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English to Portuguese: High-Resolution CRISPR Functional Genomics Reveals Critical Vulnerabilities of the NuRD Complex for Fetal Hemoglobin Control General field: Medical Detailed field: Science (general)
Source text - English Hemoglobinopathies resulting from mutations of the adult beta-globin gene affect millions worldwide. Persistently elevated levels of fetal hemoglobin (HbF) are without consequence in healthy individuals but convey a major clinical benefit in patients with sickle cell disease and beta-thalassemia. Fetal globin silencing relies on interactions between DNA binding factors and chromatin readers, writers, and erasers acting within multiprotein nuclear complexes. The nucleosome remodeling and deacetylase (NuRD) complex is an epigenetic chromatin modifier, including ATP-dependent nucleosome remodeling and histone deacetylase activities, that has been implicated in HbF control. BCL11A and ZBTB7A, two key transcription factors required for HbF repression in adult erythroid cells, physically interact with NuRD complex members. In order to identify potential target sites within the NuRD complex with maximal HbF de-repression and minimal cellular toxicity potential we set out to dissect the function of the NuRD complex in adult erythroid precursors by dense mutagenesis. We performed CRISPR-Cas9 mediated saturating mutagenesis of all coding regions of human NuRD complex members in human umbilical cord blood-derived erythroid progenitor (HUDEP-2) adult erythroid cells with HbF expression as the primary readout and cell fitness as a counter-screen. This approach distinguished four classes of NuRD complex members: those required for HbF repression but dispensable for cellular fitness (such as MTA2, MBD2, HDAC2, and GATAD2A), those required for both HbF repression and cell fitness (such as CHD4), those only required for cell fitness (such as RBBP4), and many not essential for either HbF repression or cell fitness. The NuRD paralogs essential for HbF repression correlated with the abundance of peptides retrieved by MTA2 immunoprecipitation followed by mass spectrometry, suggesting a NuRD sub-complex that silences fetal globin. We demonstrated that this tiling CRISPR screen approach identifies residues at which short in-frame deletions result in loss of function, including at catalytic residues of CHD4 and HDAC2, additional NuRD domains and conserved regions of unknown significance. By mapping functional data onto existing structures we detected sequences essential for HbF repression within the ELM2 and BAH domains of MTA2 that mediate key protein-protein interactions with HDAC1/2 and with chromatin. At CHD4, we found numerous critical positions where in-frame alleles resulted in robust HbF elevation to a greater magnitude than disruption of any other NuRD member. However nearly all of these HbF-inducing perturbations at CHD4 were inversely correlated with cell fitness. In contrast, we observed that in-frame deletions within the CHDCT2 domain of CHD4 resulted in profound elevation of HbF level but spared the negative impact on cell growth. Overall, these results demonstrate a sub-complex of NuRD essential for HbF silencing and identify key interfaces including at the potent HbF repressor CHD4 which could serve as selective small molecule development targets for therapeutic HbF re-induction.
Translation - Portuguese Hemoglobinopatias resultantes de mutações no gene da beta-globina adulta afetam milhões em todo o mundo. Níveis persistentemente elevados de hemoglobina fetal (HbF) não têm conseqüências em indivíduos saudáveis, mas transmitem um grande benefício clínico em pacientes com doença falciforme e beta-talassemia O silenciamento da globina fetal depende de interações entre fatores de ligação ao DNA e leitores, escritores e apagadores de cromatina que atuam dentro de complexos nucleares de multi proteínas. O complexo de remodelação de nucleossomos e deacetilase (NuRD) é um modificador epigenético da cromatina, incluindo atividades de remodelação de nucleossomos dependentes de ATP e atividades de histona deacetilase, que estão implicadas no controle de HbF. BCL11A e ZBTB7A, dois fatores principais de transcrição necessários para a repressão do HbF em células eritróides adultas, interagem fisicamente com membros do complexo NuRD A fim de identificar potenciais locais destino dentro do complexo NuRD com desrepressão máxima de HbF e potencial mínimo de toxicidade celular, propusemos dissecar a função do complexo NuRD em precursores eritróides adultos por mutagênese densa. Realizamos mutagênese saturadora mediada por CRISPR-Cas9 de todas as regiões codificadoras de membros do complexo NuRD humano em células eritróides adultas progenitoras eritróides derivadas de sangue do cordão umbilical humano (HUDEP-2) com expressão de HbF como leitura primária e aptidão celular como contra-tela. Essa abordagem distinguiu quatro classes de membros do complexo NuRD: aquelas necessárias para a repressão da HbF, mas dispensáveis para a aptidão celular (como MTA2, MBD2, HDAC2 e GATAD2A), aquelas necessárias para a repressão da HbF e a aptidão celular (como a CHD4), apenas aquelas necessário para o condicionamento celular (como o RBBP4) e muitos não essenciais para a repressão do HbF ou o condicionamento celular. Os parálogos de NuRD essenciais para a repressão de HbF correlacionaram-se com a abundância de peptídeos recuperados pela imunoprecipitação de MTA2 seguida por espectrometria de massa, sugerindo um sub-complexo de NuRD que silencia globina fetal. Demonstramos que essa abordagem de tela CRISPR identifica resíduos nos quais deleções curtas em quadro resultam em perda de função, incluindo resíduos catalíticos de CHD4 e HDAC2, domínios NuRD adicionais e regiões conservadas de significado desconhecido. Ao mapear dados funcionais para estruturas existentes, detectamos seqüências essenciais para a repressão da HbF nos domínios ELM2 e BAH do MTA2 que mediam as principais interações proteína-proteína com HDAC1/2 e com cromatina. No CHD4, encontramos numerosas posições críticas em que os quadros alelos resultaram em elevação robusta de HbF a uma magnitude maior do que a interrupção de qualquer outro membro do NuRD. No entanto, quase todas essas perturbações indutoras de HbF no CHD4 foram inversamente correlacionadas com a aptidão das células. Por outro lado, observamos que as deleções no quadro no domínio CHDCT2 do CHD4 resultaram em elevação profunda do nível de HbF, mas poupamos o impacto negativo no crescimento celular No geral, esses resultados demonstram um sub-complexo de NuRD essencial para o silenciamento de HbF e identificam as principais interfaces, incluindo o potente repressor de HbF CHD4, que podem servir como alvos seletivos de desenvolvimento de pequenas moléculas para a re-indução terapêutica de HbF.
English to Portuguese: Atoms General field: Tech/Engineering Detailed field: Electronics / Elect Eng
Source text - English Os átomos, as menores partículas de matéria que retêm as propriedades da matéria, são feitos de prótons, elétrons e nêutrons.
Os prótons têm uma carga positiva, os elétrons têm uma carga negativa que cancela a carga positiva do próton.
Nêutrons são partículas semelhantes a um próton, mas com carga neutra.
Não há diferenças entre cargas positivas e negativas, exceto que partículas com a mesma carga se repelem e partículas com cargas opostas se atraem.
Se um próton solitário positivo e um elétron negativo forem colocados próximos um do outro, eles se unirão para formar um átomo de hidrogênio.
Essa repulsão e atração (força entre partículas carregadas estacionárias) é conhecida como Força Eletrostática e se estende teoricamente ao infinito, mas é diluída à medida que a distância entre as partículas aumenta.
Quando um átomo tem um ou mais elétrons ausentes, fica com uma carga positiva e, quando um átomo possui pelo menos um elétron extra, possui uma carga negativa.
"Ter uma carga positiva ou negativa transforma um átomo em um íon."
Os átomos apenas ganham e perdem prótons e nêutrons através da fusão, fissão e decaimento radioativo.
Embora os átomos sejam feitos de muitas partículas e os objetos sejam feitos de muitos átomos, eles se comportam de maneira semelhante às partículas carregadas em termos de como elas se repelem e atraem.
Em um átomo, os prótons e nêutrons se combinam para formar um núcleo fortemente ligado.
Esse núcleo é cercado por uma vasta nuvem de elétrons circulando-o à distância, mas mantida perto dos prótons por atração eletromagnética (a força eletrostática discutida anteriormente).
A nuvem existe como uma série de conchas/bandas sobrepostas, nas quais as bandas de valência interna são preenchidas com elétrons e estão fortemente ligadas ao átomo.
As bandas de condução externas não contêm elétrons, exceto aqueles que se aceleraram para as bandas de condução através do ganho de energia.
Com energia suficiente, um elétron escapará de um átomo (compare com a velocidade de escape de um foguete espacial).
Quando um elétron na banda de condução desacelera e cai para outra banda de condução ou a banda de valência, um fóton é emitido.
Conhecido como efeito fotoelétrico.
Translation - Portuguese Atoms, the smallest particles of matter that retain the properties of the matter, are made of protons, electrons, and neutrons.
Protons have a positive charge, Electrons have a negative charge that cancels the proton's positive charge.
Neutrons are particles that are similar to a proton but have a neutral charge.
There are no differences between positive and negative charges except that particles with the same charge repel each other and particles with opposite charges attract each other.
If a solitary positive proton and negative electron are placed near each other they will come together to form a hydrogen atom.
This repulsion and attraction (force between stationary charged particles) is known as the Electrostatic Force and extends theoretically to infinity, but is diluted as the distance between particles increases.
When an atom has one or more missing electrons it is left with a positive charge, and when an atom has at least one extra electron it has a negative charge.
"Having a positive or a negative charge makes an atom an ion."
Atoms only gain and lose protons and neutrons through fusion, fission, and radioactive decay.
Although atoms are made of many particles and objects are made of many atoms, they behave similarly to charged particles in terms of how they repel and attract.
In an atom the protons and neutrons combine to form a tightly bound nucleus.
This nucleus is surrounded by a vast cloud of electrons circling it at a distance but held near the protons by electromagnetic attraction (the electrostatic force discussed earlier).
The cloud exists as a series of overlapping shells/bands in which the inner valence bands are filled with electrons and are tightly bound to the atom.
The outer conduction bands contain no electrons except those that have accelerated to the conduction bands by gaining energy.
With enough energy an electron will escape an atom (compare with the escape velocity of a space rocket).
When an electron in the conduction band decelerates and falls to another conduction band or the valence band a photon is emitted.
This is known as the photoelectric effect.
English to Portuguese: Culture as water General field: Social Sciences Detailed field: General / Conversation / Greetings / Letters
Source text - English Briefly, let's consider why it is important to be mindful of cultural differences in our work with foreigners. In my work, I often encounter people who have a deep anxiety of causing offence when they communicate across cultures. My impression is that this anxiety is really unnecessary. It certainly is possible to accidentally offend someone because of different cultural norms and values, but my impression is that when people are conscious of cultural diversity and trying to treat each other with respect, accidental offence is really very rare. What is much more common is accidentally causing confusion and perhaps a little bit of embarrassment.
Some of the ways that our cultural background influences our interactions with others.
We touched upon the idea that very often what causes confusion, embarrassment or even offence, is interpretation. Usually the issue is that one person has misinterpreted the behaviour of the other – at least has interpreted their behaviour differently. For example, the ‘thumb up’ gesture is interpreted as ‘good’ or ‘OK’ in many countries, but may be understood as an offensive gesture in much of the Middle East.
A handshake is a common greeting in many countries. In some cultures however, it is not practised between two people of opposite genders. This would usually be the case in Iran, Saudi Arabia and much of the Middle East.
Translation - Portuguese Resumidamente, vamos considerar por que é importante estar atento às diferenças culturais em nosso trabalho com os estrangeiros. No meu trabalho, muitas vezes encontro pessoas que têm uma profunda ansiedade de ofender quando se comunicam entre culturas. Minha impressão é que esta ansiedade é na verdade desnecessária. Certamente é possível ofender alguém acidentalmente por causa de diferentes normas e valores culturais, mas minha impressão é que quando as pessoas estão conscientes da diversidade cultural e tentam tratar um ao outro com respeito, a ofensa acidental é realmente muito rara. O que é mais comum é causar confusão acidentalmente e talvez um pouco de constrangimento.
Algumas das maneiras que nossa formação cultural influencia nossas interações com os outros. Chegamos a conclusão de que muitas vezes o que causa confusão, constrangimento ou até mesmo ofensa, é a interpretação. Geralmente, a questão é que uma pessoa interpretou mal o comportamento da outra - pelo menos interpretou seu comportamento de maneira diferente. Por exemplo, o gesto do "polegar para cima" é interpretado como “ótimo" ou "OK" em muitos países, mas pode ser entendido como um gesto ofensivo em grande parte do Oriente Médio.
Um aperto de mão é um cumprimento comum em muitos países. No entanto, em algumas culturas, ela não é praticada entre duas pessoas de gêneros opostos. Este geralmente seria o caso no Irã, na Arábia Saudita e em grande parte do Oriente Médio.
Portuguese: Combat a sedentary lifestyle General field: Medical Detailed field: Medical: Health Care
Source text - Portuguese A sedentary life can affect your health in ways you may not realize. For example, prolonged sitting, like spending hours watching television, can increase your chance of developing venous thrombosis (potentially fatal blood clots that form in the deep veins of the legs), according to a study of more than 15,000 people. In fact, people who watched television the most had a 70% greater risk of suffering from venous thrombosis compared with those who never or seldom watched TV.
Translation - Portuguese Uma vida sedentária pode afetar a sua saúde de varias formas que você não perceba. Por exemplo, períodos prolongados ou passar horas assistindo televisão, podem aumentar a chance de desenvolver trombose venosa(coágulos sanguíneos potencialmente fatais que se formam nas veias profundas das pernas), conforme o estudo de mais de 15.000 pessoas. Na verdade, pessoas que assistiam televisão, a maioria tinha 70% maior de correr risco de trombose venosa comparado com aquelas que nunca ou raramente assistiam TV.
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