل مبدل IP3R, Na+ / Ca2+ ، یا کیواولین-۱ می باشند. توجه تعاملات دیگر به تشکیل سازه های غشایی پایدار مانند رفتس چربی و مجتمع های مولکولی اولیگور همراه با گیرنده ها و ناقلان گلوتامات و آکواپورین ۴، در میان دیگر درشت مولکولها، می باشد.
با توجه به تحریک پذیری عصبی فعالیت Na+, K+-ATPase، این تصور وجود دارد که اخلال در عملکرد آن در حال حاضر با تحریک پذیری بالای عصبی ارتباط دارد (۸۱). دو قطبی سازی بالای فوق العاده آهسته و دقیقه ای در شبکه نورون ها تحت قسمت های حرکتی توصیف شده است. این عمل با واسطه گری فعالیتی- و پتانسیل عمل سدیم- وابسته به افزایش الکتروژنی عملکرد پمپ سدیم پتاسیم انجام گرفته است. به نظر می رسد این دو قطبی سازی فوق العاده آرام مربوط به عملکرد حافظه کوتاه مدت شبکه عصبی از طریق تقویت وابسته به فعالیت عملکرد پمپ سدیم پتاسیم، می باشد (۱۷۰) .
از سوی دیگر، فعال شدن محور لیمبیک-هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال و آزادسازی گلوکوکورتیکوئیدها برای پاسخ انطباقی و بقای فوری یک ارگانیسم در پاسخ به محرک حاد، اساسی می باشد. با این حال، سطوح بالایی از گلوکوکورتیکوئیدها در مغز ممکن است به آسیب عصبی منجر شود و فعالیت Na+, K+-ATPase را، تحت تاثیر سیگنالینگ انتقال دهنده عصبی، فعالیت عصبی و رفتار حیوان، کاهش دهد (۱۲۰).
مطالعات در باره گلیکوزیدهای قلبی موجود و یا دیگر مواد اوآبین مانند،که اندوبین نامیده می شوند (۲۷) می تواند مسیری مناسب را به سمت آزمون های بالینی لطمات ایسکمیک فراهم کند. چنین مطالعاتی می توانند در شناسایی دارو های کاندید جدید و همچنین اهداف دارویی برای درمان بیماری هایی که امروزه مسیرهای درمانی کافی برای آن های در دسترس نیست، نقش ایفا نمایند.
در دسترس بودن طیفی گسترده ازایزوفرم های جهش یافته آنزیم Na+, K+-ATPase نشانگر ابزاری ارزشمند برای آشکار سازی مکانیزم های مربوط به این آنزیم در بیماری های نورولوژیکی گوناگون می باشد. علاوه بر این، استفاده از مدل های موشی، پتانسیل گسترده ای را برای تحقیقات آینده در مورد میگرن و بیماری های مربوط به دیستونی ارائه می دهد (۱۳۱).
مشخص شده است که ایفن پرودیل (یک آنتاگونیست گیرنده NMDA) هم بیان Na+, K+-ATPase را و هم GDNF برانگیخته Ca2+ سیگنالینگ بیان Na+, K+-ATPase را در التهاب تحت درمان آستروسیت به حالت اول بر می گرداند (۱۷۱). این مشاهدات رابطه بالقوه دیگری را به منظور به کارگیری در بیماری های عصبی درگیر با بیان Na+, K+-ATPase و کمبود گیرنده NMDA ارائه می دهند.
همانطور که در بالا ذکر شد، شواهد نشان می دهد، در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر فعالیت Na+, K+-ATPase کمتر از بیماران کنترلی است. از سوی دیگر، سطح Sp4 به طور چشمگیری افزایش یافته و با لایه های نوروفیبریلاتوری و حضور تاو پاتولوژیک در سلول های عصبی منطقه هیپوکامپ CA1 و قشر آنترورینال بیماران آلزایمری، در ارتباط می باشد (۱۷۱). در نظر داشته باشید Sp4 بیان ژن های زیرواحد Na+, K+-ATPase را در نورون ها تنظیم می نماید (۵۹)، پمپ سدیم ممکن است در کاربردی سازی علوم پزشکی یک هدف به شمار آید .
با توجه به پتانسیل بهبود عملکرد مغز پس از تروما، جالب است به یاد آوریم تمرین بدنی اثرات مطلوبی را در توانبخشی عصبی بعد از آسیب های مغزی، ایجاد می نماید (۱۰۰).
وسوسه پیشرفت در به کارگیری داروهایی برای ممانعت از مهار Na+, K+-ATPase توسط مواد درون زا یا به منظور افزایش فعالیت Na+, K+-ATPase، ممکن است به عنوان کمکی به درمان اختلالات افسردگی و یا کمکی برای جلوگیری از بروز اختلالات افسردگی در افراد مستعد تلقی گردد.
Persian (Farsi) to English: City Theater General field: Art/Literary Detailed field: Architecture
Source text - Persian (Farsi) چکیده:
فضاها و عرصه های عمومی یکی از عناصر ضروری و اساسی زندگی روزمره شهری و مهمترین بخش شهرها به شمار می روند. در چنین عرصه هایی انواع فعالیت های فرهنگی، اجتماعی، اقتصادی و سیاسی جریان می یابد و بیشترین تماس، ارتباط و تعامل میان انسان ها رخ می دهد .شهر بارزترین نمود تمایل و نیاز بشر به حیات مدنی و زندگی اجتماعی است، حیاتی که از مجموعه برخوردها و روابط رودرروی مردم با محیط عینی پیرامون، با خود و با دیگران شکل می گیرد، حیاتی که سبب می شود شهر چون موجودی زنده در گفتگویی چندسویه با ساکنان و بینندگانش قرار گیرد. اصولا شهری زنده ست که تجربه ها و انباشت های فرهنگی و اجتماعی ساکنانش، در آن موقعیت ها و مکان هایی برای تجلی بیایند، در این موقعیت ها و مکان هاست که احساس و ادراک شهری شکل می گیرد. فضاهای عمومی شهرها مهم ترین این موقعیت ها و مکان ها هستند که از دیرباز بستر کالبدی حیات مدنی و تعاملات اجتماعی شهروندان بوده اند. فضاي شهري به عنوان بخشي مهم از اين گستره، با توجه به ماهيت و ويژگي هاي کيفي خود ميتواند در نوع ارتباط انسان و يا به معنايي شهروند تاثيرگذار باشد و نقش موثري در شکل گيري رفتارهاي اجتماعي شهروندان ايفا کند. وقتي از فضاي عمومي در شهرها و ارتباط آن با حيات اجتماعي صحبت ميکنيم دو نوع مفهوم از فضا در ذهن شکل ميگيرد. نخست فضاي عمومي در بعد فيزيکي آن است که شامل پارک ها، خيابان ها، ميادين و بازار و... است، دوم در واقع فضايي ذهني است که به منظور آزاديهاي سياسي و فضاي لازم براي شکل گيري تشکل هاي مدني و مستقل از دولت بازمي گردد اما درپژوهش حاضر منظور از فضاي عمومي فضا در معناي نخست آن است .نمونه مورد مطالعه محدوده تئاتر شهر تهران است. ویژگی مهم این محدوده این است که مراکز فرهنگی، یکی از بوستان های قدیمی تهران (پارک دانشجو) و بسیاری از کاربری هایی که پتانسیل ایجاد حضورپذیری و سر زندگی را در خود دارند در آن واقع شده اند. روش تحقیق در این پژوهش توصیفی-تحلیلی با رویکرد کیفی و یافتن اصول معیار هایی برای طراحی فضا های گرد هم آیی است که ابتدا به بررسی ادبیات مربوط به فضای عمومی و حیات اجتماعی پرداخته شده و سپس ارتباط میان این دو از دیدگاه طراحی شهری تحلیل شده است. در این تحقیق از روش مطالعات کتابخانه ای، مشاهده و مصاحبه جهت به دست آوردن اطلاعاتی نظیر اجتماع پذیری در فضاهای عمومی بر پایه نیاز مردم به حس تعلق اجتماعی و تعامل با یکدیگر استفاده شده است. سپس سعی بر تدوین راهکار های مکانی جهت ارتقا تعاملات اجتماعی و افزایش امنیت صورت گرفته است و با توجه به اینکه حوزه های فراتر طرح همواره به عنوان عناصر در سایت طراحی می باشند، ابتدا جهت ارایه راه حل های فراتر برای بهبود حضور پذیری و ارتقا کیفیت فضایی بوستان دانشجو سه آلترناتیو در این راستا بیان مورد ارزیابی قرار گرفته شده است. در نهایت در قالب اهداف حوزه فراتر به تدوین چشم انداز، اهداف و راهبرد-سیاست های طراحی پرداخته می شود.
واژگان کلیدی : حیات اجتماعی، فضای عمومی شهری، تعاملات اجتماعی، تئاتر شهر.
Translation - English Abstract:
Public spaces and areas are one of the essential elements of daily urban life and they are the most important part of the cities. Different kinds of cultural, social, economic and political activities flows in such areas and maximum contact, communication and interaction among people occurs. City is the most of the desire and need for civic and social life, the life that shapes by peoples' face to face relationships and interactions with the physical environment, with themselves and with others, the life which causes that city stays on a discussion as an organism with its residents and viewers. Basically, an alive city is the city in which the cultural and social experiences and accumulation of its inhabitants can express themselves in those situations and places, urban impressions and perceptions are formed in these situations and places. Public spaces of cities are the most important positions and places which were been the skeletal bed of civil life and citizens' social interactions since a long time ago. Urban space as an important part of this area, with considering its nature and its qualitative traits, can affect the kind of relationship of man and citizens on the other side, and it can play an important role in shaping citizens' social behaviors. When we talk about the public space in cities and its relationship with social life, two types of concept of space take shape in the mind. At the first, the public space is considered in its physical dimension, including parks, streets, squares and the market, etc. The second one is a mental space in order to political freedoms and to make room for formation of civil societies which are independent of the state, but in the present research the public space considered in its first meaning of the space. The area of the City Theater of Tehran is the research sample. An important feature of this area is that cultural centers, a park of Tehran (Daneshju Park) and many uses, which have potential of making presentability and liveliness with themselves, are located there. The research method in this study is cross-sectional one with qualitative approach and finding standard principles for the design of gathering spaces which examine the literature on public space and social life, at the first and then the relationship between these two types was analyzed from the perspective of urban designing. In this study, library research, observation and interview method is used to obtain information such as socialization in public spaces based on people's need for social belonging and interaction with each other. Then an effort to develop geographical information system (GIS) in order to promote social interactions and to increase security has been made and with regard to that beyond plan areas are the elements of the designing sight, firstly, to provide beyond solutions in order to improve presentability and to improve the spatial quality of Daneshju Park, three alternatives in this regard, is expressed and evaluated. Finally, in form of beyond area goals, the vision codification, goals and strategy-planning policies will be discussed.
Key words: social life, public urban space, social interactions, City Theater.
More
Less
Experience
Years of experience: 10. Registered at ProZ.com: Feb 2017.
Portfolio