This person has a SecurePRO™ card. Because this person is not a ProZ.com Plus subscriber, to view his or her SecurePRO™ card you must be a ProZ.com Business member or Plus subscriber.
English to Russian: ФОСФАТОНИН: ПОСЛЕДНИЕ ДОСТИЖЕНИЯ И ВОЗМОЖНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ General field: Science Detailed field: Biology (-tech,-chem,micro-)
Source text - English LE FOSFATONINE: RECENT! ACQUISIZIONI E POSSIBILI EVOLUZIONI NELLA CLINICA
G. Mossettil, D. Rendinal, G. De Filippo2, G. Zampal, P. Strazzullol
'Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Universito degli Studi "Federico II", Napoli 2Endocrinologia Pediatrica, Azienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale "G. Rummo", Benevento
KEY WORDS: 1,25(OH)2D3, Phosphatonins, FGF23, Phosphate homeostasis, SLC34
El Indirizzo degli Autori:
Dr. Giuseppe Mossetti
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Universito degli Studi "Federico II" Via Sergio Pansini, 5
80131 Napoli
e-mail: giumosse@unina.it
iNTRODUZIONE
II fosforo è un minerale del gruppo dell'azoto che rappresenta in media circa 1'1% del peso corporeo di un individuo adulto (1). Circa 1'80% del fosforo pre¬sente nell'organismo si trova nella componente mine¬rale del tessuto osseo in forma di idrossiapatite cristal-lina (Calo(PO46(OH)2), il 9% nei muscoli scheletrici, il 10.9% nei diversi tessuti viscerali e lo 0.1% nell'am¬biente extracellulare (2, 3). Nell'ambiente intracellula¬re, il fosforo è presente a concentrazione di 1-2 mmol/L, sia all'interno di numerosi composti organici, quali proteine, metaboliti intermedi di carboidrati e lipi¬di, molecole ad alta energia (ATP, creatinfosfato) ed acidi nucleici, sia in forma di anioni liberi (H2PO4 e HPO4) (1-5). Questa miscela di anioni liberi, indicata generalmente come "fosfati", è presente nel plasma degli individui adulti a concentrazioni comprese 0.75 e 1.45 mmol/L in una condizione di sostanziale equi¬librio con l'ambiente intracellulare. II 90% dei fosfati plasmatici sono ionizzati o legati a calcio, magnesio e sodio e vengono filtrati a livello glomerulare. Solo il 10-
Considerando che I'assorbimento intestinale di fosfa¬to è molto efficiente, il controllo dei livelli serici di fosfa¬ti si realizza principalmente a livello del tubulo renale prossimale (6, 7). Il carico filtrato di fosfati è pari a circa 4-6 g/die. La frazione d'escrezione dei fosfati generalmente compresa tra il 10 e il 15% (6, 7). Una rappresentazione schematica del metabolismo dei fosfati ed i faitori influenzanti l'assorbimento intestinale e l'escrezione renale dei fosfati sono riportate rispetti¬vamente nella Figura 1 e nella Tabella I.
Il trasporto attivo attraverso la membrana apicale delle cellule digiunali e tubular è regolato dall'espres¬sione e dall'attivita biologica di tre specifici co-traspor¬tatori di membrana sodio-dipendenti, tutti membri della famiglia SLC (Solute Carriers) 34 (6, 7). NaPi-Ila (SLC34A1) e NaPi-lIc (SLC34A3) sono espressi a livello della membrana apicale delle cellule del tubulo renale prossimale mentre NaPi-Ilb (SLC34A2) è espresso a livello della membrana apicale delle cellule digiunali. In entrambi gli epiteli, esiste un trasportatore di fosfati espresso a livello della membrana basale cellulare non ancora identificato. NaPi-Ila trasporta preferenzialmen¬te cationi bivalenti di fosfati con un rapporto stechio¬metric° Na+:PO4- di 3:1 mentre NaPi-lIc opera secon¬do un rapporto stechiometrico Na+:PO4- di 2:1. L'espressione cellulare di NaPi-Ila e NaPi-lIc è stretta¬mente regolata, cosi da adaitare il riassorbimento rena¬le di fosfati alle esigenze dell'organismo (Tab. II).
Dall'equilibrio dinamico tra riassorbimento attivo dei fosfati a livello tubulare renale, assorbimento attivo e passivo a livello digiunale e tessuto osseo dipende ('omeostasi dei fosfati (Fig. 1). Secondo lo schema "classico", la regolazione dell'omeostasi dei fosfati awiene attraverso l'interazione tra paratormone e
Fig. 1 - Omeostasi dei fosfati.
sistema della vitamina D, due ormoni in grado di rego¬lare rispettivamente il riassorbimento renale e l'assorbimento intestinale di fosfati (1). Studi condotti su rari disturbi dell'omeostasi dei fosfati, in primis l'osteomalacia oncogenica e le forme di rachitismo ipofosforemico a utosom ico dom ina nte (OMIM 193100) e X-linked (OMIM 307800), hanno permes¬so di evidenziare il ruolo svolto nella regolazione del¬l'omeostasi dei fosfati da parte di specifici fattori, indi¬cati nel complesso come fosfatonine, termine introdotto per la prima volta nel 1994 da Econs e Drezner (8). Questi disordini dell'omeostasi dei fosfati sono clinica¬mente caratterizzati da ridotti livelli serici di fosfati (
Translation - Russian ФОСФАТОНИН: ПОСЛЕДНИЕ ДОСТИЖЕНИЯ И ВОЗМОЖНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ
G. Mossettil, D. Rendinal, G. De Filippo2, G. Zampal, P. Strazzullol
«Отдел клинической и экспериментальной медицины, университет„Федерико II“, Неаполь, Педиатрическая эндокринология, Национальная больница „G Раммо“, Беневенто
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: 1,25 (OH) 2D3, фосфато-нины, FGF23, фосфатный гомеостаз, SLC34.
Адрес авторов: Dr. Джузеппе Mossetti. Департамент клинической и экспериментальной медицины, университет «Федерико II» Via (ул.) Sergio Pansini, 580131, Неаполь
e-mail: giumosse@unina.it
Введение
Фосфор представляет собой элемент группы азота и составляет в среднем около 1% от веса тела взрослого человека (1). Приблизительно 80% фосфора, присутствующего в организме, находится в минеральной части костной ткани в виде гидроксиапатита кристаллина (Ca10(PO4)6(ОН)2), 9% в скелетных мышцах, 10,9% в различных висцеральных тканях и 0,1% во внеклеточной среде (2, 3). Во внутриклеточной среде фосфор присутствует в концентрации 1-2 ммоль/л, как внутри многочисленных органических соединений: таких как белки, углеводы и промежуточные метаболиты, липиды, молекулы с высокой энергией (АТФ, креатинфосфат) и нуклеиновые кислоты, так и в виде свободных анионов (H2PO4 и HPO4) (1-5). Эта смесь свободных анионов, как правило, называемая «фосфаты», присутствует в плазме взрослого человека в состоянии равновесия с внутриклеточной средой в концентрации 0,75 – 1,45 ммоля/л. 90% фосфатов находится в плазме крови в ионизированном состоянии или связано с кальцием, магнием и натрием и фильтруется на уровне клубочков. Только 10-12% фосфатов плазмы связывается с белком и не фильтруется в клубочках (1). Уровень фосфатов в плазме обычно колеблется в пределах до 50% в течение дня, в зависимости от количества принимаемой пищи и циркадного ритма, который определяет спад между 7 и 10 утром (1,3). Фосфаты широко доступны в продуктах питания, и их среднее диетическое потребление составляет 800-900 мг/сут в промышленно развитых странах (5). Поглощение фосфатов происходит в тонкой кишке, в частности – в тощей кишке – с помощью двух механизмов: пассивного, натрий-независимого, парацеллюлярного и насыщаемого, и активного, не насыщаемого и натрий-зависимого. (1, 5). Парацеллюлярное пассивное поглощение отвечает за поглощение приблизительно 70% от всего содержания фосфата в рационе и зависит от концентрации фосфатов в просвете кишечника, а также происходит в отсутствии витамина D. (1, 5). Механизм активного транспорта может дополнительно увеличить скорость поглощения фосфатов до 85-90% из пищи через зависимый механизм с 1,25(OH)2D3. (1, 5).
Фосфатонин и гомеостаз фосфата
Учитывая, что кишечное поглощение фосфата является очень эффективным, контроль фосфатных уровней сыворотки достигается главным образом на уровне проксимальных каналец (6, 7). Фильтруемая нагрузка фосфатов составляет приблизительно 4-6 г / день. Фракция экскреции фосфатов обычно колеблется от 10 до 15% (6, 7). Схематическое представление метаболизма фосфатов и факторов влияния на поглощение кишечной и почечной экскреции фосфатов показано соответственно на рис.1 и в Таблице I.
Активный транспорт через апикальную мембрану тощих и трубчатых клеток регулируется экспрессией и биологической активностью трех специфических котрансляторов натриезависимой мембраны, всех членов семейства SLC 34 (Solute Carriers – группа переносчиков мембранных транспортеров SoLute Carrier (SLC) включает более 300 членов, организованных в 47 семейств). (6, 7). Натрий-фосфатные котранспортерные белки NAPI-2а (SLC34A1) и NAPI-2c (SLC34A3) экспрессируются в апикальной мембране почечных проксимальных канальцев клеток, в то время как NAPI-IIb (SLC34A2) экспрессируется в апикальной мембране клеток тощей кишки. В обоих эпителиях имеется конвейер фосфатов, выраженный на уровне еще не идентифицированной клетки базальной мембраны. NAPI-Ila предпочтительно транспортирует двухвалентные катионы фосфатов со стехиометрическим соотношением Na +: PO4- как 3: 1, в то время как NAPI-2C работает в соответствии со стехиометрическим соотношением Na +: PO4- как 2: 1. Клеточная экспрессия NAPI-Ila И NAPI-2с строго регламентирована, чтобы адаптировать почечную реабсорбцию фосфатов в соответствии с потребностями организма (Таблица II).
Динамическое равновесие между активной реабсорбцией фосфатов на уровне почечных канальцев и активной и пассивной абсорбцией на уровне тощей кишки и костной ткани зависит от гомеостаза фосфата. (рис.1). Согласно схеме, «классический» гомеостаз фосфатов происходит через взаимодействие между ПТГ и системой витамина D – двумя гормонами, способными регулировать соответственно почечную реабсорбцию и кишечную абсорбцию фосфата (1). Изучение редких нарушений гомеостаза фосфата, прежде всего онкогенной остеомаляции и форм рахитизма: аутосомно-доминантной гипофосфатемической (MIM 193100) и Х-сцепленной (MIM 307800), выявило роль, которую играют в гомеостазе фосфата специфические факторы, обозначенные в целом как фосфатонин – термин, который в 1994 впервые году ввели Econs и Drezner. (8). Эти расстройства гомеостаза фосфатов клинически характеризуются пониженным уровнем фосфата в сыворотке (
English to Russian: Глутатион General field: Medical Detailed field: Biology (-tech,-chem,micro-)
Source text - English ROLE OF GLUTATHIONE IN CLINICAL PRACTICE
International Literature Review
Medical International Review
Direttore Responsabile: Antonio Guastella
Anno XIX n. 1/2015 gennaio
Reg. del Trib. di Roma n. 488
Periodicità mensile
2015 MEDIPRINT S.r.l. a socio unico • Cod. 119/14 Via Cossignano, 26-28 - 00138 Roma tel. 06.8845351-2 - fax 06.8845354 mediprint@mediprintjt • vww.mediprint.it
Tutti i diritti sono risetvati,
Nessuna parte può essere riprodotta in alcun modo (comprese fotocopie), senza il permesso scritto dell'editore
stampa: CSC Grafica srl Via A. Meucci, 28 - 00012 Guidonia (RM) Finito di stampare nel mese di aprile 2015
Summary
Glutathione: general aspects 4
Glutathione and liver diseases 8
Glutathione in oncology 13
Role of GSH in human diseases: future perspectives 18
Glutathione: general aspects
Glutathione (y-glutamyl-cysteinyl-glycine - GSH) is a physiological peptide, composed of glutamic acid, cysteine, and glycine, ubiquitous in eukaryotic cells where it represents the largest reservoir of non-protein thiol groups, reaching concentrations ranging from 0.5 to 10 mM (1 ,2).
Glutathione is considered an essential component for cellular homeostasis, directly or indirectly intervening in several biolo ical processes, such as the synthesis of proteins and nucleic acids and the transport of amino acids, and maintaining enzymes in their active form and the integrity of cellular membranes (2,3).
It is the most important low molecular weight antioxidant synthetized in cells through two adenosine triphosphate (ATP)-dependent steps.
In the first step, Y-glutamylcysteine is synthesized from L-glutamate and cysteine via the enzyme Y-glutamylcysteine-synthetase. This reaction is the rate-limiting step in glutathione synthesis.
In the second step, glycine is added to the C-terminal of y-glutamylcysteine via the enzyme glutathione synthetase (Fig. 1) (4).
The sulphydryl group (SH) of cysteine serves as a proton donor and is responsible for the biological activity of glutathione, being involved in reduction and conjugation reactions that are usually considered the most important functions of GSH. These reac-
Figure 1. What IS glutathione (GSH)' the most powerful antioxidant and de toxicant by Forman H.J. 2009; mod
OH
reduced glutathione
tions provide the means for removal of peroxides and many xenobiotic compounds (4).
Glutathione exists in both reduced (GSH) and oxidized (GSSG states (5). in the reduced state, the thiol group of cysteine is able to donate a reducing equivalent (H++ e) to other unstable molecules, such as reactive oxygen species (ROS). In donating an electron, glutathione itself becomes reactive, but readily reacts with another reactive glutathione to form glutathione disulfide (GSSG).
GSH can be then regenerated from GSSG by the enzyme glutathione reductase (GSR).
In healthy cells and tissue, more than 90% of the total gl tathione pool is in the reduced form and less than 10% exists in the disulfide form (5).
In response to an increased oxidative burden, glutathione becomes oxidized to GSSG which can be reduced back to GSH, at the expense of oxidation of NADPH, which is regenerated via the pentose phosphate pathway. In the cytosol, the ratio of reduced GSH to oxidized is around 100:1. The extent of oxidation of GSH is often used as a measure of the "oxidative stress". The reduced form intervenes in detoxification processes by both a non-enzymatic and an enzymatic way (2).
In the first case, GSH acts as a direct antioxidant in a transfer reaction of hydrogen ions from free sulfhydryl group to radicalic molecules which are therefore inactivated (Fig. 2) (2). In the second case, GSH is a component of an enzymatic system, where GSH peroxidases (GSH-Px) catalyze H20z and other peroxides reduction by oxidizing GSH to
Figure 2. Glutathione: physiological role (by: finer R 2000' mod). Non-enzymatic detoxication
Riboflavin (FAD)
Reduced glutathione (2 GSH)
NADP
Glutathione reductase
Oxidized glutathione
Figure 3 Glutathione• physiological role (by: Exner R 200th mod ).
Enzymatic detoxication
Reduced glutathione (2 GSH)
NADP
Glutathione reductase Glutathione peroxidase
Riboflavin (FAD) Selenium
NADPH•H
(GSSG)
Oxidized glutathione
GSSG, while GSSG reductase reduces GSSG, thus regenerating GSH (Fig. 3) (2).
For GSH to perform its intracellular action, the glutathioneS-transferase (G-ST) enzymatic system is important, that catalyzes the conjugation of GSH with many endogenous and exogenous substrates. G-STs are especially present in hepatocytes, erythrocytes and intestinal cells; where they catalyze the conjugation of GSH with endogenous and exogenous substrates, such as lipid peroxidation products and free radicals.
Despite its exclusive synthesis in the cytosol, GSH is distributed in intracellular organelles, including endoplasmic reticulum (ER), nucleus and mitochondria.
In the nucleus, GSH maintains critical protein sulphydryls necessary for DNA repair and expression (6) and plays a contributory role in DNA synthesis (6).
Intracellularly, GSH is predominantly found in its reduced form, except in the ER, where it exists mainly in the oxidized form, GSSG being the main source of oxidizing equivalents to provide the adequate environment for disulfide bond formation and proper folding of nascent proteins (6). In mitochondria, GSH is mainly found in reduced form and represents a minor fraction of the total GSH pool (10-15%) (6). Considering the volume of the mitochondrial matrix, the concentration of mitochondrial GSH (mGSH) is similar to
example of subcellular organelles whose function is closely linked to maintenance of redox balance.
general aspects
The mitochondria are, in fact, the primary intracellular site of oxygen consumption and the major source of ROS, most of them originating from the mitochondrial respiratory chain. Associated with this constant flow of ROS generation, mitochondria are a target for the damaging effects of oxygen radicals (6). Partial reduction reactions occur in mitochondria even under physiofogical conditions, causing release of superoxide anion (02 ) and hydrogen peroxide.
In addition to the ROS generated under physiological settings, toxic or pathological conditions that lead to an impairment of mitochondrial function can increase the release of ROS. Therefore, although mitochondria are exposed to the constant generation of oxidant species, the organelle remains functional due to the existence of an antioxidant defense system, of which mGSH is a critical component, aimed to prevent or repair oxidative damage generated during normal aerobic metaboltsm (6).
During oxidative stress, highly reactive intermediates (free radicals) are formed, such as hydrogen peroxides, superoxides and reactive nitrogen species (RNS) that promote the production of oxygen radicals, finally leading to cellular membrane damage (Tab. l).
Free radicals are small, diffusible molecules that differ from most biological molecules in that they have an unpaired electron. They tend to be highly reactive and can participate in chain reactions in which a single free radical initiation event can be propagated to damage multiple molecules (Figg. 4,5) (7).
Maintaining the intracellular homeostasis of the glutathione system provides the right balance between synthesis, degradation, oxidation-reduction and conjugation with various electrophilic substrates and an adequate transport speed inside and outside
Table l. Oxidants and antioxidants.
HO hydrogen peroxide NOZ nitrite
NO nitrogen ox de
The most important antioxidant
GSH -- glutathione
Glutathione: general aspects
Figure 4. How free radicals are formed
Figure 5. Free radicals activity.
Once formed, they react with other molecules, damaging the main constituents of cell:
the cells of the amino acid precursors. This balance is altered when tissues are exposed to drugs (such as paracetamol, chemotherapics), alcohol, ionizing radiation and other events that lead to a reduction in glutathione concentrations; the consequent depletion of GSH harms cells defense ability, resulting in cell damage and even death (Tab. Il) (7).
The exogenous administration of GSH can compensate for this loss, allowing the protective detoxification mechanisms to be restored. Glutathione is not transported as such tn cells and the way In which exogenous GSH is capable of increasing the intracel ular concentrations of the endogenous peptde is therefore ts ydrolysis by Y-glutamyl transpeptidase to
Table ll. Glutathione: depletion factors.
can
Many factors reduce intracellular glutathione:
• drugs, in particular chemotherapeutic antineoplastic, paracetamol, anti-retroviral etc;
• alcohol;
• various chemical substances; ' malnutrition;
• several "chronic" diseases (NAFLD, NASH, CF, COPD etc ).
aminoacidic precursors, which are immediately transport( into cells, where they serve as substrate for the new synth sis of GSH.
Consequently, the exogenous administration of GSH increas tissue levels of GSH, providing the building blocks for an "ex-n vo" synthesis.
Glutathione: human diseases
Reduced GSH levels occur in many chronic and infectious d eases where oxidat ve injury plays a crucial role and in less COI mon clinical circumstances as hemolytic anemia, aminoacidur schizophrenia, where GSH depletion is secondary to reduc production due to polymorphisms with reduced expression GSH synthetic enzymes.
GSH deficiency is commonly associated with aging, d betes, cystic fibrosis, endotoxemia, cholestatic inju chronic obstructive pulmonary disease, alcohol and non cohol induced liver diseases (steatosis and steatohepatiti viral hepatitis.
Even mild changes in GSH without increased ROS or decreas GSH/GSSG can influence redox sensitive protein thiols a cause more marked depletion of GSH, especially in mitochc dria. Depending on the extent of mitochondrial damage, NFinhibition and JNK activation, hepatocytes may either be sen tized to cell-death stimuli (i.e. TNF-a) or undergo different moc of cell death (i.e. apoptosis or necrosis) (7).
Apoptosis, or natural cell death, is characterized by a GSH-rr dated low inflammation process and tissue damage wt necrosis induce inflammatory response to repa;r tissue (
general aspects
Table Ill. Oxidative stress in oncologyc field and impact of different antioxidant agents on ROS and antioxidant enzymes in advanced cancer patients: assessment of blood levels of ROS and GPx activity in cancer patients at baseline and after antioxidant treatment with single agents (by: Mantovani G.
ROS
Number of patient Baseline p value Baseline After p value
Arm 1 6 445.2±99 8 347.3+98.3 0.051 6033.8±1040 9 8146.8±2741.1 0 082
Arm 2 5 330.8±83 4 257 8+46.2 0.018 6412.4±1340.7 9823.6±2363.9 0.005
Arm 3 7 440.6±87.0 396 3±68.0 0.007 6625.0±17972 9160.6±1277.6 0 006
Arm 4 6 434.8±64.4 382 4±57.7 0.050 6765 0±2288.7 8511 6±2295.6 0 052
Arm 5 4 401±63 4 34.3±56.0 0.047 9009 8+4689.2 1041.4±3034 2 0 340
Arm 1 • Alpha lipoic acid 200 mg/day orally. Arm 2: N-acetilcysteine 1800 mg/day i.v. or carbocysteine•lysine salt oral solution 2 7 g/day. Arm 3 Amifostine 375 mg day i.v
Arm 4 Reduced glutathione 600 mg/day i.v. Arm 5. Vitamin A 30,000 IU+Vitamin E 70 mg+Vitamin C 500 mg/day orally All treatments were administered during 10 days ontinuously Significance between values at baseline and after antioxidant treatment was calculated by paired Student's t•test Comparison of the relactlve effectiveness of the different antioxidant treatments: Arm 2 vs 1 : ROS p=O.615; GPx p=O.508, Arm 2 vs 3: ROS p=o.192; GPx=0048, Arm 2 vs 4' ROS 303; GPx p-0 153, Arm 2 vs 5, ROS
458; GPx 164 Arm 2.which showed the highest mean difference between baseline and after-treatment values, was selected as the reference arm
struction. By contrast, mGSH pathological depletion may favour cell necrosis, a pathological mechanism which can be stimulated by oxidative stress and involves cell swelling and the rupture of plasma membrane. The consequent release of cellular components elicits an inflammatory response mediated by innate immune cells, thus contributing to the evolution of pathological processes (7).
Also it is well known that cancer patients show a typical pattern of overt oxidative stress, in which the reduced antioxidant defence systems are insufficient to cope with the increased oxidant production, due to several factors, among which the altered energy metabolism, the non-specific chronic activation of the immune system, leading to proinflammatory cytokines overproduction, and the pro-oxidant activity of antineoplastic drugs play a major role.
Several studies have documented an increase of ROS blood levels, a decrease of GPx activity and an increase of proinflammatory cytokines in advanced cancer patients as compared to controls, that warranted to carry out therapeutic intervention such as the administration of antioxidant agents aimed at preventing and/or reducing oxidative stress in cancer patients. The study of M an to va ni e t al., examined the ability of different antioxidant agents (a-lipoic acid, carboxycysteine-lysine salt, GSH, amifostine and vitamins A+C+E), used alone or in combination, to reduce ROS levels, to increase GPx activity and to reduce serum levels of prooxidant cytokines 11--6 and TN Fa in patients with advanced cancer at different sites (8). When given alone, all antioxidants were able to significantly reduce ROS levels, but only carboxycysteine-lysine salt, GSH and amifostine were also able to significantly increase GPx activity (Tab. Ill) (8)
When given in combination, carboxycysteine-lysine salt+ a-lipoic acid, GSH+amifostine and GSH+a-lipoic acid significantly decreased ROS levels, while the combination a-lipoic acid + amifostine, carboxycysteine-lysine salt + amifostine, and GSH+amifostine were able to increase GPx activity. Moreover, the antioxidant treatment was able to reduce serum levels of 11--6 and TNFŒ.GSH and amifostine, given alone, were also able to significantly reduce IL-I p and TNFa levels, respectively.
Glutathione liver diseases
Liver diseases are current y the most important cause of morbidity and mortality particularly in chron c alcoholics due to the evolution to cirrhosis and hepatocellular carcinoma.
The excessive and prolonged intake of ethyl alcohol causes liver alterations, defined as "alcoholic fatty liver disease". They include steatosis (or fatty degeneration), reactive inflammation and cirrhosis, which can occur separately or co-exist and represent different stages of the disease process (9, 10).
Among the various factors responsible for alcohol-induced liver damage, a primary role is thought to be played by the intermediates of its oxidative metabolism.
Alcohol oxidation mainly occurs in the liver where cytoplasmic alcohol dehydrogenase (ADH) and microsomal ethanol oxidizing system (MEOS) oxidize alcohol to acetaldehyde, while cytoplasmic acetaldehyde dehydrogenase transforms acetaldehyde into acetic acid (Fig. 6) (1 1).
In chronic alcoholics it has been observed an increase of enzy-
Figure 6. Normal oxidation o/ alcohol.
ADH alcohol dehydrogenase AD acetaldehyde dehydrogenase MEO = Microsomal Ethanol Oxidat on System
matic ability to metabolize alcohol to acetaldehyde, especially because of the induction of MEOS, with accumulation of this highly reactive toxic intermediate in hepatocytes and consequent cell damage (Fig. 7) (12).
During alcohol oxidative metabolism, elevated amounts of free radicals are also produced that play an important role in the pathogenesis and evolution of liver diseases through interaction with DNA, proteins and membrane polyunsaturated fatty acids. Lipid peroxidation alters the lipid skeleton of membranes and other cellular structures, causing the release of other radicals, such as malondialdehyde, a marker of cell damage by free radicals.
an emiacetalic complex Furthermore, hepatocytes export GSH into plasma to maintain inter-organ GSH homeostasis.
In many forms of liver diseases, hepatic GSH pool is compromised through impairment of synthesis and transport and/or over consumption. Disruption of GSH homeostasis in the liver not only gives rise to ROS that oxidize proteins, DNA and lipids, but also alters multiple signals transduction and transcriptional pathways affecting intermediary metabolism, surVival and proliferation (7).
Figure 7. Hepatotoxicity from alcohol in chronic a/cholics.
Alcohol
Acetaldehyde
Hepatocyte damaging effects
Free radicals
Microsomal Ethanol
Oxidation System
Experimental studies have shown that acute and chronic administration of ethyl alcohol produces a significant reduction not only in the hepatic levels of GSH (13-15), but also in erythrocytes, brain, heart and kidney, with a marked increase in the levels of malondialdehyde, a marker of free radical-mediated cell damage (16-19).
It therefore appears justified to try to pharmacologically correct GSH depletion by means of GSH administration in patients With alcoholic liver disease.
The efficacy of GSH in the treatment of alcoholic liver disease has been demonstrated in many clinical studies which
acu
e liver IS the organ con aining the largest amoun s o which is critical for cellular functions and survival by: maintaining the redox state of the sulphydryl groups of cellular proteins quenching the endogenous oxidant species and counteracting exogenous oxidative stress modulating the signaling cascades and the susceptibility of hepatocytes to different cell death stimuli inactivating acetaldehyde, forming
have also shown the excellent tolerability of this substance. In these studies, GSH has been administered by i.v. or i.m. at doses up to 2.4 g/day.
Patients were usually chronic alcoholics, with pure ethanol consumption above 70 g/day and laboratory signs of cellular destruction and biliary stasis, with a variable histologic pattern: some patients did not show echographic liver changes, others showed steatosis, sclerosis with steatosis or cirrhosis.
In the majority of the studies, the patients had to abstain from alcohol intake for at least one week prior to the study and for the entire duration of it. In other studies, the hepato-protective effect of GSH was evaluated in patients who did not interrupt alcohol consumption (20-22).
GSH showed a beneficial effect on indices of liver impairment, also after short term administration (15-30 days): nitrogen balance became positive (Fig. 8) (23), ALT, AST and 'I-GT, markers of cell lysis, and symptoms were significantly improved (Figg. 911) (20,24-31), erythrocyte GSH levels increased and urinary excretion of glucaric acid became normal (29)
In none of these studies, patients experienced adverse effects. Treatment of chronic alcoholics without cirrhosis, who continued alcohol intake during the study, with GSH 1.8 g/day for 60 days, determined a significant decrease in transaminases and in the ratios lgA/transferrine and Y-GT/5'-NT, mainly related to a decrease in Y-GT (31).
Figure 8. Glutathione• therapeutic role (by Ghinelli F. 1992; mod).
Hepatotoxicity from ethyl alcohol and GSH: results
and liver diseases
On the contrary, normally, in alcoholics the first ratio increases because of immunologic mechanism triggered by the re lease of antigenic material from damaged hepatocytes. The ratio Y-GT/5'-NT Increases as a consequence of I-GT elevation, which is linked to the progress of liver disease and is particularly marked in cirrhosis development.
Also clinically significant were the reduction of erythrocyte mean volume (MCV) and of biliary acids at 30 and 60 days after treatment with GSH (30,31).
Figure 9. Glutathione: therapeutic role (by: Massa P. 1993; mod.)
Hepatotoxicity from ethyl alcohol and GSH. results
70
60
50
-a 40
< 30
20
10
0
Basal 2nd week 8th week 12th week
GSH Placebo
Figure 10. Glutathione: therapeutic role (by: Massa P 1993; mod.)
Hepatotoxicity from ethyl alcohol and GSH• results
liver diseases
Figure 11 Glutathione: therapeutic role (by: Quaranta S 1990; mod.)
Statistically significant reductions
100
14 36 100
39 100
28
120
100
80
60
40
20
Nausea Vomiting Anorexia
Basal GSH
Of particular relevance was the observation that the liver biopsy performed before and after treatment with GSH in five subjects who continued alcohol consumption during the study, showed a clear cut regression of steatosis (31).
In conclusion, ali clinical studies carried out in patients with chronic alcoholic liver disease have indicated an important protective effect of GSH on liver function tests and on reversible liver lesions correlated to alcohol intake, with clinically and statistically significant improvement in the indeces of cell function impairment, accompanied by a rapid restoration of endogenous GSH stores.
Non-alcoholic fatty acid disease and non-alcoholic steatohepatitis
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) have become an emerging problem in General Medicine, often discovered by chance in ultrasound examinations performed for other purposes or after the discovery of hypertransaminasemia (Fig. 12).
These entities are considered the hepatic manifestations of the insulin resistance syndrome and represent the spectra of fatty liver disease associated with it. All features of metabolic syndrome are associated w th NAFLD/NASH including obesity, type 2 diabetes,
arterial hypertension, and hyperlipidemia in the form of elevated triglyceride levels. NAFLD/NASH can progress to liver cirrhosis and has been reported as a cause of hepatocellular carcinoma (32).
Fatty liver, the earliest and most prevalent stage of NAFLD, is thought to sensitize the liver to additional necrotnflammatory nsuits, thus promoting disease progression to steatohepatitis and cirrhosis. A number of factors point to the multifactorial nature of this disease, including derangement in metabolic parameters, endotoxin-induced cytokine release and oxidative stress. The metabolic parameters include mitochondrial dysfunction, aminoacid imbalance, hyperglycemia and imbalances in antiketogenic and ketogenic hormones in portal blood.
Oxidative stress, in particular, has been implicated in the pathogenesis of NAFLD (33). Under normal conditions, hepatic aerobic metabolism involves a steady state production of pro-oxidants such as ROS and RNS, which are balanced by a similar rate of their consumption by antioxidants. Imbalance in the prooxidant/antioxidant equilibrium in favor of pro-oxidants constitutes the oxidative stress phenomenon, a condition that may induce a number of pathological events in the liver.
ROS and RNS may, in fact, directly attack essential biomotecules with loss of biological functions and cell viability. They may also indirectly activate redox sensitive nuclear transcription factors such as Nuclear Factor kB (NF-kB) or Activator
BICU
Protein-I (AP-I), thus triggering the production of cytotoxic, proinflammatory and/or fibrogenic mediators by Kupffer cells and other non-parenchymal cells.
Several lines of evidence suggest that chronic oxidative stress may be important in the progression of NAFLD. NAFLD was as iated with an increase in serological parameters of oxidative stress. The disorder was detected in more than 90% of patients
Figure 13. Total antioxidant capacity ofplasma in control subjects and in patients with non-alcoholic fatty liver disease with different degrees of liver injuty measured as the FRAP (by: Videla L.A. 2004; mod).
and liver diseases
and evidenced by significant enhancement in lipid peroxidation markers, such as malondialdehyde (92%) and reduction in the antioxidant capacity of plasma, in comparison with values in healthy subjects or in patients with mild steatosis (34). According to the severity of the morphological alterations, NAFLD was found to involve major changes in parameters related to oxidative stress in liver and plasma samples (33). NAFLD patients with steatosis exhibited a substantial pro-oxidant condition in the liver, as evidenced by the higher content of protein carbonyls, GS de letion and consequent enhancement in the protein oxidation/GSH content ratio, when compared With healthy subjects. This pro-oxidant condition was accompanied with a significant decrease in hepatic superoxide dismutase (SOD) activity, changes involving an overall derangement in the antioxidant status of the liver, with the consequent diminution in the antioxidant capacity of plasma, as measured by its ferric reducing ability (FRAP) (Fig. 13) (33).
Progression of steatosis to steatohepatitis involved a further decrease in the antioxidant capacity of the liver, as evidenced by the Sign ficant decrease in the activity of catalase (CAT), in addition to SOD, the two major enzymes affording antioxidant protection (Fig. 14) (33).
These changes were accompanied by an increased cytochrome
Figure 14. Specific activity of SOD A) CAT (B) in the liver of control subjects and in patients with non-alcoholic fatty liver disease with different degrees of liver inj110' (by: Videla L.A. 2004; mod).
A. Superoxide dismutase B. Catalase
a Control b. Steatosis c.Steatohepatits a Control b Steatos•s c. Steatohepaäis
liver diseases
Figure 15. Microsomal CYP 2E1 content (A), total CYP content (B) and CYP 2E1/total CYP content ratio (C) in the liver of control subjects and in patieots with non-alcoholic fatty liver disease with different degrees of liver injury, Values represent mean ± SEM for 6-10 subjects per group (by: Vide la L.A. 2004* mod).
A. CYP 2E1 content B Total CYP content C. CYP 2E1/total CYP ratio
a Contol b Steatosjs c. Steatohepatitis a. Control b Steatosis c Steatohepatibs a. Control b. Steatosis c. Steatohepatitis
P450 isoform CYP2E1 activity, which involves a high production of free radicals and reactive intermediates, thus rendering the liver more susceptible to oxidative stress (Fig. 15) (33).
Conclusions
Changes in the redox balance of the liver include the development of a substantial pro-oxidant condition at the early stage of steatosis, with a derangement in some major hepatic enzymic antioxidant mechanisms, induction of CYP2E1 with pro-oxidant behavior and systemic reduction in the antioxidant capability of plasma at the latter stages of steatohepatitis.
These data suggest that nutritional and therapeutic support with antioxidants might be useful in preventing oxidative damage and/or progression of NAFLD.
Glutathione in oncology
Chemotherapeutic agents and endogenous GSH
Anticancer drugs have a narrow therapeutic index and an important toxicity, mainly due to the lack of discrimination between normal and cancer cells, that prevents the possibility to reach adequate therapeutic doses (35).
Several observations suggest that GSH may protect against the toxic effects of anticancer agents. In fact, chemotherapeutics reduce tissue and cellular levels of endogenous GSH (36-41), thus increasing tumor-induced oxidative stress. On the contrary, cancer cells resistant to antineoplastic drugs contain high levels of the peptide (42).
These data suggest that toxicity of cisplatin and other anticancer drugs is at least in part mediated through an interference with the endogenous glutathione system.
GSH in the treatment of cisplatin toxicity
Cisplatin is an alkylating agent, recognized as one of the most active anticancer agent, in mono- and in poly-chemotherapy, for the treatment of several types of solid tumors (43).
Its clinical efficacy is attributed to the formation of highly reactive electrophilic intermediates capable of forming covalent bonds with target nucleophilic endogenous molecules, containing -SH groups, such as guanine residues in nucleic acids (44,45).
However, cisplatin and related compounds are known to be toxic to the nervous system and exhibit preferential uptake in the dorsal root ganglia, resulting in a dose-related larger fiber neuropathy, manifesting itself as peripheral neuropathy (46) Cisplatin and related compounds are also highly toxic for the kidney, where they reduce glomerular filtration rate and induce tubular damage (47). They can also cause myelosuppression and ototoxicity.
Since cisplatin toxicity may be attributed to the binding of its intermediates to thioljc groups of membrane proteins, GSH might compete with these proteins for the binding to cisp atln, thus modulating its toxicity, both at peripheral nervous system and renal level (48)
M¶ICU
Extracellular GSH is not able to cross the cell membrane and it is not taken up by most of the cells, except in tissues with high expression, on cell membrane surface, of the y-glutamyl transpeptidase which hydrolyses GSH into its aminoacidic components which are therefore able to shift into cells. The most common tumor histotypes express very low levels of this enzyme and this explains both the selectivity of the cytoprotective action of GSH on normal tissues and the lack of interference with intracellular activity of cisplatin on tumor cells (49)
Interestingly, a significant association of low colonic GSH/GSHS-transferase (GST) activity levels and high clinical risk for the development of colorectal cancer has been observed. Glutathione levels and GST enzyme activity in the normal colon mucosa was significantly lower in patients with cancer or familial adenomatous polyposis compared with the adenoma patients or healthy controls (p90%), leading to discontinuation of the therapy.
On the contrary, the concomitant administration of GSH allowed a significant reduction of neurotoxicity, as compared to the placebo group, without impairing neither the platinumDNA adduct formation, nor the pharmacokinetic of oxaliplatin (65,66).
From these studies, it can be concluded that the association of GSH to standard chemotherapies allows a greater number of treatment cycles with adequate dosage, without modifying the effectiveness of the therapy and without additional toxicity, thus resulting in a better management of chemotherapy and a better quality of patient's life (Fig. 24) and prophylaxis of neuropath
rmcu
Role of GSH in human diseases: future perspectives
The key role of endogenous GSH in the protection of cells from oxidative damage, in the maintenance of cellular homeostasis and in the defensive mechanisms against xenobiotics, suggest that when an important involvement of GSH is requested for detoxification reactions, depletion of this endogenous tripeptide may occur, with deterioration of the antioxidant defenses.
Type Il diabetes mellitus, chronic hepatitis viral infections respiratory distress syndrome, and Parkinson disease, are among the different human diseases associated to significant reductions of endogenous GSH levels.
Diabetes and glucose tolerance
Type 2 diabetes mellitus (DM) is known to be associated with an increased risk of all cause and cardiovascular mortality.
There is considerable evidence that hyperglycemia results in generation of ROS, ultimately leading to increased oxidative stress in a variety of tissues, that plays a pivotal role in the development of both microvascular and macrovascutar diabetes complications.
Table VI. Oxidative stress In diabetes: levels of malondialdehyde (MDA), GSH GSH-peroxidase and homocysteine In control subjects and patients with type 2 dabetes mellitus, normoalbuminuna (Mic-) and microalbuminuria (MIC+) (by: Ozdemir G. 2005' mod),
Control mean-ESO (median) Mic (-) mean-±SD (median) Mic meantSD
0 13±0 02 (0
MDA (umol/L) 0.07±0.02 (0.07) 0.09±0.01
GSH (mmot/L RBC) 2.1±0.49 (2.1) 0.99±0.26 (0 0.64±0 14 (0
GPx (Mt-Jimol Hb) 3.11±2.49 (2.17) 0.79±0.29 0.68±0 08
Homocysteine (umol/L) 9.5±1.9 (9.8) 9.8±4.8 (9.2) 12.0±4.6 (10.7)'
(+) (median)
RBC=red blood cell; SD—standard deviation. Statistically significant differences. Control subjects and normoalmuminuric patients: •p
Translation - Russian РОЛЬ ГЛУТАТИОНА
В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Международный литературный обзор
Medical International Review
Direttore Responsabile: Antonio Guastella
Anno XIX n. 1/2015 gennaio
Reg. del Trib. di Roma n. 488
Periodicità mensile
2015 MEDIPRINT S.r.l. a socio unico • Cod. 119/14 Via Cossignano, 26-28 - 00138 Roma tel. 06.8845351-2 - fax 06.8845354 mediprint@mediprintjt • vww.mediprint.it
Tutti i diritti sono risetvati,
Nessuna parte può essere riprodotta in alcun modo (comprese fotocopie), senza il permesso scritto dell'editore
stampa: CSC Grafica srl Via A. Meucci, 28 - 00012 Guidonia (RM) Finito di stampare nel mese di aprile 2015
Medical International Review. Ответственный директор: Antonio Guastella
Дата выхода: №1, 2015 г., январь. Reg. Trib. Roma, н. 488 8 / 8/1997
Выходит ежемесячно.
2015 MEDIPR1NT SRL Cod 119/14 Via Cossignano, 26,28 – 00138, Рим. Тел.: 06.8845351-2, факс 06.8845354
mediprint @ mediprintit • www.metliprinlit. Все права зарегистрированы.
Ни одна часть не может быть копирована любым способом (в том числе фотокопированием) без разрешения редакции.
Отпечатано в CSC Graphic SrlVia А. Meucci, 28 - 00012 Guidonia (RM) www.metliprinlit
Напечатано в апреле месяце 2015 года.
Содержание
Глутатион: общие аспекты 4
Глутатион и заболевания печени 8
Глутатион в онкологии 13
Роль глутатиона (GSH) в болезнях человека: планы на будущее 18
Глутатион: общие аспекты
Глутатион (у-глутамилцистеинилглицин – GSH) является физиологическим пептидом, состоящим из глутаминовой кислоты, цистеина и глицина. Он присутствует в эукариотических клетках и представляет собой самый большой запас небелковых тиоловых групп, достигающий концентрации от 0,5 до 10 мМ (1,2).
Глутатион считается важным компонентом клеточного гомеостаза, прямо или косвенно участвующим в различных биологических процессах, таких как синтез белков и нуклеиновых кислот и перенос аминокислот, а также он поддерживает ферменты в активной форме и сохраняет целостность клеточных мембран (2,3).
Это самый важный низкомолекулярный антиоксидант, синтезируемый в клетках в две стадии аденозинтрифосфата (АТФ).
На первой стадии у-глутамилцистеин синтезируют из L-глютамата и цистеина при участии фермента у-глутамилцистеин-синтетазы. Данная реакция является лимитирующей в синтезе глутатиона.
На второй стадии фермент глутатионсинтетаза присоединяет остаток глицина к С-концевой группе γ-глутамилцистеина. (рис. 1) (4).
Сульфидрильная группа (SH) цистеина служит донором протонов и ответственна за биологическую активность глутатиона, участвуя в реакциях восстановления и конъюгации, которые обычно считаются наиболее важными функциями GSH (ГЦГ). Эти реакции способствуют удалению пероксидов и многих соединений ксенобиотиков (4).
Глутатион существует как в восстановленном (ГЦГ – GSH), так и в окисленном (ГЦЦГ – GSSG) состоянии (5). В восстановленном состоянии тиольная группа цистеина способна отдать восстановительный эквивалент (H ++ e) другим неустойчивым молекулам, таким как реактивные формы кислорода (РФК, ROS). Потеряв электрон, глутатион сам становится реакционноспособным, начиная реагировать с другим реактивным глутатионом с образованием глутатион дисульфида (GSSG).
Глутатион (GSH) может быть затем регенерирован из GSSG ферментом глутатионредуктазой (GSR).
В здоровых клетках и тканях более 90% общего резерва глутатиона находится в восстановленной форме и менее 10% существует в дисульфидной форме (5).
В ответ на повышенную окислительную нагрузку глутатион окисляется до GSSG, который может быть восстановлен до GSH за счет окисления никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ, NADPH) благодаря тому, что NADPH восстанавливается способом пентозофосфатного пути. В цитозоле соотношение восстановленного GSH к окисленному составляет около 100: 1. Степень окисления GSH часто используется как мера «окислительного стресса».
Восстановленная форма затрудняет процессы детоксикации как неферментативным, так и ферментативным путем (2).
В первом случае глутатион (GSH) действует как прямой антиоксидант в трансферической реакции ионов водорода из свободной сульфгидрильной группы в радикальные молекулы, которые в итоге инактивируются (рис. 2) (2). Во втором случае GSH является компонентом энзиматической системы, где GSH-пероксидазы (GSH-Px) катализируют H2O2 и другие восстановленные пероксиды окислением GSH до GSSG, тогда как редуктаза GSSG уменьшает GSSG, тем самым восстанавливая GSH. (рис. 3) (2).
Рис. 1. Глутатион – самый сильный антиоксидант и детоксикант
Рис. 3. Физиологическая роль глутатиона. Ферментативная детоксикация
Для того, чтобы глутатион (GSH) смог осуществлять внутриклеточные действия, важна ферментативная система глутатион-S-трансферазы (G-ST), которая катализирует конъюгацию GSH со многими эндогенными и экзогенными субстратами. Системы G-ST в наибольшем количестве присутствуют в гепатоцитах, эритроцитах и кишечных клетках, где они катализируют конъюгацию GSH с эндогенными и экзогенными субстратами, такими как продукты перекисного окисления липидов и свободные радикалы.
Несмотря на свой исключительный синтез в цитозоле, глутатион расщепляется во внутриклеточных органеллах, включая эндоплазматический ретикулум (ER), ядро и митохондрии.
Глютамин поддерживает в ядре дефицитные белковые сульфгидрилы, необходимые для восстановления ДНК (6) и играет важную роль в синтезе и экспрессии ДНК (6).
Внутриклеточно GSH преимущественно находится в восстановленной форме, за исключением ER, где он существует главным образом в окисленной форме. GSSG является основным источником окислительных эквивалентов, обеспечивая адекватную среду для образования дисульфидной связи и правильного формирования образующихся белков (6). В митохондриях GSH главным образом находится в восстановленной форме и представляет незначительную долю общего резерва GSH (10-15%) (6). Учитывая объем митохондриального матрикса, концентрация митохондриального GSH (mGSH) аналогична концентрации цитозоля (10-14 мМ) (6). Митохондрии являются прекрасным примером субклеточных органелл, функция которых тесно связана с поддержанием окислительно-восстановительного баланса.
Митохондрии, по сути, являются первичным внутриклеточным участком потребления кислорода и основным источником ROS (РФК), большинство из которых образуется в митохондриальной дыхательной цепи. Связанные с этим постоянным потоком генерации ROS, митохондрии являются мишенью для разрушительных эффектов кислородных радикалов (6). В митохондриях даже в физиологических условиях происходят побочные реакции восстановления, вызывающие выделение супероксидного аниона (0²) и перекиси водорода.
В дополнение к ROS, генерируемому в физиологических условиях, токсические или патологические состояния, приводящие к нарушению функции митохондриальной функции, могут увеличить выделение АФК. Поэтому, несмотря на то, что митохондрии подвергаются влиянию со стороны различных оксидантов, органелла остается функциональной благодаря существованию антиоксидантной защитной системы, из которых mGSH является важнейшим компонентом, направленным на предотвращение или восстановление окислительного повреждения, вызванного нормальным аэробным обменом (6).
Во время окислительного процесса образуются высокореактивные промежуточные продукты (свободные радикалы), такие как перекиси водорода, супероксиды и реактивные виды азота (RNS), которые способствуют образованию кислородных радикалов, что в конечном итоге приводит к повреждению клеточной мембраны (таб.1).
Таб.1 . Оксиданты и антиоксиданты.
Важнейшие оксиданты:
ROS (реактивные формы
кислорода) RNS (реактивные формы азота)
O ² супероксид ONO пероксинитрит
OH гидроксил-радикал ONOOH Пероксиновая кислота
HO перекись водорода NO² нитриты
NO nitrogen ox de
Самый важный антиоксидант
GSH -- глутатион
Свободные радикалы представляют собой небольшие диффундирующие молекулы, которые отличаются от большинства биологических молекул тем, что имеют неспаренный электрон. Они, как правило, обладают высокой реакционной способностью и могут участвовать в цепных реакциях, в которых единичный эпизод возникновения свободного радикала может вызвать повреждение множества молекул (рис.4, 5) (7).
Рис. 4. Образование радикалов.
Рис.5 Активность свободных радикалов.
Образовавшись, они взаимодействуют с другими молекулами, разрушая основные составляющие клетки:
Таб. 2. Глутатион: причины снижения.
Факторы, снижающие концентрацию внутриклеточного глутатиона:
• лекарства, в частности химиотерапевтические противоопухолевые средства, парацетамол. Антиретровирусные препараты и т.д.: алкоголь;
Различные химикаты;
недоедание;
Некоторые «хронические» заболевания (NAFLD, NASH, CF, COPD и др.).
Поддержание внутриклеточного гомеостаза системы глутатиона обеспечивает правильный баланс между синтезом, деградацией, окислением-восстановлением и соединением с различными электрофильными клетками предшественников аминокислот. Этот баланс изменяется, когда ткани подвергаются воздействию лекарственных веществ (таких как парацетамол, химиотерапия), спирта, ионизирующего излучения и других событий, которые приводят к снижению концентрации глутатиона. Последующее истощение GSH наносит вред защитной способности клеток, приводя к повреждению клеток и даже к смерти (таб. II) (7).
Экзогенное введение GSH может компенсировать эту потерю, что позволит восстановить защитные механизмы детоксикации. Глутатион не транспортируется как таковой в клетках, и способом, которым экзогенный GSH способен увеличивать внутриклеточные концентрации эндогенного пептида, является гидролиз с помощью γ-глютамилтранспептидазы ГГТП до аминокислотных предшественников, которые немедленно переносятся в клетки, где они служат субстратом для нового синтезатора GSH.
Следовательно, экзогенное введение GSH увеличивает содержание GSH в тканях, обеспечивая строительные блоки для синтеза «с нуля».
Глутатион: болезни человека
Снижение уровня глутатиона происходит на фоне хронических и инфекционных заболеваний, когда окисление играет решающую роль, а также в менее выраженных клинических случаях, таких как гемолитическая анемия, шизофрения с аминокислотной недостаточностью, когда истощение GSH является вторичным по отношению к снижению производства вследствие полиморфизмов с пониженной выраженностью GSH-зависимых синтетических ферментов.
Дефицит GSH обычно ассоциируется со старением, диабетом, муковисцидозом, эндотоксемией, холестатическим раком, хронической обструктивной болезнью легких, алкогольными и безалкогольными жировыми заболеваниями печени (стеатоз и стеатогепатит), вирусными гепатитами.
Даже незначительные изменения GSH без увеличения ROS или снижения GSH / GSSG могут влиять на редокс-чувствительные белки, что приводит к более выраженному истощению GSH, особенно в митохондриях. В зависимости от степени повреждения митохондрий, ингибирования NF и активации JNK, гепатоциты могут быть либо запрограммированы к стимуляции клеточной гибели (например, TNF-a), либо подвергнуты различным модификациям клеточной смерти (т.е. апоптозу или некрозу) (7).
Апоптоз, или естественная гибель клеток, характеризуется GSH-опосредованным медленным процессом воспаления и повреждением тканей с индуцированным некрозом и воспалительным ответом на восстановление обструкции тканей.
Таблица III Окислительный стресс в онкологии и влияние различных антиоксидантных агентов на ROS и антиоксидантные ферменты у онкологических больных на поздней стадии заболевания: оценка уровня содержания в крови ROS и GPx у больных раком до и после антиоксидантной терапии отдельными агентами ( Mantovani G. 2003, mod).
Группы
№ Число пациентов До терапии ROS
после терапии
Группа №1: Альфа-липоевая кислота 200 мг перорально;
Гр. №2: N-ацетилцистеин 1800 мг/день (i.v.) путем внутривенной инфузии или пероральный раствор карбоцистеина лизиновой соли 2,7 г/день;
Гр. №3: Амифостин 375 мг/день i.v. (путем внутривенной инфузии);
Гр. №4: Восстановленный глутатион 600 мг в день i.v.;
Гр. №5: Витамин А 30 000 МЕ + витамин Е 70 мг + витамин С 500 мг/день перорально.
Все процедуры проводились в течение 10 дней непрерывно. Значимость между значениями в начале и после лечения антиоксидантами рассчитывалась парным t-критерием Стьюдента.
Сравнение относительной эффективности различных антиоксидантных процедур:
Группа 2 по отношению к группе 1: ROS p = 0,615; GPx p = 0,508,
Группа 2 по отношению к группе 3: ROS p = 0,192; GPx p = 0,348,
Группа 2 по отношению к группе 4: ROS p = 0,303; GPx p = 0,153,
Группа 2 по отношению к группе 5: ROS p = 0,458; GPx p = 0,164.
В качестве контрольной была выбрана группа 2, которая показала наивысшую среднюю разницу между исходными и последующими значениями.
В противоположность этому, патологическое истощение mGSH может способствовать некрозу клеток, патологическому механизму, который может быть стимулирован окислительным стрессом и связан с набуханием клеток и разрывом плазматической мембраны. Последующее высвобождение клеточных компонентов вызывает воспалительный ответ, опосредованный врожденными иммунными клетками, тем самым способствуя эволюции патологических процессов (7).
Также хорошо известно, что раковые пациенты демонстрируют типичную картину явного окислительного стресса, когда восстановленные антиоксидантные системы неэффективны для того, чтобы справиться с повышенным образованием окислителя из-за нескольких факторов, среди которых важную роль играют: измененный энергетический обмен; неспецифическая хроническая активация иммунной системы, приводящая к перепроизводству провоспалительных цитокинов, и прооксидантная активность противоопухолевых лекарственных средств.
В нескольких исследованиях было зарегистрировано увеличение уровня ROS в крови, снижение активности GPx и увеличение провоспалительных цитокинов у пациентов с раковыми заболеваниями на поздних стадиях по сравнению с контрольными группами, которые требуют проведения терапевтического вмешательства, такого как введение антиоксидантных средств, направленных на предотвращение и/или снижение окислительного стресса у онкологических больных. В исследовании Мантовани (Mantovani) и его соавторов изучалась способность различных антиоксидантных средств (α-липоевая кислота, карбоксицистеин-лизиновая соль, GSH, амифостин и витамины A + C + E), используемых отдельно или в комбинации, для снижения уровней ROS, для увеличения активности GPx и для снижения уровней сывороточных прооксидантных цитокинов IL-6 и TNFa у пациентов с раком на поздней стадии в разных органах(8). При избирательном лечении, когда каждый антиоксидант принимался больным по отдельности, все антиоксиданты смогли значительно снизить уровни ROS, но только соль карбоксицистеин-лизина, GSH и амифостин смогли значительно увеличить активность GPx (таблица III) (8).
При назначении в комбинации, карбоксицистеин-лизиновая соль + a-липоевая кислота, GSH + амифостин и GSH + a-липоевая кислота заметно снижали уровни ROS, тогда как комбинация α-липоевая кислота + амифостин, карбоксицистеин-лизиновая соль + амифостин увеличивали активность GPx. Более того, антиоксидантная обработка позволила снизить уровни сывороточных IL-6 и TNFα. GSH и амифостин, данные по отдельности, также способны значительно снижать уровни IL-113 и TNFα, соответственно.
Глутатион и болезни печени
Поражения печени являются в настоящее время наиболее серьезной причиной заболеваемости и смертности, особенно у хронических алкоголиков из-за развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.
Чрезмерное и продолжительное употребление этилового спирта приводит к изменениям в печени, которые определяются как «алкогольная жировая болезнь печени». Они включают стеатоз (или жировое перерождение), реактивное воспаление и цирроз, которые могут встречаться отдельно или сосуществовать вместе и представлять собой различные стадии болезненного процесса (9,10).
Считается, что cреди различных факторов, ответственных за вызванное алкоголем повреждение печени, главную роль играют промежуточные продукты его окислительного метаболизма Алкогольное окисление главным образом происходит в печени, где цитоплазматическая алкогольдегидрогеназа (ADH) и микросомальная окислительная система этанола (MEOS) окисляют спирт до ацетальдегида, тогда как цитоплазматическая ацетальдегиддегидрогеназа превращает ацетальдегид в уксусную кислоту (рис.6) (11).
У хронических алкоголиков наблюдалось увеличение ферментативной способности метаболизировать спирт до ацетальдегида, особенно из-за индукции MEOS, с накоплением этого высокоактивного токсичного промежуточного продукта в гепатоцитах и последовательным повреждением клеток (рис.7) (12).
Во время алкогольного окислительного метаболизма также образуются повышенные количества свободных радикалов, которые играют важную роль в патогенезе и развитии заболеваний печени посредством взаимодействия с ДНК, белками и полиненасыщенными жирными кислотами. Перекисное окисление липидов изменяет липидный скелет мембран и других клеточных структур, вызывая высвобождение других радикалов, таких как малоновый диальдегид – маркер повреждения клеток свободными радикалами.
Рис. 6. Нормальное окисление спирта.
ADH-алкогольдегидрогеназа;AD-Ацетальдегиддегидрогеназа; MEO= Микросомальная система окисления этанола
Рис.7. Гепатотоксичность алкоголя у хронических алкоголиков
алкоголь
ацетальдегид
механизмы повреждения гепатоцитов
Свободные радикалы
Микросомальная
система окисления
этанола
Печень представляет собой орган, содержащий наибольшие количества глутамина, которые играет определяющую роль для клеточных функций и выживания путем:
- поддержания окислительно-восстановительного состояния сульфгидрильных групп белков клетки;
- подавления эндогенных окислителей и противодействия экзогенному окислительному стрессу;
- модуляции сигнальных каскадов и восприимчивости гепатоцитов к различным стимулам клеточной смерти;
- инактивирования ацетальдегида с образованием эдиацетального комплекса.
Кроме того, гепатоциты экспортируют глутамин в плазму, чтобы поддерживать его межорганный гомеостаз.
Во многих формах заболеваний печени печеночный резерв GSH истощается за счет нарушения синтеза и транспорта и/или чрезмерного потребления. Нарушение гомеостаза глутамина в печени приводит не только к росту ROS, которые окисляют белки, ДНК и липиды, но также изменяют множественные сигналы трансдукции и транскрипционные пути, влияющие на метаболизм, выживание и пролиферацию (7).
Экспериментальные исследования показали, что постоянное и чрезмерное употребление этилового спирта приводит к значительному снижению не только уровня GSH не только в печени(13-15), но и в эритроцитах, головном мозге, сердце и почек, причем отмечается значительное увеличение уровня малонового диальдегида – маркера повреждения клеток свободными радикалами (16-19).
Поэтому представляется оправданным попытаться фармакологически скорректировать истощение GSH путем приема GSH пациентами с алкогольной болезнью печени.
Эффективность GSH в лечении алкогольной дисфункции печени была продемонстрирована во многих клинических исследованиях, которые также показали отличную переносимость этого препарата. В данных исследованиях GSH вводили с помощью внутривенного или внутримышечного введения в дозах до 2,4 г/сут.
Пациенты обычно были хроническими алкоголиками с потреблением чистого этанола выше 70 г/день и имели лабораторные признаки клеточной дестабилизации и желчного стаза с измененным гистологическим признаком: у некоторых пациентов не наблюдались эхографические изменения печени, у других наблюдался стеатоз, склероз со стеатозом или цирроз.
В большинстве исследований пациенты должны были воздерживаться от употребления алкоголя в течение, по крайней мере, одной недели до исследования, и в течение всей его продолжительности. В других исследованиях гепатопротективный эффект GSH оценивался у пациентов, которые не прерывали потребление алкоголя (20-22).
GSH показал благотворное влияние на показатели печеночной недостаточности, также после кратковременного введения (15-30 дней): баланс азота стал положительным (рис.8) (23), ALT, AST и y-GT, маркеры клеточного лизиса и симптомы были значительно улучшены (рис. 9-11) (20,24-31), уровни GSH в эритроцитах повысились, и мочевыделительная экскреция глюкаровой кислоты стала нормальной (29).
Ни в одном из этих исследований пациенты не имели побочных эффектов. Лечение хронических алкоголиков без цирроза, продолжавших употреблять алкоголь во время исследования, глутамином в количестве 1,8 г/сут в течение 60 дней, выявило значительное снижение трансаминаз и в соотношениях lgA /трансферрин и γ-GT / 5'-NT, главным образом связанных с уменьшением γ-GT (31).
Напротив, у алкоголиков, как правило, первое отношение увеличивается из-за иммунологического механизма, вызванного высвобождением антигенного материала из поврежденных гепатоцитов. Отношение y-GT / 5'-NT возрастает вследствие изменения y-GT, что связано с прогрессированием заболевания печени и особенно выражено при развитии цирроза.
Также клинически значимым было снижение среднего объема эритроцитов (MCV) и желчных кислот через 30 и 60 дней после лечения GSH (30, 31).
Особо важное значение имело наблюдение, что биопсия печени, проведенная до и после лечения GSH у пяти пациентов, продолжавших потребление алкоголя во время исследования, показала четкую регрессию стеатоза (31).
В заключение важно отметить, что все клинические исследования, проведенные среди пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени, показали важный защитный эффект GSH на основании функциональных тестов печени. Также и в отношении обратимых поражений печени, связанных с потреблением алкоголя, выявлено клинически и статистически значимое улучшение показателей нарушения функции клеток, сопровождающееся быстрым восстановлением эндогенных хранилищ GSH.
Неалкогольная жировая болезнь печени
и безалкогольный стеатогепатит
Неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD) и безалкогольный стеатогепатит (NASH) стали новой проблемой в общей медицине. Эти заболевания часто обнаруживаются случайно при проведении ультразвуковых исследований, проводимых для других целей или после обнаружения гипертрансаминаземии (рис.12).
Эти расстройства считаются печеночными проявлениями синдрома резистентности к инсулину и представляют собой спектры связанного с ним жирового заболевания печени. Все особенности метаболического синдрома связаны с NAFLD / NASH, включая: ожирение, диабет 2 типа, артериальную гипертензюя и гиперлипидемию в виде повышенных уровней триглицеридов.
Рис.9. Глютатион: терапевтическая роль. 1992 г.
Гепатотоксичность от этилового спирта и GSH: результаты.
Рис.9. Глютатион: терапевтическая роль. 1993 г.
Гепатотоксичность от этилового спирта и GSH: результаты.
Рис.10. Глютатион: терапевтическая роль. 1993 г.
Гепатотоксичность от этилового спирта и GSH: результаты.
Рис.11. Глутатион: терапевтическая роль (по: Quaranta S 1990, mod.) Статистически значимые сокращения.
Тошнота рвота истощение боль
Базальная температура после GSH
NAFLD / NASH могут прогрессировать до цирроза печени и являются причиной гепатоцеллюлярной карциномы (32). Считается, что жирная печень, самая ранняя и наиболее распространенная стадия NAFLD, повышает чувствительность печени к дополнительным некровоспалительным последствиям, способствуя тем самым прогрессированию заболевания к стеатогепатиту и циррозу. Ряд факторов указывает на многофакторный характер этой болезни, включая нарушение метаболических параметров, индуцированное эндотоксином высвобождение цитокинов и окислительный стресс. Метаболические параметры включают митохондриальную дисфункцию, аминокислотный дисбаланс, гипергликемию и дисбаланс в антикетогенных и кетогенных гормонах в портальной крови.
Рис.12. распространенность заболеваний печени.
Окислительный стресс, в частности, был вовлечен в патогенез NAFLD (33). В нормальных условиях печеночный аэробический обмен включает в себя устойчивое производство прооксидантов, таких как ROS и RNS, которые сбалансированы схожей нормой их потребления антиоксидантами. Дисбаланс в прооксидантном / антиоксидантном равновесии в пользу прооксидантов представляет собой явление окислительного стресса – состояния, которое может вызывать ряд патологических событий в печени.
ROS и RNS могут, фактически, прямо атаковать существенные биомолекулы с потерей биологических функций и жизнеспособности клеток. Они также могут косвенно активировать редокс-чувствительные ядерные транскрипционные факторы, такие как ядерный фактор kB (NF-kB) или активатор Белок-1 (АР-1), таким образом вызывая производство цитотоксических, провоспалительных и / или фиброгенных медиаторов клетками Купфера и другими непаренхимными клетками.
Некоторые факты указывают на то, что хронический окислительный стресс может иметь важное значение в прогрессировании NAFLD. NAFLD было связано с увеличением серологических параметров окислительного стресса. Расстройство было обнаружено у более чем 90% пациентов и было подтверждено значительным усилением маркеров перекисного окисления липидов, таких как малоновый диальдегид (92%), и снижением антиоксидантной способности плазмы, по сравнению со значениями у здоровых лиц или у пациентов с мягким стеатозом (34).
Было обнаружено, что в зависимости от тяжести морфологических изменений, NAFLD вносит существенные изменения в параметры, связанные с окислительным стрессом в образцах печени и плазмы (33). У пациентов с NAFLD со стеатозом была обнаружена существенная прооксидантная консистенция в печени, о чем свидетельствуют более высокое содержание белковых карбонилов, истощение GSH и, соответственно, повышение степени окисления белка / соотношение GSH по сравнению со здоровыми пациентами. Это состояние про-окислителя сопровождалось значительным снижением активности супероксиддисмутазы печени (SOD), изменениями, связанными с полным нарушением антиоксидантного статуса печени, с последующим уменьшением антиоксидантной способности плазмы, измеренной с помощью ее трехвалентного железа (FRAP) (рис.13) (33).
Рис.13. Общая антиоксидантная способность плазмы у контрольных субъектов и у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени с различной степенью поражения печени, измеренная как FRAP (по: Videla L.A., 2004; mod.).
Прогрессирование стеатоза к стеатогепатиту приводило к дальнейшему уменьшению антиоксидантной способности печени, о чем свидетельствует значительное снижение активности каталазы (КАТ), в дополнение к SOD – двух основных ферментов, обеспечивающих защиту антиоксидантов (рис.14) (33).
Рис. 14. Специфическая активность SOD (A), CAT (B) в печени контрольных субъектов и у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени с различной степенью поражения печени (по: Videla L.A., 2004, mod.).
A. Superoxide dismutase B. Catalase
a Control b. Steatosis c.Steatohepatitis a Control b Steatosis c. Steatohepatitis
Эти изменения сопровождались повышенной активностью изоформы CYP2E1 цитохрома P450, что связано с высокой продуктивностью свободных радикалов и реакционноспособных промежуточных продуктов, что делает печень более восприимчивой к окислительному стрессу (рис.15) (33).
Рис. 15. Микросомальное содержание CYP 2E1 (A), общее содержание CYP (B) и CYP 2E1 в совокупном содержании CYP (C) в печени контрольных субъектов и у пациентов с безалкогольной жировой болезнью печени с разной степенью поражения печени. Значения представляют среднее ± SEM для 6 -10 субъектов на группу (по Vide-la L.A. 2004, mod.)
Выводы
Изменения окислительно-восстановительного баланса печени включают в значительной степени прооксидантное состояние на ранней стадии стеатоза, с расстройством в некоторых основных ферментативных антиоксидантных механизмах, индукцией CYP2E1 с прооксидантным поведением и системным снижением антиоксидантной способности плазмы на последних стадиях стеатогепатита.
Эти данные свидетельствуют о том, что питательная и терапевтическая поддержка антиоксидантами может быть полезна для предотвращения окислительного повреждения и/или прогрессирования NAFLD.
Глутатион в онкологии
Химиотерапевтические агенты и эндогенные препараты глутатиона
Противораковые препараты имеют узкий терапевтический индекс и значительную токсичность, главным образом из-за отсутствия дискриминации (различия) между нормальными и раковыми клетками, что предотвращает возможность достижения адекватных терапевтических доз [35].
Некоторые наблюдения показывают, что GSH может защищать от токсических эффектов противораковых агентов. Фактически, химиотерапия уменьшает тканевый и клеточный уровни эндогенного GSH (36-41), таким образом увеличивая вызванный опухолью окислительный стресс. Напротив, раковые клетки, устойчивые к противоопухолевым препаратам, содержат высокие уровни пептида (42).
Эти данные указывают на то, что токсичность цисплатина и других антиканцерогенных средств, по меньшей мере, частично опосредуется через интерференцию с эндогенной системой глутатиона.
GSH в лечении токсичности цисплатина
Цисплатин является алкилирующим агентом, признанным как один из наиболее активных противораковых агентов, в моно- и полихимиотерапии для лечения нескольких типов солидных опухолей (43).
Его клиническая эффективность объясняется образованием высокореактивных электрофильных промежуточных соединений, способных образовывать ковалентные связи с нуклеофильными эндогенными молекулами-мишенями, содержащими -SH-группы, такие как гуаниновые остатки в нуклеиновых кислотах (44, 45).
Однако известно, что цисплатин и родственные соединения токсичны для нервной системы и проявляют преимущественное поглощение в ганглиях дорзальных корешков, приводя к дозозависимой большей волоконной нейропатии, проявляющейся как периферическая невропатия (46). Цисплатин и родственные соединения также очень токсичны для почек, где они снижают скорость клубочковой фильтрации и приводят к повреждению трубчатых тканей (47). Они также могут вызывать миелосупрессию и ототоксичность.
Поскольку токсичность цисплатина можно объяснить связыванием его промежуточных соединений с тиоловыми группами мембранных белков, GSH может конкурировать с этими белками за связывание с цисплатином, таким образом модулируя его токсичность как в периферической нервной системе, так и в почечном [48]. Внеклеточный GSH не способен проникать через клеточную мембрану и не поглощается большинством клеток, за исключением тканей с высокой экспрессией на поверхности клеточной мембраны у-глутамилтранспептидазы, гидролизующей GSH в его аминокислотные компоненты, которые могут переходить в клетки. Наиболее распространенные гистотипы опухолей экспрессируют очень низкие уровни этого энзима, что объясняет как избирательность цитопротекторного действия GSH на нормальные ткани, так и отсутствие интерференции с внутриклеточной активностью цисплатина в опухолевых клетках (49).
Интересно, что наблюдалась значительная ассоциация низких колиформных уровней активности GSH / GSH-S-трансферазы (GST) и высокого клинического риска развития колоректального рака. Уровни глютатиона и активность фермента GST в нормальной ободочной кишке были значительно ниже у пациентов с раком или родственным аденоматозным полипозом по сравнению с пациентами с аденомой или здоровым контролем (р
French to Russian: la Maison Christofle General field: Art/Literary Detailed field: Art, Arts & Crafts, Painting
Source text - French Depuis sa fondation en 1830, la Maison Christofle dompte et sublime l’argent à travers un savoir-faire unique.
Rééditions, reproductions historiques, commandes sur-mesure créations internes ou signées, les pièces exceptionnelles Christofle sont élaborées dans ses ateliers de Haute Orfèvrerie, installés aujourd’hui dans sa manufacture à Yainville, en France.
À travers des commandes spéciales issues du monde entier, Christofle répond aussi aux demandes les plus rares (personnalisation, objets uniques…) de grands hôtels et restaurants, d’ambassades, de palais et d’institutions célèbres, ainsi que de clients particuliers très prestigieux.
UN SAVOIR FAIRE D’ÉLITE.
Pour son activité de Haute Orfèvrerie, Christofle fait appel à une fabrication entièrement réalisée
à la main suivant des techniques traditionnelles. Les précieux métiers du tournage-repoussage, du planage, de la ciselure, de la gravure,
que perpétuent ses Maitres-orfèvres et Meilleurs Ouvriers de France, immortalisent les qualités d’élégance et d’excellence de toutes les pièces
de prestige Christofle. C’est ce savoir-faire humain irremplaçable perpétué par des artisans hautement qualifiés se transmettant de maître à élève qui
constitue le patrimoine vivant de Christofle. Chaque orfèvre fabrique lui même l’outil nécessaire à son intervention. Il le façonne à sa main et en reste l’unique propriétaire et utilisateur. Véritables «Trésors vivants»,
les Maîtres-Orfèvres sont les gardiens de la pérennité et de la qualité du savoir-faire Christofle.
Christofle offre la possibilité à des clients particuliers, des institutions ou des hôtels
de créer et réaliser des pièces sur mesure. Le studio de Paris dessinera décor, forme et détail
faisant de cette pièce un objet unique et exclusive.
SUR-MESURE.
Christofle vous offre la possibilité de créer sur-mesure votre modèle de couverts :
personnalisation du design, dorure, serti précieux, diamants, émeraude, rubis,saphirs ou encore gravure des initiales ou blason.
Dans un esprit d’élégance et de raffinement, Christofle peut également vous accompagner dans la création et réalisation de service de cristal et porcelaine avec des incrustations de décor personnalisés à l’or, de gravures et de blasons.
DÉCOR ATION INTÉRIEUR
Christofle vous offre la possibilité d’orner vos murs de panneaux gravés de votre décor sur-mesure. Hôtels, particuliers ou yacht ont déjà personnalisé leurs salles à manger ou salons de ces majestueuses fresque murales. La création sera réalisée par nos dessinateurs
COFFRE PRESTIGE
L’ébéniste Philippe Hurel, réputé pour son savoir-faire de haute facture, a mis son talent au service d’une pièce d’exception : un coffre de rangement de couverts en marqueterie. Le noyer et l’ébène sont réunis dans ce travail délicat du bois évoquant le haut-artisanat qui fit les beaux jours de l’Art déco. Par son esthétique sobre et rigoureuse qui donne la primeur au dessin des essences de bois elles-mêmes, cet objet affirme sa modernité
et sa pérennité.
\
MALLE - TRUNK
DESIGN PINEL & PINEL
C’est un objet d’exception, une réinterprétation moderne de la malle des années trente, celle qui voguait
à bord des transatlantiques ou dans un compartiment de l’Orient Express. Conçue et réalisée sur mesure par le malletier parisien Pinel & Pinel, cette malle est un écrin comtemporain pour abriter
un best-seller de Christofle, le service « Malmaison »
de style Empire décoré de fleurs, de palmettes et de têtes d’aigle, conçues pour une table de douze personnes.
Qu’il soit dans un appartment haussmanien, sur une table chinoise ou dans un loft new-yorkais au milieu d’oeuvres d’art, l’argent se révèle partout
plein d’esprit et d’élégance.
Des intérieurs ultra-contemporains aux châteaux baroques, les créations de l’orfèvre transportent l’essence de l’art de vivre
à la française : ce luxe discret synonyme de convivialité, d’intimité, de plaisir partagé. L’argent, qu’il prenne la forme d’une coupe,
d’un candélabre ou d’une sculpture, s’y révèle être
le fidèle complice des intérieurs esthètes et raffinés.
COLLECTION CLUB
Le décor perlé de la Collection Club réinterprète un motif des années 30 retrouvé dans les archives Christofle. Généralement utilisées en rang,
les perles forment ici un ruban perlé dont la volumétrie contraste avec les fonds unis du vase ou de la coupe. Evoquant irrésistiblement le jonc d’un bracelet, Collection Club célèbre l’alliance des deux métiers de Christofle : orfèvrerie et bijouterie.
SI LVER SMOOTH
DESIGN KARIM RASHID
La coupe ou centre de table Silver Smooth est une pièce réversible. Le créateur joue sur la dualité de l’envers et de l’endroit, un décor quadrillé argenté d’un côté
et doré de l’autre.
Coupe Silver Smooth en métal argenté et dorure
Edition limitée à 20 exemplaires
CÉLESTE
DESIGN ÉRIC SCHMITT
Céleste d’Eric Schmitt est une ode à la lumière et la douceur. Mêlant le métal argenté et le marbre, chaque pièce illustre la pureté d’une voûte céleste, de par les reflets lumineux de ces nobles matériaux
Centre de table Céleste d’Éric Schmitt
en métal argenté et marbre Borghini Edition limitée à 50 exemplaires
ARBORESCENCE
DESIGN ORA-ÏTO
Le designer Ora-Ïto puise sans cesse son inspiration dans la nature. Ces objets sont des sculptures d’intérieur à part entière : Ils prennent un aspect végétal sous formes de ramifications,
la maîtrise des lignes architecturales sublime
le volume parfait de l’objet.
Centre de table Arborescence en métal argenté
Edition limitée à 20 exemplaires
Table basse Arborescence en acier et verre
VOILIER - SAILING SHIP
DESIGN DARKO MLADENOVIC
Pièce créée en 1997 par Darko Mladenovic, en hommage aux passionnés de voile.
Par la modernité de ses formes et la précision de ses lignes, ce navire est une parfaite évocation de l’univers sportif marin. Les voiles volontairement gonflées de la pièce expriment le réalisme du navire, en pleine course sur une mer agitée et argentée. Ses voiles rappellent
l’opéra de Sydney.
Centre de table Voilier en métal argenté
Edition limitée à 50 exemplaires
PAQUEBOT - STEAMER
Pièce créée en 1995, en hommage au paquebot Normandie, équipé lors de son lancement par Christofle. Le centre de table Paquebot emprunte sa ligne et sa taille impressionnante à
ces sublimes navires des années 30. Composé de deux parties principales superposées, il peut recevoir, en son centre, une composition florale
longue de près d’un mètre
Centre de table Paquebot en métal argenté
Edition limitée à 50 exemplaires
JARDIN D’EDEN
DESIGN MARCEL WANDERS
Les pièces de la collection Jardin d’Eden, imaginée par Marcel Wanders sont identifiables par leur gravure au décor végétal et baroque.
Elle exprime toute la richesse et la préciosité du savoir-faire ainsi que le souci
du détail de l’orfèvre. Inspirée d’un jardin luxuriant, Jardin d’Eden est une collection où se mêlent poésie et sensualité.
Habillé de dessins floraux, chaque modèle allie fonctionnalité et raffinement.
La collection Jardin d’Eden confère ainsi à chaque pièce un caractère unique et exceptionnel
MAR LY
Le faste et le raffinement de la cour du roi Louis XIV influencent dès la fin du XVIIème siècle l’ensemble des cours européennes. C’est dans ce style remis à la mode au XIXème siècle que Christofle transforme notamment des accessoires de table en objets luxueux et raffinés, et créé, en 1890, la collection Marly. Celle-ci emprunte élégamment aux styles Louis XIV et Louis XV ses décors et ses finitions caractéristiques : motif d’acanthes et de quadrille.
Heures de travail dans les ateliers : 52 heures.
Candélabre Marly en métal argenté, argent massif ou dorure partielle
Edition limitée à 100 exemplaires
MALMAISON
Les pièces de la collection Malmaison, allient un ornement décoratif en forme de palme stylisée de style Empire à
une feuille de lotus inspirée de l’Antique.
Candélabre Malmaison 9 lumières en métal argenté
Edition limitée à 50 exemplaires
MEDAILLON
Candélabre de style à la fois Louis XVI et antique
créé en 1855 à l’occasion de l’Exposition Universelle de Londres.
Le candélabre fut choisi par l’impératrice Eugénie pour décorer sa résidence d’exil de Farnborough,
en Angleterre
Candélabre Médaillon 6 lumières en argent massif
Edition limitée à 200 exemplaires
Domestique, sauvage, mythique, l’animal, qu’il soit intégré à de vastes compositions comme sur le surtout de table de Napoléon III (1852) ou qu’il orne une pièce d’orfèvrerie, fait très tôt partie de l’univers Christofle.
Dès le milieu du XIXe siècle, l’orfèvre réalise des sculptures animalières, en argent ou en bronze argenté, pour les trophées hippiques du Jockey-club ou autres concours.
L’exposition de 1900 lui donne l’occasion de présenter au public ses premiers animaux
« au naturel », chefs-d’œuvre de technique et de réalisme. Le bestiaire Christofle, ancré dans la tradition, demeure un des territoires d’expression de la créativité et
du savoir-faire d’un orfèvre du XXIe siècle.
Christofle enrichit sa collection de sculptures animalières à travers ces étalons.
Originaires du Moyen-Orient ou d’Angleterre, leur fière allure et leur agilité sont mises à l’honneur dans ces sculptures.
Fondus en argent massif, ciselure et patine soulignent la force et la grâce de ces pur-sangs.
Les pièces reposent sur un socle en laiton noir patiné ou en marbre.
Cheval Arabe en argent massif
Édition limitée à 50 exemplaires
FAUCON
Oiseau de proie, le faucon est utilisé depuis
toujours pour la chasse au vol. Christofle a choisi de représenter l’animal
au repos, sur son perchoir. Un soin tout particulier a été apporté au rendu du plumage de l’oiseau. Pas moins de dix sept
éléments ont été ciselés et assemblés pour insuffler
une forte présence à ce rapace
Faucon en métal argenté et doré
Edition limitée à 99 exemplaires
OURS
Symbole de royauté, de force et de courage, mais aussi de guérison, calme et paix intérieure, l’ours est un animal respecté dans toutes les cultures et
civilisations depuis l’Antiquité. Représentant l’ours dans toute sa splendeur, cette sculpture en argent massif souligne
sa prestance et sa tranquillité
Ours en argent massif
Édition limitée à 20 exemplaires
ÉLÉPHANT
Cet éléphant originaire d’Asie, l’« Elephas Maximus », est souvent reconnaissable grâce à ses petites oreilles et à ses
deux bosses proéminentes sur le crâne. L’eléphant d’Asie est ici représenté avec un pas assuré, entièrement fondu en argent massif. Sa finition patinée vient souligner la peau sèche et fragile de l’animal.
Éléphant en argent massif
Édition limitée à 20 exemplaires
DRAGON
Le dragon en argent massif réalisé par Christofle est inspiré de la créature mythique chinoise symbole de puissance. En argent massif,
la ciselure met en valeur les écailles de l’animal. Il repose sur un socle en marbre noir.
Dragon en argent massif
Édition limitée à 88 exemplaires
Les arts de la table sont avec la décoration le terrain d’expression privilégié de l’orfèvrerie. Associée depuis toujours aux plaisirs de la table, la vaisselle d’argent participe aux fastes et aux plaisirs du repas. Depuis qu’il est orfèvre, Christofle propose couverts, pièces de table et luminaires, dont le style, classique ou contemporain, et la taille, de la cuiller à espresso à la vasque à champagne, magnifient un dîner en tête à tête aussi bien qu’une réception de prestige.
Depuis près de deux siècles, Christofle fournit les tables royales et impériales, ainsi que celles des chefs d’Etat et des restaurants les plus fameux. Parce que le plaisir de la chère est aussi celui de tous les sens.
Christofle bouscule deux siècles de tradition avec MOOD, ce concept inédit qui a su donner
une nouvelle dynamique aux tables contemporaines. Complice nomade des instants de convivialité,
MOOD est une nouvelle façon audacieuse
de vivre le luxe au quotidien. Préciosité de l’or, perfection du design et élégance chaleureuse, MOOD Or donne aux intérieurs contemporains
brillance et raffinement
Mood gold
Set de 24 couverts pour 6 personnes
en métal doré 24 carats
MALMAISON DIAMANT
Christofle a choisi d’orner les couverts Malmaison, emblématiques de la Maison, d’une pluie de diamants pour magnifier les tables les plus prestigieuses
Couverts Malmaison
en argent massif orné de diamants
RENAISSANCE
Ce couvert, qui emprunte au style Renaissance sa spatule trilobée et repercée ornée d’une tête de putti et d’un décor de feuillages,
est réalisé à la main dans les ateliers de Haute Orfèvrerie.
Couverts Renaissance argent massif, vermeil
SER VICE COURGES
Service d’inspiration naturaliste créé en 1891, à l’occasion de l’Exposition des Arts de la Femme à Paris, reproduisant les courbes d’une courge, thème représentatif de l’Art Nouveau.
FLO AT
Float est un service à café qui se balance comme un bâteau sur l’eau. Les empreintes sur le plateau accueillent les trois récipients,
leur permettant d’osciller dans différentes positions,
tout en leur assurant une stabilité.
Service à café Float en métal argenté
Edition limitée à 20 exemplaires
GIGOGNE
Directement inspirée des services à café de voyage du XIX ème, le créateur danois Christian Fjerdingstad a créé, pour Christofle,
une cafetière originale dans la tradition Art Déco des années 20. Alliance audacieuse d’argent massif et de bois de buis, cette pièce superpose astucieusement sucrier, crémier et verseuse pour offrir aux voyageurs un service à café pratique et élégant « tout en un ».
Cafetière Gigone en argent massif composée de 3 pièces
Edition limitée à 50 exemplaires
CAFETIÈRE CARRIER-BELLEUSE
Inspirés de l’Antiquité, le corps et les ornements classiques de cette pièce magistrale sont animés par le mouvement gracieux d’une femme rattachée
au rinceau de l’anse.
Cafetière Carrier-Belleuse en métal argenté
Edition limitée à 500 exemplaires
MALMAISON
De style Empire, Malmaison reprend un ornement décoratif en forme de palme stylisée : la palmette. Le décor est aussi constitué d’une feuille de lotus
ajourée, inspirée de l’Antiquité. La qualité d’exécution de la ciselure de ce motif décoratif confère à cette collection de pièces exceptionnelles tout son caractère.
Vasque à champagne Malmaison en métal argenté
Edition limitée à 50 exemplaires
Vasque à champagne Malmaison en métal argenté
Edition limitée à 50 exemplaires
Les Maîtres Orfèvres de Christofle et la maison de Champagne Perrier-Jouët ont uni leur
savoir-faire et leur talent artistique pour créer cette pièce exceptionnelle. Cette création s’inspire des anémones créées en 1902 pour Perrier-Jouët
par Emile Gallé, maître verrier de l’Art Nouveau,
qui ornent le flacon de la célèbre
« Cuvée Belle Époque ».
Heures de travail dans les ateliers : 60 heures
Vasque à champagne en métal argenté
Édition limitée à 200 exemplaires
Christofle propose diverses techniques de personnalisation visant toutes
à sublimer les objets : la dorure totale
ou partielle, la gravure, le sertissage de diamants, rubis, saphirs, émeraudes ainsi
que la couleur sur couverts
et sur porcelaine
LAQUE - COLLECTION TALISMAN
COLLECTION TALISMAN - LAQUE
Talisman - Couverts en laque chamlevé permettant toutes les possibilités de nuances et de couleurs.
Christofle vous propose également de personnaliser vos couverts avec initiales, blason ou logo.
DORURE
GUILDING
Christofle vous propose de personnaliser vos couverts et vos pièces d’orfèvrerie avec une dorure totale ou partielle.
GR AVURE
ENGRAVING
Christofle grave vos initiales, votre blason, vos dessins, vos mots sur vos pièces
d’orfèvrerie et …
AUTHENTICITÉ
AUTHENTICITY
LE POINÇON DE MILLÉSIME
Le poinçon de Millésime est frappé sur la pièce finie dans les ateliers de Haute Orfèvrerie, afin de la dater. Spécifique à la collection de Haute Orfèvrerie, le poinçoin de Millésime est inscrit en plus des poinçons Christofle habituels.
Dans un losange, la lettre « C » indique le XXIème siècle et les chiffres qui l’entourent correspondent aux deux derniers chiffres de l’année de fabrication.
LE NUMÉRO DE LA PIÈCE
Le numéro gravé sur l’objet indique le rang de fabrication de la pièce. Pour une édition limitée à 200 exemplaires, il sera gravé, par exemple, sur la première pièce : «1/200».
Ces numéros sont conservés dans un Grand Livre d’Or gardé précieusement dans les ateliers de Haute Orfèvrerie, afin de pouvoir les authentifier.
LE CERTIFICAT D’AUTHENTICITÉ
Signé par le Président Directeur Général de Christofle et un Maître Orfèvre des ateliers de Haute Orfèvrerie, ce certificat atteste l’authenticité de la pièce.
Translation - Russian Со дня своего основания в 1830 году Дом Кристофль производит изысканное столовое серебро благодаря своему непревзойденному мастерству.
В мастерской Haute Orfèvrerie, расположенной на заводе в Яэнвиле (Франция), изготавливаются исторические репродукции и уникальные предметы по индивидуальному заказу.
Среди клиентов Дома Кристофль множество постоянных заказчиков со всего мира – крупных гостиниц и ресторанов, посольств, дворцов и известных учреждений, а также элитарных частных клиентов с самыми разнообразными запросами, оценивших по достоинству великолепное сочетание качества и изысканного дизайна.
ЭЛИТАРНОЕ ИСКУССТВО
Увлеченный идеей вернуть марку на соответствующий ей высокий уровень, Дом Кристофль приглашает к сотрудничеству лучших из лучших – мастеров, художников, скульпторов. Они создают новые коллекции, соответствующие современным вкусам и предпочтениям и при этом отвечающие самым высоким требованиям. Придерживаясь планки «высокого серебряного искусства», Кристофль создал полностью ручное производство, используя при этом традиционные методы драгоценных ремесел. Предметы Дома – штучная работа. Над каждым трудятся лучшие формовщики, чеканщики, граверы, шлифовщики, штамповщики, собранные со всей Франции. Истинные «Живые сокровища». Высококвалифицированные мастера уникального имени Кристофль продолжают наследие компании и традиционный метод производства серебряных изделий на протяжении многих веков, из поколения в поколение.
Кристофль предоставляет возможность частным клиентам, организациям и отелям создавать и производить индивидуальные изделия. Парижская студия искусства нарисует элементы декора, придав каждой детали предмета искусства уникальность и эксклюзивность.
РАБОТА НА ЗАКАЗ
Кристофль дает возможность создать свою собственную модель покрытия изделий: дизайн на заказ, золочение, декорирование драгоценными камнями (алмазами, изумрудами, рубинами, сапфирами), а также гравировку в виде инициалов или гербов.
В духе элегантности и утонченности, Кристофль также может помочь вам в создании и производстве хрусталя и фарфора с инкрустациями и индивидуальными золотыми украшениями, гравюрами и гербами.
УКРАШЕНИЯ ИНТЕРЬЕРА
Кристофль предлагает украсить ваши стены панелями, выгравированными для вашего интерьера на заказ. Отели и яхты уже украсили этими величественными фресками стены в своих залах и салонах. Наши проектировщики создадут нужный дизайн.
СУНДУК «ПРЕСТИЖ»
Краснодеревщик Филипп Юрель, прославившийся своими достижениями в области высокой фактуры, использовал свой талант для создания оригинального сундука для хранения столовых приборов, покрытых инкрустацией. В качестве материала использованы орех и черное дерево, обработанные с мастерством, изящность которого возрождает расцвет ар-деко. Строгий эстетический рисунок, подчеркивающий природную линию дерева, подтверждает его актуальность и долговечность.
ДОРОЖНЫЙ СУНДУК
ДИЗАЙН PINEL & PINEL
Дизайн сундука, разработанный Pinel & Pinel, отсылает к 30-м годам прошлого века, когда громоздкие чемоданы нередко брали с собой в путешествия на борту трансатлантического лайнера или в вагоне «Восточного экспресса». Этот сундук является современным сейфом для хранения бестселлера Кристофль – серебряного сервиза «Malmaison» на 12 персон, состоящего из предметов в стиле ампир, украшенных цветами, пальметтами и орлиными головами.
Будь то в квартире Османа, на китайском столике или на нью-йоркском чердаке в стиле «лофт», серебро повсюду преображается в духе своей элегантности среди произведений искусства.
От ультрасовременных интерьеров до барочных замков создатели серебряных изделий передают сущность французского искусства жизни: сдержанную роскошь, которая является синонимом дружелюбия, близости и совместного удовольствия. Серебро, принимая форму чаши, канделябра или скульптуры, выступает в роли соучастника эстетических и утонченных интерьеров.
«КОЛЛЕКЦИОННЫЙ КЛУБ»
В архивах Дома Кристофль присутствует декор из жемчуга в духе «Коллекционного клуба» в новой интерпретации стиля 30-х годов прошлого века. Жемчуг здесь образует бисерную ленту, выпуклость которой контрастирует с глубиной вазы или чаши. Подобно прочным узам браслета, Коллекционный Клуб венчает союз двух ремесел Дома Кристофль: серебряных и ювелирных изделий.
«ГЛАДКОЕ СЕРЕБРО»
ДИЗАЙН КАРИМА РАШИДА
Эта чаша украсит собой центр любого стола, создавая при этом неповторимый зеркальный эффект. Создатель шедевра играет на двойственности оттенков: позолота внутри чаши контрастирует с серебристостью ее поверхности.
Чаша «Гладкое серебро» выполнена из посеребренного и позолоченного металлов
Ограниченный тираж 20 экземпляров
НЕБЕСНЫЙ СВОД
ДИЗАЙН ЭРИКА ШМИТТА
Изысканные вазы Эрика Шмитта – ода свету и мягкости. Сочетание посеребренного металла и мрамора иллюстрирует чистоту небесного свода, отражая яркий свет.
Блюдо на центр стола Эрика Шмитта из посеребренного металла и мрамора Боргини. Ограниченный тираж 50 экземпляров
«ДЕРЕВО»
ДИЗАЙН ОРА-ИТО
Дизайнер Ора-Ито черпает вдохновение у самой природы. Из ветвистых канделябров и торшеров словно вырастают столы с затейливыми подстольями. Графичные модели выполнены согласно творческой философии Ора-Ито. Сложные объекты кажутся простыми.
Фигура на центр стола «Дерево» выполнена из посеребренного металла
Ограниченный тираж 20 экземпляров
Журнальный столик «Дерево» выполнен из стали и стекла
СТАТУЭТКА «ПАРУСНИК»
ДИЗАЙН ДАРКО МЛАДЕНОВИЧА
Статуэтка создана в 1997 году дизайнером Дарко Младеновичем в честь энтузиастов парусного спорта. Судно представляет собой идеальное воплощение морского спортивного мира, благодаря современности его форм и точности линий. Статуэтка «Парусник» словно мчится на полной скорости в бушующее серебряное море с надутыми ветром парусами. Глядя на ее паруса, можно увидеть необычайное сходство статуэтки с Сиднейским оперным театром.
Статуэтка «Парусник» на центр стола выполнена из посеребренного металла.
Ограниченный тираж 50 экземпляров
СТАТУЭТКА «ЛАЙНЕР»
Статуэтка создана в 1995 году, в честь лайнера «Нормандия», чей интерьер был создан Домом Кристофль. Предназначенный для центра стола, лайнер повторяет очертания величественных кораблей 30-х годов, и его размеры впечатляют. Состоит из двух основных частей. В центре статуэтки может поместиться цветочная композиция длиною почти метр.
Статуэтка «Лайнер» на центр стола выполнена из посеребренного металла
Ограниченный тираж 50 экземпляров
«ЭДЕМСКИЙ САД»
ДИЗАЙН МАРСЕЛЯ ВАНДЕРСА
Коллекция дизайнера Марселя Вандерса создана в стиле новейшего барокко. В основе дизайна – природные мотивы: листья, цветы и завитки, напоминающие пышные сады. При помощи «кружевных» гравировок раскрыта сама суть драгоценностей – чувственная и поэтичная. «Эдемский сад» придает каждому помещению неповторимый характер и исключительность.
«МАРЛИ»
Роскошь и изысканность двора короля Людовика XIV в конце XVII века оказала влияние на все дворы европейских государей. Именно в этом стиле XIX века в 1890 году Кристофль создал коллекцию «Марли». Она олицетворяет элегантность в стиле Людовика XIV и Людовика XV. Одной из особенностей стиля является окантовочный узор в клетку.
Срок выполнения заказа в мастерских: 52 часа
Канделябры «Марли» выполнены из посеребренного металла, серебра или с частичной позолотой.
Ограниченный тираж 100 экземпляров
«МАЛЬМЕЗОН»
Изделия из коллекции «Мальмезон» сочетают в себе декоративное украшение в виде пальмы, выполненное в стиле ампир, с листком лотоса, от которого веет античностью.
Канделябры «Мальмезон» на 9 свечей выполнены из посеребренного металла
Ограниченный тираж 50 экземпляров
«МЕДАЛЬОН»
Канделябр «Медальон» был отлит в 1855 году к Всемирной выставке в Лондоне. Канделябр иллюстрирует эклектичность, свойственную стилю Второй империи: в нем можно увидеть элементы античности эпохи Людовика XVI. Он настолько понравился императрице Евгении, что она заказала его для своей резиденции в Фарнборо (Англия).
Канделябры «Медальон» на 6 свечей выполнены из серебра
Ограниченный тираж 200 экземпляров
В композицию интегрированы фигурки домашних, мифически и диких животных, что напоминает украшения двора Наполеона III (1852) в эпоху раннего расцвета Дома Кристофль. Еще в середине XIХ века ювелиры начали создавать кубки в виде скульптур животных из серебра или посеребренной бронзы для победителей скачек Жокей-клуба и других конкурсов.
Всемирная выставка 1900 года дала возможность Дому Кристофль представить публике свои первые «животные» шедевры техники и реализма. Бестиарий ювелиров, исполненный в традициях Кристофль, остается актуальным в творчестве мастеров XXI века.
Кристофль обогатил свою коллекцию анималистических скульптур. Скульптура лошади Кристофль представляет собой одну из самых древних пород лошадей с Ближнего Востока, которые знамениты своей выносливостью и жизненной силой. Скульптура сделана из серебра высшей пробы, а ее основание медное с черной патиной
Фигурка лошади арабской породы выполнена из серебра
Ограниченный тираж 50 экземпляров
СОКОЛ
Скульптура сокола Кристофль символизирует такой кропотливый вид спорта, как соколиная охота. Посеребренная скульптура сокола изображена в покое на жердочке. Особое внимание было уделено птичьим перьям, которые придают скульптуре сокола невероятную реалистичность. Не менее 17 элементов были выточены и собраны, чтобы вдохнуть жизнь в скульптуру этого хищника.
Фигурка сокола выполнена из посеребренного и позолоченного металлов
Ограниченный тираж 99 экземпляров
МЕДВЕДЬ
Символ королевского достоинства, силы и мужества, а также талисман исцеления, спокойствия и умиротворенности, медведь – животное, уважаемое во всех культурах и цивилизациях с древнейших времен. Скульптура медведя из серебра во всей своей красе создает эффект его присутствия и спокойствия.
Фигурка медведя выполнена из серебра
Ограниченный тираж 20 экземпляров
СЛОН
Скульптура слона Кристофль представлена в виде благородного животного родом из Азии, известного как индийский слон. Скромный по размеру, слон узнаваем благодаря маленьким ушам и двум выступающим шишкам на черепе. Скульптура слона Кристофль, ступающего уверенным шагом, выполнена из серебра высшей пробы. Отделка из патины подчеркивает сухую и хрупкую кожу животного.
Фигурка слона выполнена из серебра
Ограниченный тираж 20 экземпляров
ДРАКОН
Скульптура дракона Кристофль – это китайское мифическое существо, известное как Восточный дракон, являющийся символом власти. Скульптура дракона Кристофль сделана из серебра высшей пробы, а ее основание медное с черной патиной.
Фигурка дракона выполнена из серебра
Ограниченный тираж 88 экземпляров
Какой бы формат вечеринки вы ни выбрали, просто невозможно себе представить торжественное мероприятие без безупречных флористических композиций, белоснежного фарфора и, конечно, сияющего хрусталя и столового серебра. И без помощи профессионалов тут не обойтись. По части владения искусством сервировки и оформления стола едва ли найдутся равные французам, которые тонко чувствуют тенденции, часто предвосхищая их. Один из самых авторитетных во Франции производителей столового серебра — старинная мануфактура Кристофль, объединяющая прогрессивный взгляд на дизайн и искусную работу мастеров, которые работают с серебром, словно ювелиры.
Одной из наиболее успешных последних коллекций бренда стала серия MOOD. Даже самые искушенные ценители настольного серебра будут поражены новым объектом, вышедшим из мастерских компании: украшение для стола и одновременно контейнер-хранилище столовых приборов MOOD способен стать самым ярким визуальным штрихом в столовой. Полированный металл с серебрением в комбинации с оригинальной формой футляра, приковывающей взгляд, станет ярким акцентом декора стола.
Набор MOOD золотой
Состоит из 24 предметов, рассчитан на 6 персон
Сталь с покрытием из 24-каратного золота
«МАЛЬМЕЗОН АЛМАЗ»
Кристофль украсил эмблему Дома – столовые приборы «Мальмезон» – дождем из алмазов, чтобы сделать сервировку столов самых престижных домов еще великолепнее.
Столовые приборы «Мальмезон»
выполнены из серебра, украшены алмазами
«РЕНЕССАНС»
Стиль столовых приборов «Ренессанс» отсылает к эпохе Возрождения: ручка выполнена в форме трилистника с головой шута. Воспроизвести столь сложную форму и рисунок можно только вручную в мастерских высокого искусства.
Столовые приборы «Ренессанс» выполнены из серебра и позолоченного серебра.
ЧАЙНЫЙ СЕРВИЗ «ТЫКВА»
Сервиз был создан в 1891 г. специально для Всемирной выставки в Париже и стал одним из предвестников стиля ар-нуво с его богатыми растительными мотивами.
«ПОПЛАВОК»
Кофейный набор представляет собой поднос, на котором помещены кофейник, молочник и сахарница, которые передвигаются по подносу без потери стабильности, уравновешивая себя, как лодка на воде.
КОФЕЙНИК «GIGOGNE»
Непосредственно вдохновленный кофейным сервисом XIX века, датский дизайнер Кристиан Фьердинстад создал для Кристофля оригинальный кофейник в стиле ар-деко 1920-х годов. В этот кофейник, выполненный из серебра и деревянных элементов, кладут сахар и сливки, с тем, чтобы предложить путешественникам быстрый и изысканный кофе «все в одном».
Кофейник «Gigogne» выполнен из серебра и состоит из 3 частей
Ограниченный тираж 50 экземпляров
КОФЕЙНИК «CARRIER-BELLEUSE»
Вдохновленные древностью, классические орнаменты этого виртуозного произведения одушевлены изящным движением фигуры женщины, формирующей ручку кофейника.
Кофейник «Carrier-Belleuse» выполнен из посеребренного металла
Ограниченный тираж 500 экземпляров
Ведро для шампанского «MALMAISON»
Ведро для шампанского «Malmaison», выполненное в стиле ампир, представляет собой декоративное украшение, вдохновленное античностью, в виде стилизованной пальмы (пальметты) и листьев лотоса. Качество исполнения орнамента придает этой коллекции исключительный характер.
Ведро для шампанского «Malmaison» выполнено из посеребренного металла
Ограниченный тираж 50 экземпляров
Золотых дел мастера домов Кристофль и Перрье Жуэ объединили свои мастерство и художественный талант для создания этого исключительного произведения искусства. Это творение вдохновлено анемонами, украшающими бутылку знаменитого шампанского «Cuvée Belle Époque», созданными в 1902 году для Перрье Жуэ Эмилем Галле, мастером-стеклодувом арт-нуво.
Срок выполнения заказа в мастерских: 60 часов
Ведро для шампанского выполнено из посеребренного металла
Ограниченный тираж 200 экземпляров
Кристофль предлагает различные методы обработки драгоценных и редких металлов: общая или частичная позолота, гравировка, гранение алмазов, рубинов, сапфиров, изумрудов, а также покраску столовых приборов и фарфора.
ЛАКИРОВКА – КОЛЛЕКЦИЯ «ТАЛИСМАН»
Покрытие коллекции Кристофль «Талисман» сочетает в себе серебро и лак. Кристофль предлагает Вам возможность оформить стол в любой цветовой палитре по вашему выбору.
ЗОЛОЧЕНИЕ
Кристофль предлагает вам персонализировать ваши столовые приборы и ваши изделия из золота с полной или частичной позолотой.
ГРАВИРОВКА
Кристофль выгравирует ваши инициалы, герб, рисунки и надписи на вашем серебряном или золотом изделии.
ПОДЛИННОСТЬ
ШТАМП С ДАТОЙ
Штамп с датой чеканится на готовых изделиях в мастерских «высокого золотого искусства». Особенностью коллекций, изготовленных в мастерских, является то, что штампов несколько.
Буква «C» в ромбе означает XXI век. Другие цифры соответствуют двум последним цифрам года изготовления.
НОМЕР ИЗДЕЛИЯ
Номер, выгравированный на изделии, указывает на его ранг. Для выпуска ограниченным тиражом в 200 экземпляров номер гравируется, например, на первом изделии: «1/200».
Эти номера хранятся в Большой Золотой Книге в мастерской, чтобы иметь возможность проходить проверку подлинности.
СЕРТИФИКАТ ПОДЛИННОСТИ
Подписывается президентом и генеральным директором компании Кристофль и мастером мастерской ювелирных изделий. Данный сертификат подтверждает подлинность изделия.
More
Less
Experience
Years of translation experience: 12. Registered at ProZ.com: May 2017.
French to Russian (Uzbekistan State University of World Languages) German to Russian (ykgu.kz)
Memberships
N/A
Software
Microsoft Word
CV/Resume
CV available upon request
Bio
Translator from English, French, Germany and Italian to Russian.
Have a master's degree.
Highly organized and detail-oriented.
Worked as a science teacher before coming to translation.
Engineer with over three years chemical industry experience.
Excellent written and verbal communication skills.
Proven excellent written Russian.
Home: (998) 707421124, Cell: + (998) 8901746359, jumeau@mail.ru
Expertise