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Spanish to English: Progress Report General field: Medical Detailed field: Medical (general)
Source text - Spanish xxxxx, a 4 year- 8 month- old boy, has been attending Speech and Language therapy with this clinician in a weekly basis since September 2014 after a comprehensive evaluation done in August 2014 (excluding from mid December 2014 to January 2015). According to testing and clinician’s observations at that time, xxxx’s receptive abilities were considered average for his age and his lexical, morphological, syntactic and discourse skills were considered to present a significant delay. A high number of phonological processes made xxxx’s speech unintelligible more than 50% of the time, thus presenting a severe speech delay. In addition, he was diagnosed as having a somatosensory hypersensitivity and as a picky eater, features that were addressed immediately.
The present progress report has been written in order to determine the progress of xxx’s speech and language abilities.
Translation - English xxxx, quien tiene 4 años y 8 meses de edad, asiste a un tratamiento neurológico con esta fonoaudióloga de forma semanal desde septiembre de 2014 luego de que se le realizara una evaluación pormenorizada en agosto de 2014 (con la excepción de los meses de diciembre de 2014 y enero de 2015). Según las observaciones y exámenes realizados en ese entonces se consideró que las capacidades receptivas de xxx eran las normales para un niño de su edad, pero se entendió que presentaba un retraso significativo en sus habilidades léxicas, morfológicas, sintácticas y de discurso. La gran cantidad de procesos fonológicos realizados por xxxx hacían que su discurso no sea inteligible en el 50% de las oportunidades en que el niño hablaba, por lo que presentaba un retraso lingüístico severo. Además, se le diagnosticó hipersensibilidad somatosensorial con características de un paciente desvinculado de la comida. Ambos problemas fueron tratados de inmediato.
Este informe de progreso se ha redactado con la finalidad de establecer el progreso de las habilidades lingüísticas de xxx
Spanish to English: TRUST General field: Other Detailed field: Law: Contract(s)
Source text - Spanish DISTRIBUTION OF INCOME AND CAPITAL
While Settlor Is Living. During the lifetime of the Settlor, the income and capital of the trust shall be distributed as follows:
While the Settlor is Incapacitated. During any period when the Settlor shall be living but Incapacitated, the Trustee shall pay or apply such part or all of the net income and/or capital of the trust estate to or for the benefit of the Settlor as the Protector may from time to time, by notice in writing delivered to the Trustee, direct.
In addition, during any period when the Settlor shall be living but Incapacitated, the Trustee shall pay or apply, to or for the benefit of the Settlor’s Spouse such part or all of the net income and/or capital of the trust estate for the health, education and maintenance of the Settlor’s Spouse at any time or times as the Protector may from time to time, by notice in writing delivered to the Trustee, direct, it being the intention of the Settlor that during any such period and notwithstanding anything to the contrary provided herein, distributions shall only be made to or for the benefit of the Settlor and the Settlor’s Spouse as provided in this Section 2.1.2.
Amendment and Revocation. The Settlor while living and not Incapacitated, subject to the payment of the compensation due the Trustee and subject to the expenses of terminating the Trust, may revoke this Trust in whole or in part (or with respect to all or any portion or amount of the trust estate) at any time and from time to time by written instrument which shall be effective only upon receipt thereof by the Trustee.
Appointment Of Successor Trustee. If at any time there is no Trustee acting in relation to the Trust, or, if a pending removal of a Trustee is to become effective only upon the appointment of a successor Trustee, the Settlor while living and not Incapacitated, or, during the Incapacity of the Settlor or after the death of the Settlor, the Protector (if any), or if no Protector is then acting, a majority of the Adult beneficiaries then eligible or entitled to receive trust income, shall appoint a successor Trustee (whether incorporated, domiciled or resident in or outside of the jurisdiction whose laws shall then govern the administration of such Trust) by written instrument, which appointment shall become effective upon the acceptance thereof in writing by the successor Trustee.
Translation - English DISTRIBUCIÓN DE INGRESOS Y CAPITAL
Mientras el Fiduciante está vivo. Durante la vida del Fiduciante, el ingreso y capital del Fideicomiso debe distribuirse de la siguiente manera:
Mientras el Fiduciante está incapacitado. Durante cualquier período de tiempo en que el Fiduciante esté vivo pero Incapacitado, el Fiduciario deberá pagar o aplicar una parte o la totalidad del ingreso neto y/o capital fideicomitido al Fiduciante o en beneficio de éste según lo disponga oportunamente el Protector a través de notificación cursada al Fiduciario.
Además, durante cualquier período de tiempo en que el Fiduciante esté vivo, pero Incapacitado, el Fiduciario deberá pagar o aplicar una parte o la totalidad del ingreso neto y/o capital fideicomitido al Cónyuge del Fiduciante o en beneficio de tal Cónyuge para la cobertura de su salud, educación y manutención en cualquier período o períodos de tiempo según lo disponga oportunamente el Protector a través de notificación cursada al Fiduciario. Es voluntad del Fiduciante que durante este período y no obstante cualquiera de las provisiones de este documento, solo se distribuya o se beneficien de la distribución el Fiduciante y su Cónyuge de conformidad con lo dispuesto en este Artículo 2.1.2.
Modificación y Revocación. El Fiduciante, mientras esté vivo y no sufra Incapacidad, puede revocar este Fideicomiso en su totalidad o en parte (o en relación a toda o cualquier porción o importe de los bienes fideicomitidos) en cualquier momento de forma oportuna a través de instrumento escrito, el cual tendrá vigencia solo a partir de que el Fiduciario reciba ese instrumento, pero está sujeto al pago de la retribución que le corresponde al Fiduciario y de los gastos derivados de extinguir el Fideicomiso.
Designación del Fiduciario sucesor. Si en algún momento no existiera un Fiduciario que actúe en virtud del Fideicomiso, o si la remoción aún no efectuada de un Fiduciario dependiera para ser válida de la designación de un Fiduciario sucesor, el Fiduciante mientras esté vivo y no sufra Incapacidad o el protector (si hay alguno) durante la incapacidad del Fiduciante o después de la muerte de éste, o una mayoría de beneficiarios adultos que al momento cumplan con los requisitos para recibir el ingreso del fideicomiso o tuvieran derecho a recibirlo, elegirán a un Fiduciario sucesor (con lugar de constitución, domicilio o residencia que esté dentro o fuera de la jurisdicción cuyas leyes apliquen a la administración del Fideicomiso) a través de instrumento escrito. La designación será válidad tras la aceptación de la misma por el Fiduciario sucesor en forma escrita.
Spanish to English: CONVENTION General field: Other Detailed field: General / Conversation / Greetings / Letters
Source text - Spanish From June 23–29, you can join us and thousands of other passionate Young Living members in Salt Lake City, Utah, for a week of education, celebration, and motivation that will inspire and equip you to pursue your dreams throughout your life. Mark your calendar now—this convention is the most important Young Living event in our 20-year history!
An Unforgettable Experience
The International Grand Convention will not only be your opportunity to take advantage of the most inspiring educational experiences Young Living has to offer, but you will also be embraced by a like-minded community of individuals dedicated to improving lives through the power of Young Living. Register beginning January 31 with our early bird pricing and enjoy a U$99 discount on this unforgettable event!
Unmatched Education
The convention is your exclusive opportunity to receive information that will inspire, motivate, and transform you. You will become immersed in exclusive education that will empower you to achieve the wellness, purpose, and abundance you have always dreamed of. There is no other Young Living event that will better prepare you for personal and business success than this convention.
For a truly personalized convention education experience, this year you can choose a customized, guided track of timely, interactive workshops led by experts from around the world, including workshops on:
• How to make Young Living products a part of your healthy lifestyle
• Building a bright future with our business opportunities
• Why Young Living has been transforming wellness for 20 years
You will also hear inspiring keynote presentations by Young Living Founder and CEO D. Gary Young and author John C. Maxwell.
Translation - English Desde el 23 hasta el 29 de junio te puedes sumar a nosotros y a otros miles de apasionados miembros de Young Living en Salt Lake, Utah, para vivir una semana de educación, celebración y motivación que te inspirará y preparará para que sigas tus sueños a lo largo de tu vida. ¡Marca tu calendario ya— esta convención es el evento mas importante de Young Living en nuestros 20 años de historia!
Una Experiencia Inolvidable
La Gran Convención Internacional no solo te dará la oportunidad de aprovechar las experiencias educativas más inspiradoras que Young Living tiene para ofrecer, sino que también serás acogido por una comunidad de individuos con ideas afines que se dedica a mejorar vidas a través del poder de Young Living. La inscripción comienza el 31 de enero con precios especiales para los que se inscriban primero y la posibilidad de disfrutar de un descuento de USD 99 para este inolvidable evento.
Una Educación Inigualable
La convención es una oportunidad exclusiva para que accedas a información que te inspirará, motivará y transformará. Te sumergirás en una educación exclusiva que te dará el poder para que alcances el bienestar, la meta y abundancia que siempre soñaste. No existe otro evento de Young Living que te prepare mejor para lograr éxito a nivel personal y comercial que esta convención.
Para tener una experiencia educativa que realmente se adecue a tus intereses en esta convención, este año puedes elegir una lista personalizada y guiada de talleres interactivos y oportunos dados por expertos a nivel mundial, entre los que se incluyen:
• ¿Como integrar los productos de Young living a tu estilo de vida saludable?
• Construir un futuro brillante con nuestras oportunidades comerciales
• ¿Por que Young Living ha transformado el bienestar por 20 años?
También escucharás presentaciones inspiradoras de apertura dadas por el fundador y Director Ejecutivo de Young Living D. Gary Young y el autor John C. Maxwell.
Spanish to English: MALARIA General field: Other Detailed field: General / Conversation / Greetings / Letters
Source text - Spanish The Problem with Helping
The history of malaria is a long one. Originating in West Africa, it spread to half of humankind by the mid–19th century and has killed tens of millions and infected hundreds of millions more, including eight American Presidents. Malaria played a role in stopping Alexander the Great in India. It contributed to the fall of Rome, the relocation of the Vatican and the U.S. defeat in Vietnam. It still rages in the poverty-stricken world: it killed 863,000 people in 2008 — 89% of them African, and 88% of those people children under 5 — and infected 243 million more, says the World Health Organization (WHO). The lobbying group Malaria No More reckons that the disease costs Africa $12 billion a year — 1.3% of its economic growth. Fixing that would be the biggest boost to health and development in history. It would also be a stunning riposte to aid's critics.
Real Results
Success is hardly universal — or permanent. Zanzibar has eradicated malaria twice before but each time reimported it from mainland Tanzania. Kenya, an early success story, has slipped. Congo has only just got going. What do these failures have in common? Bad government. When Chambers visited Tanzania in August 2009, he found an approved $111 million Global Fund grant lying unclaimed for want of a single signature. In Uganda, Global Fund grants totaling $367 million were suspended over allegations — now before the courts — of corruption involving three health ministers and several aid groups. "The house is on fire," Chambers told a meeting of ministers and aid groups in Kampala last August. Chan was blunter: "We will hold you to account on behalf of the 350 women and children who die every day here." That, too, is a face of aid.
Translation - English La dificultad de ayudar
La historia de la malaria es larga. Se originó en África Occidental, se propagó a media humanidad hacia la mitad del siglo 19, mató a decenas de millones de personas e infectó a otras cientos de millones, incluyendo a 8 presidentes estadounidenses. La malaria ayudó a ponerle un freno a Alejandro Magno en la India. Contribuyó a la caída de Roma, a la reubicación del Vaticano y a la derrota de Estados Unidos en Vietnam. Todavía se propaga rápidamente en zonas azotadas por la pobreza: mató a 863.000 personas en 2008 —el 89% de ellos eran africanos y el 88% niños menores a los 5 años— e infectó a otras 243 millones, según la Organización Mundial de la Salud (OMS). El grupo de presión Malaria No More calcula que esta enfermedad le cuesta a África $12 mil millones al año —lo que equivale al 1,3% de su crecimiento económico– Solucionar eso generaría el mayor impulso para la salud y el desarrollo de la historia. Sería asimismo un asombroso retruque para quienes critican el acto de ayudar.
Resultados reales
El exito difícilmente sea universal —o permanente. Zanzíbar erradicó la malaria en dos oportunidades pero en cada una de ellas se produjo la reimportación de la enfermedad desde Tanzania continental. Kenia, que tiene una historia de éxito temprano, ha trastabillado y el Congo recién empieza ¿Qué tienen todos estos fracasos en común? Malos gobiernos. Cuando Chambers visitó Tanzania en agosto de 2009, se encontró con un otorgamiento aprobado de $111 millones de Global Fund que no había sido reclamado por falta de una sola firma. En Uganda, se suspendieron otorgamientos de Global Fund que ascendían a $367 millones por acusaciones —ahora presentadas ante tribunales— de corrupción que involucraban a 3 ministros de salud y a varios grupos de voluntarios. "La casa está en llamas", dijo Chambers en una reunión de ministros y grupos de voluntarios en Kampala el pasado mes de agosto. Chan fue directo: "Los vamos a responsabilizar en nombre de los 350 niños y mujeres que mueren todos los días en este país” Esa también es una cara de la ayuda.
Spanish to English: MELANOMA General field: Medical Detailed field: Medical: Pharmaceuticals
Source text - Spanish BUSINESS PLAN
Background: Arcomel, Inc. is a US-based pharmaceutical firm engaged in the development of cancer therapies with a focus on melanoma therapeutic vaccines. Arcomel’s lead therapeutic targets a key clinical indication for the treatment of stage IIb through stage III melanoma of cutaneous origin. The combined addressable market for this clinical indication exceeds $1.3B per year.
The basis of Arcomel’s pipeline is the VACCIMEL immunotherapeutic that induces a strong immune response against melanoma. VACCIMEL has demonstrated superior efficacy, quality of life scores, and cost vs current standard of care in Phase II human clinical trials. These advantages place Arcomel’s pipeline in a highly competitive position relative to current standard of care for melanoma.
Investor Perspective: The total global market for all melanoma therapeutics in 2013 was $1.34B.1 Over the last 40 years global melanoma incidence has risen faster than any other cancer2 and at current growth rates the market for melanoma therapeutics is expected to reach $5.6B by 2023.3–5 Among all melanoma therapeutics interferon-alpha 2B (INFa) is among the most expensive single therapy options with an average annual cost per patient of $76,000 in the US.4,6 Newer immune checkpoint inhibitors such as Yervoy cost as much as $120,000 per year per patient.7
Strong pressure to reduce reimbursement costs under the Affordable Care Act in the US has driven strong demand for alternatives to INFa. VACCIMEL offers an exceptionally competitive alternative to INFa in terms of efficacy and quality of life. Increasing cost-consciousness will continue to limit premium pricing opportunities for existing therapies in the melanoma market and drug companies will need to consider the changing reimbursement landscape when determining pricing strategies for their drugs. VACCIMEL is well positioned to capture a significant fraction of the INFa reimbursement share while offering greater efficacy and quality of life.
Market Need Summary: The primary market driver in melanoma treatment is demand for new therapeutics that can significantly improve overall survival versus current standard of care for stage IIb-IV melanomas or that can provide equivalent efficacy at lower cost and higher quality of life. Costs associated with side-effects of INFa therapy and with non-compliance due to side effects are typically greater than INFa therapy itself. The higher quality of life (QOL) score of VACCIMEL during Phase II studies suggests a strong competitive advantage when compared with QOL scores for INFa.
Novel therapeutics, such as anti-PD-1 immunotherapy and BRAF/MEK inhibitor combinations will extend treatment duration and replace cheaper, generic, chemotherapy regimens. For example, Bristol-Myers Squibb’s (BMS) Yervoy (ipilimumab) and Opdivo (nivolumab) label extension as combination treatment for mainline treatment will contribute to continued growth. We anticipate VACCIMEL will benefit from a similar dynamic and enjoy growth related to combined use with mainline therapies following approval.
Market Strategy: The 2011 launch of Yervoy (anti-CTLA-4 antibody) gave BMS entry into the melanoma market and positioned the company as the leading immuno-oncology provider. Yervoy has rapidly become the best-selling brand in melanoma, approaching blockbuster status in 2013, with growth fueled by recent label extension as main-line therapy in Europe. With the launch of its second melanoma asset, the anti-PD-1 antibody, Opdivo (nivolumab), BMS will further strengthen its position in the checkpoint immunotherapy and melanoma market. Competition in this drug segment is becoming intense as Merck’s Keytruda (pembrolizumab), which was approved in the US in 2014, is also expected to gain across major markets. To circumvent this threat, BMS is actively developing Yervoy and Opdivo as a combination therapy, which has demonstrated significant increases in OS. The approval of this combination therapy will likely capture significant patient share from anti-PD-1 monotherapy treatment starting in 2018. Thus, the checkpoint immunotherapy drug class will likely continue to dominate the melanoma market and present a unique opportunity for combination therapy that includes therapeutic melanoma vaccines such as VACCIMEL which would be complementary to these emerging combination immunotherapies.
Given the market leadership of both BMS and Merck in the melanoma immunotherapy space this also defines the acquisition landscape for eventual partnering and licensing of VACCIMEL. Other competitors in this space include Novartis and Roche and these may also present attractive licensing or acquisition opportunities relative to established competitors in this space.
Market Pricing & Reimbursement: Strong demand for alternatives to INFa therapy creates a high-value market opportunity for VACCIMEL. The average annual cost of $76,000 per patient for INFa treatment in the US defines the cost basis for calculation of economically favorable alternatives. This basis also informs Arcomel’s pricing strategy relative to the cost of goods in producing and delivering the three components of VACCIMEL, inclusive of rh-GM-CSF and BCG, with BCG adding a marginally small cost relative to CSF-470and rh-GM-CSF.
Arcomel’s pharmaceutical model takes into account numerous parameters to estimate the projected adoption of VACCIMEL following FDA approval. Among these parameters is the current percentage of patients who receive main-line and adjuvant treatment at all stages of diagnosis.3–6,8–16 Currently, between 25-33% of patients are diagnosed at stage IIa or higher at the time of first diagnosis.17–19 This sets the total addressable patient population for VACCIMEL. Even though the clinical indication for VACCIMEL will be for Stage IIb-III, some fraction of off-label use will occur for stage IIa and stage IV melanomas. Based on staging at diagnosis and recent prevalence figures we conservatively estimate between 20-25% all patients diagnosed with melanoma will fall within the clinical indication for VACCIMEL. This total addressable patient population for VACCIMEL can be divided into 1.) main-line treatment, and 2.) adjuvant treatment following surgery. VACCIMEL can effectively compete in both segments.
VACCIMEL adoption as a mainline treatment and as an adjuvant to surgery will compete with established chemotherapeutics. Within this segment approximately 15% of all patients diagnosed with surgically resectable melanoma will also receive systemic chemotherapy.6 This category typically includes patients with stage IIa – III melanomas. Given the alignment with the clinical indication for VACCIMEL we consider this segment as the primary patient population of interest.
Among patients with metastatic melanoma (stage IIIc-IV), approximately 39% receive systemic treatment. Figure 1 lists the percentage of patients with metastatic melanoma who are treated with one of the top 12 systemic therapeutics. Almost 50% of these are treated with temozolomide. Interestingly, INFa is among the top six therapeutics in this category and sees a 14% share of this patient population. VACCIMEL could compete in the metastatic melanoma segment based on its intended clinical indication that covers stage III melanoma which can present with regional metastases.
Adoption of VACCIMEL: Arcomel’s model also projects the rate of substitution of VACCIMEL for other mainline and adjuvant therapies. Based on adoption curves for other therapies that disrupt their respective market segments in oncology we have developed two models of physician adoption of VACCIMEL; these are shown in Figure 2. This model uses INFa as a market basis given its prominent role as both a mainline treatment and as an adjuvant. Our conservative model projects VACCIMEL market adoption peaking at 50% of the projected INFa market over the first seven years following FDA approval of VACCIMEL. Mid-range estimates based on more rapid adoption are justified by many previous therapies that enjoyed adoption rates of over 50% within five years following FDA approval.
Because VACCIMEL’s mechanism of action is complementary to immune checkpoint inhibition, co-administration of VACCIMEL with immune checkpoint inhibitors such as Yervoy or Opdivo presents a unique synergistic treatment opportunity that may emerge in the course of clinical practice. Although no clinical trials are currently planned to test these combinations it possible that Arcomel could partner with BMS to evaluate this combination. Further, since Yeroy and Optivo are already approved as a combination treatment this presents an especially attractive opportunity for VACCIMEL.
VACCIMEL Sales Projections: Considering a price for VACCIMEL yearly treatment at 70% of the annual INFa treatment cost ($76.000), our conservative model projections estimate VACCIMEL sales surpassing $100 million/y after the fourth year following FDA approval, as shown in Table 1 below.
Regulatory and Clinical Path: Having orphan drug designation (ODD) will allow Phase III clinical trials to define equivalence endpoints as opposed to superiority to standard of care. This will offer greater flexibility in the design of Phase III studies, allow for smaller sized and less costly Phase III studies, and significantly increase the likelihood of meeting clinical end points. Gaining ODD will result in a step increase the market value of VACCIMEL by both reducing regulatory risk and cost of Phase III trials.
Key regulatory and clinical milestones needed for FDA approval of VACCIMEL are shown below:
Figure 3 – Key regulatory milestones leading to FDA approval of VACCIMEL.
Clinical Development Strategy: We envision a global Phase III clinical trial for VACCIMEL that will recruit patients at study sites in the US, Japan, and Europe. Arcomel has an extensive network of partnerships with several US medical centers, including Memorial Sloan Kettering, Massachusetts General Hospital, and MD Anderson Cancer Center. Arcomel will also make use of National Institutes of Health clinical trials center in Bethesda, and resources from the various study sites within the East Coast Oncology Group (ECOG). As part of a global development strategy Arcomel also intends enlist clinical trial centers in Europe and Japan.
As shown in Figure 3 our clinical management plan includes oversight of all clinical study sites by Arcomel-contracted CROs who have extensive previous experience in the management of global clinical trials. Both MedPace and Quintiles are trusted partners with multi-center oncology trial experience as well as regulatory expertise to augment our existing in-house FDA regulatory expertise.
The size structure of Phase III studies will be determined in part by the FDA’s decision on ODD and by study center enrollment. If the FDA grants ODD for stage II-IV malignant melanoma then the clinical endpoint can be defined based on comparable efficacy to current therapy versus superiority to current therapy. Having ODD will likely reduce the size of a phase III by a factor of 5 from over 1,000 patients to less than 200, however, final determination of the study size will be developed together with input from the FDA, our CROs, and Arcomel’s biostatisticians.
Funding and support for Phase III trials will come from a variety of sources including the National Cancer Institute Small Business Innovation Research program, the National Institutes of Health clinical trials center, and the ECOG network which can provide services in kind (as shown in Figure 4).
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Figure 4 – Arcomel clinical trial, manufacturing, and regulatory structure. Relationship with licensors CONICET and Fundación Sales is also reflected here.
Orphan Drug Designation Strategy: There is a well-established prior precedent for melanoma therapeutics to obtain Orphan Drug Designation in one of three categories: uveal melanoma, and malignant melanoma stages IIB-IV, and BRAF V600 mutation. Figure 5 below lists all approved melanoma ODDs from January 2015 – April 2016. Based on these recent approvals we assess that there is good likelihood of ODD approval for VACCIMEL for malignant melanoma stages IIB-IV.
Preparation of an ODD submission for VACCIMEL will require extensive preparation of justifying documentation. The request will rely on extensive input from FDA consultants and biostatisticians. We anticipate this preparation process will take 6-9 months and cost $220K - $240K.
Figure 5 – US FDA Orphan Drug Designation approvals for melanoma therapeutics from January 2015 – April 2016
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Translation - English PLAN DE NEGOCIOS
Contexto: Arcomel, Inc. es una empresa farmacéutica, ubicada en Estados Unidos, dedicada al desarrollo de tratamientos contra el cáncer. Se concentra especialmente en las vacunas para tratar los melanomas.
Los tratamientos de Arcomel apuntan a una indicación médica clave para el tratamiento de los melanomas de origen cutáneo en el estadio III, subclase llb. El mercado combinado al que apunta Arcomel en virtud de esta indicación médica genera ingresos anuales por más de USD 1.300.000.000.
La base del proyecto de Arcomel es la inmunoterapia VACCIMEL, que induce una respuesta inmune fuerte contra el melanoma. VACCIMEL ha demostrado en la Fase II de los ensayos clínicos en humanos que ofrece una superior eficacia y estándares de calidad de vida más altos. También se demostró que ofrece costos más bajos en relación a los protocolos actuales. Estas ventajas ponen al proyecto de Arcomel en una posición altamente competitiva en relación a otros protocolos para el tratamiento de los melanomas.
Perspectiva del inversor: El mercado global total para el tratamiento del melanoma en 2013 era de USD 1.340.000.0001. A lo largo de los últimos 40 años la incidencia global del melanoma aumentó más rápido que cualquier otro cáncer2 y según las tasas actuales de crecimiento del mercado para el tratamiento del melanoma se prevé que ese mercado alcance USD 5.600.000.000 para el 2023.3–5. Entre todos los tratamientos para el melanoma interferón alfa 2b (En adelante, INFa) está entre las opciones de tratamiento único más caras con un costo promedio anual por paciente de USD 76.000 en Estados Unidos4,6. Los más recientes inhibidores de puntos de control inmunitario, como por ejemplo Yervoy, cuestan USD 120.000 al año por paciente.7
La fuerte presión para reducir los costos de reintegro según lo establecido por la Ley de Cuidado de Salud Asequible (The Affordable Care Act) ha generado una gran demanda para reemplazar a INFa. VACCIMEL ofrece una alternativa a INFa excepcionalmente competitiva en relación a la eficacia y la calidad de vida que ofrece.
Aumentar la consciencia sobre los precios continuará limitando la posibilidad de fijar precios altos para los tratamientos existentes en el marcado del melanoma y las empresas farmacéuticas se verán en la necesidad de considerar el panorama cambiante relativo a los costos de reintegro al determinar las estrategias sobre los precios para sus drogas. VACCIMEL está bien posicionada para captar una porción significativa del capital en concepto de reintegros por el tratamiento INFa al mismo tiempo que ofrece una mayor eficacia y calidad de vida.
Resumen sobre las necesidades del mercado: El principal eje en el mercado del tratamiento contra el melanoma es la demanda de nuevas terapias que puedan mejorar significativamente la supervivencia general en contraposición con los protocolos actuales para el tratamiento de los melanomas del estadio IV, subclase llb o los que puedan ofrecer una eficacia equivalente a un precio menor y que permitan una mejor calidad de vida. Los costos asociados a los efectos adversos de la terapia INFa y los derivados de los incumplimientos causados por los efectos adversos son por lo general mayores al costo de la misma terapia INFa. Los estándares de calidad de vida superiores que demostró VACCIMEL durante los estudios de la Fase II muestran una ventaja competitiva significativa cuando se la compara con los estándares de calidad de vida ofrecidos por INFa.
Los nuevos tratamientos, como la inmunoterapia anti-PD-1 y las combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK extenderán la duración del tratamiento y reemplazarán los regímenes de quimioterapia más baratos y genéricos. Por ejemplo, el uso combinado de Yervoy (ipilimumab), de la empresa farmacéutica Bristol-Myers Squibb, (En adelante, BMS) con opdivo (nivolumab) contribuirá a un crecimiento constante. Anticipamos que VACCIMEL se beneficiará de una dinámica como esta y gozará de un crecimiento relacionado con el uso combinado con las terapias principales tras su aprobación.
Estrategia de mercado: El lanzamiento de Yervoy en 2011 (anticuerpo anti-CTLA-4) le permitió a BMS introducirse en el mercado del melanoma y posicionó a la empresa como a la principal proveedora de terapias inmuno-oncológicas. Rápidamente, Yervoy se convirtió en la marca con más ventas en el mercado, alcanzando el estatus de la droga blockbuster en 2013. Este crecimiento se vio impulsado por la reciente combinación de terapias como tratamiento único en Europa. Con el lanzamiento de su segundo producto contra el melanoma, el anticuerpo Anti-PD-1, Opdivo (involumab), BMS va a fortalecer su posición aún más en el mercado del melanoma y en el de control de terapias inmunológicas de punto de control.
La competencia por la venta de este tipo de droga se está haciendo intensa, ya que se espera que Keytruda (pembrolizumab) de la farmacéutica Merck, que fue aprobada en Estados Unidos en el año 2014, gane en los principales mercados.
Para eludir esta amenaza, BMS está desarrollando de forma activa una terapia combinada entre Yervoy y Opdivo, la cual ha demostrado subas importantes de la supervivencia general. La aprobación de esta combinación terapéutica muy probablemente permita la captación de una importante cantidad de pacientes que se tratan con la monoterapia anti-PD-1 a partir del 2018. De esta forma, el tipo de droga inmunológica de punto de control continuará seguramente dominando el mercado del melanoma y presentará una oportunidad única para las terapias combinadas, entre las que se encuentran las vacunas contra el melanoma, como VACCIMEL, la cual sería complementaria a estas combinaciones de terapias inmunológicas que aparecieron en el mercado.
El liderazgo de mercado ejercicio tanto por BMS como MERK en las terapias inmunológicas para tratar el melanoma define también el panorama de compra para que VACCIMEL se asocie u obtenga una licencia. Otros competidores en este mercado incluyen Novartis y Roche y estos también pueden presentar oportunidades atractivas de compra y licencia en comparación con otros competidores establecidos en el mercado.
Precio de mercado y reintegro: La fuerte demanda por terapias alternativas a INFa crea una oportunidad de marcado de alto valor para VACCIMEL. El costo anual promedio de USD 76.000 por paciente para recibir el tratamiento INFa en Estados Unidos define el valor original que sirve para calcular alternativas económicamente más favorables. Este valor original también sirve para que Arcomel defina la estrategia de fijación de precios de los productos en relación a la producción y entrega de los componentes de VACCIMEL, inclusive rhGM-CSF y BCG. BCG involucra un costo bajo marginal relativo a CSF-470 y rhGM-CSF.
El modelo farmacéutico de Arcomel tiene en cuenta múltiples parámetros para estimular la proyectada adopción de VACCIMEL, tras la aprobación por la Food and Drug Administration (En adelante, FDA). Entre estos parámetros se encuentra el porcentaje actual de pacientes que reciben un tratamiento único o terapia combinada en todos los estadios de diagnóstico.3–6,8–16En la actualidad, entre el 25% y 33% de los pacientes tienen su diagnóstico cuando están en la subclase lla o una de mayor gravedad.17–19 Este porcentaje equivale a la población de pacientes a la que apunta VACCIMEL. Aunque la indicación clínica para VACCIMEL se centra en los pacientes que se encuentran en el estadio III, subclase llb también la usará una parte de los pacientes en el estadio IV, subclase lla para los cuales el uso es fuera de la indicación. Basados en la determinación de los estadios del cáncer durante el diagnóstico y las estadísticas sobre la prevalencia de la enfermedad, opinamos de forma cautelosa que entre el 20% y 25% de todos los pacientes a los que se les diagnostique melanoma están alcanzados por la indicación médica para VACCIMEL. El total de esta población de pacientes a los que apunta VACCIMEL pueden dividirse en 1-) Pacientes con un tratamiento único y 2-) Pacientes que reciben tratamiento combinado después de ser intervenidos quirúrgicamente. VACCIMEL puede competir en ambos escenarios.
La adopción de VACCIMEL como un tratamiento único y como tratamiento combinado con la cirugía competirá con las quimioterapias ya establecidas. En relación a este escenario, aproximadamente el 15% de todos los pacientes diagnosticados con un tipo de melanoma que puede ser removido con cirugía también recibirá quimioterapia sistémica.6 Esta categoría por lo general incluye pacientes en el estadio III, subclase lla del melanoma. Reconocemos a este grupo de pacientes como la población de interés más importante dado que se ajustan a la indicación clínica para VACCIMEL.
Entre los pacientes con melanoma metástico (estadio IV, subclase lllc) aproximadamente el 39% recibe tratamiento sistémico. El gráfico 1 enumera el porcentaje de pacientes con melanoma metástico que son tratados con una de las 12 primeras terapias sistémicas. Se trata casi al 50% de estos pacientes con temozolomida. Es interesante que INFa está entre las 6 primeras terapias dentro de esta categoría y alcanza un 14% de la totalidad de esta población de pacientes. VACCIMEL podría competir en el mercado de personas con melaloma metástico debido a su indicación médica, que cubre el estadio III de melanoma, el que puede venir acompañado de metástasis regional.
Adopción de VACCIMEL El modelo de Arcomel también proyecta la tasa de sustitución de VACCIMEL por otros tratamientos, sean únicos o combinados. Con sustento en las curvas de adopción de otras terapias que pierden sus respectivos segmentos de mercado en la oncología, desarrollamos 2 modelos de adopción física de VACCIMEL, las cuales están ilustradas en el gráfico 2. Este modelo usa a INFa como una base de mercado debido a su rol prominente como un tratamiento único y combinado. Nuestro modelo conservador estima que la adopción en el mercado de VACCIMEL crecerá de forma que captará un 50% del mercado previsto para INFa durante los primeros años después de la aprobación de VACCIMEL por la FDA. Cálculos de alcance medio basados en una más rápida adopción se justifican por la multiplicidad de terapias previas que gozan de tasas de adopción de más del 50% dentro de los 5 años tras la aprobación de la FDA.
Como el mecanismo de acción de VACCIMEL es complementario a los inhibidores de punto de control, el uso combinado de VACCIMEL con inhibidores de punto de control, como Yervoy u Opdivo brindan una oportunidad única de tratamiento sinérgico que puede surgir en el curso de la práctica clínica. Aunque no se planee ningún ensayo clínico por el momento para probar estas combinaciones, es posible que Arcomel se asocie con BMS para evaluar tal combinación. Es más, como Yervoy y opdivo ya fueron aprobados como tratamientos combinados existe una oportunidad especialmente atractiva para VACCIMEL.
Proyección de ventas de VACCIMEL Si se considera un precio anual para el tratamiento VACCIMEL al 70% del costo anual para el tratamiento INFa (USD 76.000) nuestro modelo conservador proyecta que las ventas de VACCIMEL superarán el USD 100.000.000 después del cuarto año tras la aprobación de la FDA, como se ve en la tabla 1, abajo.
Proyección de ventas de VACCIMEL
Años posteriores a la aprobación 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
% de Captación de Mercado 2% 7% 25% 30% 40% 45% 50% 50% 50% 50%
Ventas de VACCIMEL en millones de dólares (1.000.000) 6.6 23.4 85.3 104 142 163 185 188 192 196
Tabla 1- Ventas estimadas de VACCIMEL, excluyendo GM-CSF y BCG
Panorama clínico y regulatorio: Obtener la designación de medicamento huérfano (ODD) permitirá que la Fase III de los ensayos clínicos defina los puntos finales de equivalencia por contraposición a la superioridad de los protocolos. Esto va a permitir mayor flexibilidad en el diseño de la Fase III, la cual va a poder constar de estudios de menor envergadura y menos costosos. También aumentarán significativamente las posibilidades de encontrar los puntos finales clínicos. Obtener la designación de los medicamentos huérfanos va a redundar en el aumento del valor de mercado de VACCIMEL al producirse la reducción del riesgo regulatorio y el costo de la Fase III de los ensayos.
Se pueden ver aquí los pasos clave a nivel regulatorio y clínico necesarios para la aprobación de VACCIMEL por la FDA.
Gráfico 3- Pasos regulatorios clave que permiten la aprobación de VACCIMEL por la FDA.
Estrategia de desarrollo clínico: Imaginamos una Fase III global de ensayo clínico para VACCIMEL que reúna a pacientes de Estados Unidos, Japón y Europa en centros de estudio. Arcomel cuenta con una extensa red de empresas que tienen centros médicos en Estados Unidos, como por ejemplo, Memorial Sloan Kettering, Massachusetts General Hospital, y MD Anderson Cancer Center. Arcomel también recurrirá al centro de ensayos clínicos National Institutes of Health en Bethesda y a los recursos de los varios centros de estudio del East Coast Oncology Group (ECOG). Como parte de una estrategia de desarrollo global Arcomel también tiene la intención de contratar a centros de ensayos clínicos en Europa y Japón.
Como puede observarse en el gráfico 3, nuestro plan clínico de gestión incluye la supervisión de todas los centros de estudio clínico por las organizaciones de control por contrato contratadas por Arcomel, las cuales tienen una amplia experiencia previa en el manejo de los ensayos clínicos en el mundo. Tanto MedPace como Quintiles son socios de confianza con experiencia en los ensayos oncológicos en distintos centros y también con conocimiento regulatorio que servirá para aumentar nuestro conocimiento sobre el marco regulatorio de la FDA.
El tamaño de la estructura de la Fase III de estudio quedará determinada en parte por la decisión de la FDA en relación a la designación de medicamentos huérfanos y por la inscripción de los centros de estudios. Si la FDA le otorga la designación de medicamento huérfano en el estadio IV, subclase II de melanoma maligno, el punto final clínico podrá definirse en base a una eficacia comparable a la de la terapia actual por contraposición a la superioridad de las terapias actuales. Con la obtención de la designación de medicamento huérfano probablemente la envergadura de la Fase III quede reducida a la quinta parte, pasando de más de 1.000 pacientes a menos de 200. Sin embargo, la determinación final de la envergadura del estudio se desarrollará junto con el aporte de la FDA, de nuestras organizaciones de control por contrato y los bioestadistas de Arcomel.
La financiación y el apoyo a la Fase III del ensayo provendrá de una multiplicidad de fuentes, por ejemplo, el National Cancer Institute Small Business Innovation Research program, el National Institutes of Health clinical trials center, y la red de ECOG, el cual puede ofrecer servicios en especie (como se observa en el gráfico 4)
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Grafico 4- Ensayo clínico de Arcomel, estructura regulatoria y productiva. La relación con el licenciante CONICET y Fundación Sales también aparece acá
Estrategia en relación a la Designación de Medicamento Huérfano Hay antecedentes de larga data sobre la obtención de la Designación de Medicamento Huérfano para las terapias contra el melanoma que se encuentran entre las siguientes categorías: melanoma uveal, melanoma maligno estadio IV, subclase llb y mutación v600 en el gen BRAF. El gráfico 5, ubicado abajo, muestra todas las designaciones de medicamento huérfano aprobadas desde enero de 2015 a abril de 2016. Basados en estas recientes aprobaciones entendemos que hay gran probabilidad de que VACCIMEL sea designada como medicamento huérfano para el melanoma maligno en el estadio IV, subclase llb.
La presentación de un pedido de designación requiere la preparación de documentos respaldatorios. El pedido va a sostenerse por el amplio aporte de los consultores de la FDA y los bioestadistas. Prevemos que este proceso de preparación llevará entre 6 y 9 meses y costará entre USD 220.000 y USD 240.000.
Gráfico 5- Las aprobaciones hechas por la FDA en Estados Unidos para las terapias contra el melanoma desde enero de 2016 hasta abril de 2016-
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